Когда появляются антитела к гепатиту в после вакцинации

Успехи и проблемы вакцинопрофилактики гепатита B в мире

Т.А. Бектимиров
ГИСК им. Л.А. Тарасевича, Москва

Впервые вакцина против гепатита В (ГВ), представлявшая высокоочищенный HBsAg из плазмы крови людей - хронических носителей, была лицензирована в США в 1981 г. (она получила название плазменной вакцины). А через 5 лет в 1986 г. была лицензирована первая рекомбинантная вакцина против ГВ.

Разработка обеих вакцин была осуществлена под руководством выдающегося ученого-вакцинолога М. Хиллемана. В последующем, плазменная и рекомбинантная вакцины стали производиться во многих странах мира. Однако, несмотря на сопоставимость иммуногенности и эффективности обоих типов вакцин, рекомбинантный препарат весьма скоро стал доминировать в практике здравоохранения. Основной причиной этого явились соображения безопасности. ДНК-рекомбинантная технология гарантировала получение вакцины, свободной от возможных контаминантов крови человека. Хотя технология производства плазменной вакцины показала свою надежность, тем не менее, всегда остаются сомнения в связи с непредсказуемыми человеческими ошибками или качеством инактивирующих агентов, используемых в процессе производства препарата.

В странах Европы и Америки выпускаются только рекомбинантные вакцины, которые производятся и в Российской Федерации, США, Бельгии, Швейцарии, Франции, Кубе. В Азии производителями вакцин против ГВ являются КНР, Республика Корея, Индия и Япония.

Вместе с тем, ряд стран Азии (Индонезия, КНР, Вьетнам, КНДР, Иран, Мианма и др.) продолжают выпускать плазменные вакцины.

Протективная активность вакцин против ГВ находится в прямой зависимости от продукции антител к HBsAg. Лица, вырабатывающие антитела на уровне 10 МЕ/л и выше, после трех прививок при первичной вакцинации практически на 100% защищены от клинических проявлений болезни и хронической инфекции. Первые две прививки вызывают сероконверсию у 70-90% привитых. Третья инъекция обеспечивает иммунитет у более чем 95% привитых. От 3 до 5% привитых людей не вырабатывают антител после полного курса иммунизации (дополнительные три дозы вакцины могут индуцировать синтез антител примерно у половины из них.)

Важным фактором, влияющим на иммунный ответ, является возраст привитых. Максимальный иммунный ответ наблюдается в возрасте от 2 до 19 лет. В связи с этим в последнее время ряд фирм снизили в 2 раза количество антигена в вакцине, предназначенной для вакцинации контингента до 19 лет. Примерно эквивалентен по проценту сероконверсии иммунный ответ у молодых взрослых, но при введении больших количеств HBsAg. Новорожденные уступают детям и взрослым по силе иммунного ответа. Самый слабый иммунный ответ вырабатывается у пожилых людей, начиная с 60-летнего возраста. В этом возрасте сероконверсия наблюдается лишь у 65-70% привитых. Возрастное снижение иммунного ответа более выражено у мужчин, чем у женщин.

Снижен также иммунный ответ у больных иммунодефицитами, включая ВИЧ-инфицированных. У больных, находящихся на гемодиализе, даже при увеличении дозы антигена в вакцине в 2 раза, уровень сероконверсии достигает лишь 70%.

Продолжительность иммунитета до настоящего времени точно не установлена. В течение 5-7 лет после адекватного курса прививок от 30 до 50% лиц утрачивают антитела. К 9-11 годам после вакцинации процент лиц, утративших специфические антитела, достигает 60%. Вместе с тем установлено, что вакцинация ведет к индукции эффективной и продолжительной иммунологической памяти, которая обеспечивает защиту от инфекции и после утраты антител. Показано, что даже через 10-12 лет после прививки новорожденных из групп высокого риска, при полном исчезновении антител, как правило, сохраняется защита от острой инфекции и развития хронического носительства. Исключение составляют больные на гемодиализе, у которых иммунитет исчезает одновременно с утратой антител. Не было зарегистрировано случаев острого гепатита В среди лиц, у которых были антитела в защитных титрах. Вместе с тем, у них описаны случаи бессимптомной инфекции и даже хронического носительства.

Так, из 2708 привитых, обследованных от 5 до 11 лет после вакцинации, 70 (2,6%) человек стали положительными на анти-HBs, но ни у одного из них не было обнаружено хронического вирусоносительства. Вместе с тем, имеются сообщения, что у части детей, привитых в период новорожденности, наблюдался "прорыв" иммунитета с развитием вирусемии. Антитела у этих детей утрачивались через 5-12 лет по разным данным от 3 до 49% случаев, а носительство HBsAg составляло от 0 до 3%. Лишь в одном исследовании, проведенном в КНР, процент хронического носительства у привитых в период новорожденности достиг 14% [7]. В другой работе, из 1993 детей, привитых в период новорожденности, 20 (1%) стали HBsAg позитивными более чем через 1 год после вакцинации [4].

Обращает на себя внимание, что "прорыв" иммунитета имел место лишь у детей, привитых в период новорожденности. В целом, практическое отсутствие заболеваний среди привитых, утративших антитела, объясняют длительным инкубационным периодом болезни и быстрым анамнестическим иммунным ответом при заражении.

В связи с этим по заключению большинства исследователей, ревакцинация против гепатита B является нецелесообразной. Лишь отдельные европейские фирмы-производители вакцин в инструкциях по применению рекомендуют ревакцинацию детей через 5 лет после первичной иммунизации.

Эксперты ВОЗ также считают, что нет необходимости включать ревакцинацию против гепатита В в Национальную программу иммунизации.

В связи с высокой эффективностью и безопасностью вакцины против ВГВ в 1992 г. ВОЗ рекомендовала всем странам включить вакцинацию против гепатита B в календарь профилактических прививок к 1997 г. Все производимые в настоящее время плазменные и рекомбинантные вакцины индуцируют антитела, активные в отношении всех 4 подтипов вируса гепатита B [2].

К настоящему времени, по разным данным, от 80 до 95 стран включили вакцинацию против ГВ в календарь профилактических прививок. В перечне этих стран большинство индустриальных стран (кроме Великобритании, Ирландии, Нидерландов и Японии), многие страны Юго-Восточной Азии, бассейна Тихого Океана, Ближнего Востока и КНР. Вместе с тем, вакцинация против ГВ остается вне календаря прививок в странах Африки, расположенных к югу от Сахары (кроме Гамбии, Ботсваны и Южно-Африканской Республики), несмотря на высокую эндемичность гепатита В в этом регионе и на то, что первичный рак печени является одной из основных причин смертности мужчин в возрасте около 35 лет.

Основным препятствием на пути широкого применения вакцин в подавляющем большинстве стран является их высокая стоимость. Тем не менее, благодаря введению вакцинации, резко возросло число предотвращенных случаев хронического носительства в мире. Так, если в 1991 г. в период начала массовой иммунизации, эта цифра равнялась 0,1 млн., то в 1999 г. - более чем 2,5 млн.

В ряде высоко эндемичных стран массовая иммунизация новорожденных привела к снижению носительства у детей с 8-15% до 1-2%, изменив "высокую" эндемичность на "низкую". Подобные разительные изменения произошли в Гамбии, Индонезии, КНР, Полинезии, Таиланде, Сенегале и среди аборигенов на Аляске. Параллельно произошло резкое уменьшение количества случаев первичного рака печени у детей. Так, на Тайване за 10 лет (1983-1993) смертность детей от рака печени снизилась с 0,7 до 0,15 на 100 тыс. населения [3]. Известно, что успех вакцинопрофилактики зависит не только от охвата прививками, но и от стратегии вакцинации.

Первоначальная стратегия иммунизации групп риска оказалась безуспешной, поскольку выявление лиц высокого риска и последующая выборочная иммунизация были трудно выполнимы. Поэтому в первое десятилетие после начала вакцинации существенных сдвигов в снижении заболеваемости и хронического носительства не произошло. После очевидной неудачи использования вышеупомянутой стратегии в США пришли к заключению о необходимости иммунизации подростков. Однако расчеты стоимость-эффект показали, что наиболее экономически выгодной и эпидемиологически эффективной является универсальная иммунизация новорожденных. К аналогичному выводу пришла в 1992 г. ВОЗ, которая отметила, что эта стратегия должна применяться не только в гиперэндемичных странах (>8% носителей), но и в странах с низкой эндемичностью (Целесообразность иммунизации новорожденных обосновывается также тем фактом, что существуют большие различия между детьми и взрослыми относительно частоты перехода инфекции гепатитом B в хроническое носительство. До 90% новорожденных детей, зараженных гепатитом B в пре- или перинатальном периоде, становятся хроническими носителями. Однако уровень последнего быстро убывает с возрастом и уже к 4 годам жизни частота перехода в хроническое носительство снижается на 10%. Что касается взрослых, то среди них хроническими носителями становится от 1 до 4% переболевших гепатитом B.

Поэтому повышенное внимание на современном этапе уделяется вакцинации детей, рожденных от матерей положительных на HBsAg, и особенно по HBeAg. Установлено, что дети, родившиеся от антиген-позитивных матерей, должны прививаться в первые 12 часов после рождения, но не позднее 7 дней. На первых этапах рекомендовалась вакцинация с одновременным введением этим детям и специфического иммуноглобулина. Однако, дальнейшие исследования показали, что сочетание вакцин со специфическим иммуноглобулином лишь незначительно повышая эффективность иммунизации, резко увеличивает стоимость программы иммунизации. Поэтому эта комбинация рекомендуется только для богатых стран. Хотя в 1-2% случаев сочетанная иммунопрофилактика специфическим иммуноглобулином и вакциной является неэффективной. В связи с этим, в 9-месячном возрасте или позднее (но не позднее 1 мес. после третьей прививки) ребенка обследуют на HBsAg и антитела к нему для определения эффекта иммунопрофилактики. Дети, негативные по обоим маркерам, должны получить 4-ю дозу вакцины и обследоваться через 1 мес. после вакцинации на анти-HBs.

До сих пор уровень охвата прививками и стратегия вакцинаuии в странах-членах ВОЗ носит весьма мозаичный характер.

Среди стран, включивших вакцинацию против гепатита В в национальный календарь прививок, меньше половины имеют уровень носительства 8% и выше. Частота носительства в остальных странах варьирует от 0,5% (Канада, Франция и США) до 8%. В некоторых странах этой группы вакцина доступна для всех, в других, несмотря на включение в календарь прививок, потребуется еще длительное время для обеспечения вакциной в достаточных количествах.

Характерным примером такой страны является Российская Федерация. В целом по стране в 1999 г. привито около 135 тыс. детей, т.е. менее 10% от родившихся в этом году, чуть больше (около 150 тыс.) привито взрослых (привитые сосредоточены преимущественно в 8 регионах России, где прививки проводились, главным образом, новорожденным, родившимся от HBsAg-позитивных матерей, медицинским работникам и школьникам 7 классов). Разброс охвата прививками по регионам значительный. В 13 из 89 субъектов Федерации к иммунизации против гепатита B вообще не приступали [1].

Сегодня в мире насчитывается уже более 30 стран, где уровень охвата новорожденных прививками против гепатита В достиг 90% и более, и не менее 20 стран с охватом прививками более 80%.

Вместе с тем, немало стран, где уровень охвата прививками новорожденных не достигает 10% (Российская Федерация, Йемен, Киргизия и др.). Как правило, эти страны не представляют в ВОЗ данных об охвате прививками. Поскольку в странах с низкой эндемичностью гепатит В поражает, в основном, молодых взрослых, то при стратегии иммунизации новорожденных пройдет от 10 до 20 лет, прежде чем появится эпидемиологический эффект от иммунизации новорожденных. Чтобы ускорить эффект иммунизации и прекратить трансмиссию вируса гепатита В в России, США, Франции, Италии и ФРГ, наряду с иммунизацией новорожденных, рекомендована иммунизация подростков в 11-12 лет. Полагают, что подобная стратегия, по существу, прекратит передачу вируса гепатита В среди населения и обеспечит его элиминацию.

К настоящему времени мировое сообщество далеко от решения задач, поставленных ВОЗ и касающихся включения к 1997 г. всеми странами вакцинации против гепатита B в календарь профилактических прививок и предотвращения до 80% появления новых носителей HBsAg.

По различным данным число хронических носителей достигает на земном шаре более 380 млн., число ежегодно выявляемых "свежих" случаев гепатита B около 700 тыс., а случаев смерти от него и его последствий более 600 тыс. При этом глобальные показатели хронического носительства, заболеваемости и смертности заметно не меняются.

Несмотря на нерешенные проблемы, вакцинопрофилактика гепатита B позволяет надеяться на ликвидацию этой болезни среди населения при условии достижения максимального охвата прививками.

JANGU BANATVALA 1 , PIERRE VAN DAMME 2 , STEPHAN OEHEN 3
1 Department of Microbiology, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK
2 Centre for Evaluation of Vaccination, Department of Epidemiology, University of Antwerp, Antwerp, Belgium
3 University Hospital Zurich, Institute for Experimental Immunology, Zurich, Switzerland Продолжительный иммунитет к НВV-инфекции - в этом заинтересован каждый человек, врачи и медицинский персонал, занимающиеся вакцинацией, менеджеры, органы управления здравоохранением.

Продолжительный иммунитет означает, что в популяции будет поддерживаться иммунная защита от инфекции на достаточно высоком уровне, а также отпадет необходимость в проведении каких-либо промежуточных бустерных вакцинаций. В результате снижения заболеваемости и смертности от HBV-инфекции, снижения расходов на лечение заболевания и, конечно, снижения стоимости бустерных вакцинаций значительно возрастает экономическая выгода, связанная с существованием длительного иммунитета к инфекции.

Благодаря тому, что общедоступными становятся результаты долговременных исследований эффективности НВ-вакцин, а также накапливаются данные о взаимосвязи между иммуногенными свойствами вакцины, клеточным иммунитетом и иммунологической памятью, появилась возможность идентифицировать факторы, которые влияют на формирование иммунологической памяти к HBV-инфекции.

Иммуногенность первичной вакцинации позволяет прогнозировать и первичный и вторичный, анамнестический, ответ на НВ. Возможно, это имеет отношение и к иммунологической памяти и, как следствие, эффективности долговременной защиты от инфекции. Таким образом, напрашивается вывод, что использование высокоиммуногенных НВ вакцин создаст оптимальные условия для полноценного формирования иммунологической памяти и продолжительного иммунитета к HBV-инфекции.

Положение с НВ-вакцинацией в настоящее время

Финансовые проблемы заметно ограничивают использование НВ-вакцин. Несмотря на то, что снижение цены на НВ-вакцину в развивающихся странах с 20 USD до 3,0-5,0 USD за одну дозу сделало возможным массовое использование этой вакцины в детских иммунизационных программах, она по-прежнему остается дороже большинства других вакцин. В настоящее время во многих странах рекомендуется проводить периодические бустерные вакцинации даже иммунокомпетентных лиц, кроме того, бустерные дозы предусмотрены для иммунокопромитированных субъектов в случае снижения титра антител против поверхностного антигена HBV (анти-HBs) ниже 10 mlU/ml. Однако результаты научных исследований не подтверждают необходимости рутинной бустерной вакцинации для поддержания долговременной иммунологической защиты в этих популяциях. Как следствие были предложены новые рекомендации, суммированные в таблице 1. Они ограничивают круг лиц, нуждающихся в бустерной НВ-вакцинации, до иммунокомпромитированных групп риска, таких как пациенты, которым проводится гемодиализ, страдающие хронической почечной недостаточностью или заболеваниями печени и ВИЧ-позитивные субъекты. Повсеместное распространение новой концепции приведет к существенной экономии средств и в развитых, и, что наиболее важно, в развивающихся странах. Однако наряду с признанием отсутствия необходимости в бустерной вакцинации важно учитывать и те соображения, которые позволят оптимизировать первичный курс вакцинации.

Существуют также данные о возможности снижения числа доз первичного курса иммунизации с трех до двух без какого-либо ослабления эффективности НВ вакцинации. Такое сокращение количества доз, наряду с экономией, связанной с повышением доступности комбинированных вакцин, включающих НВ, окажет важнейшее влияние на расширение охвата прививками населения, необходимого для достижения цели глобального искоренения HBV-инфекции.

Что означает иммунитет к HBV?

Важно провести разграничение между защитой от субклинической и клинически выраженной инфекции. Клинически выраженная инфекция, которая может быть идентифицирована путем определения HBsAg и приводящая к клиническому заболеванию, после вакцинации не наблюдалась. Так называемая скрытая, или субклиническая, инфекция приводит к сероконверсии с появлением анти-HBs (антитела к ядерному НВ-антигену), протекает с транзиторной виремией и без выраженных симптомов, а также без заболевания. У индивидуумов, которые были ранее вакцинированы, но содержание анти-HBs значительно снизилось (до неопределяемого уровня), может произойти анамнестическое повышение содержания специфических антител за период менее 4 дней с момента вирусной "атаки". В то время, когда инфекция еще ограничивается небольшим количеством гепатоцитов, быстрое образование антител В-клетками памяти позволяет предотвратить распространение вируса и пресекает инфекцию до того, как появляется риск развития хронического вирусоносительства.

Иммунный ответ при естественном заражении HBV

Течение HBV-инфекции определяется сложным взаимодействием между различными составляющими антивирусного иммунного ответа хозяина. Гуморальный иммунный ответ, в ходе которого появляются нейтрализующие антитела к поверхностному антигену HBV (HBsAg), является необходимым условием эффективного клиренса вируса. Нейтрализующие антитела синтезируются активированными В-клетками. После заражения HBV невакцинированного человека протективные антитела появляются на 50-150-й день, в то время как цитопатические вирусы вызывают более быструю ответную реакцию (6-14-й день).

Клеточный иммунный ответ играет решающую роль в клиренсе HBV из инфицированных гепатоцитов. Вплоть до недавнего времени считалось, что это происходит исключительно в результате деструкции гепатоцитов цитотоксическими Т-клетками (CTL). Однако Т-хелперные клетки-индукторы вирус-специфических CTL играют еще и другую роль, состоящую в секреции нецитотоксических цитокинов: y-интерферона (IFNg) и фактора некроза опухолей-а (TNF-а), которые способны подавлять экспрессию вирусных генов и таким образом "лечить" инфицированные клетки.

Иммунный ответ, индуцированный НВ-вакцинацией

Большинство работ в этой области характеризует иммунный ответ на HBsAg, используемый в производстве рекомбинантных НВ-вакцин. Основные рекомбинантные НВ-вакцины, которые успешно используются с момента их внедрения в 1986 году, содержат дрожжевой HBsAg. Введение вакцины приводит к презентации HBsAg по классической схеме, то есть от антиген-презентирующих клеток (АПК) - Т-хелперным лимфоцитам (CD4), которые распознают антиген в комплексе с молекулами II класса МНС на АПК. Т-хелперные клетки запускают дифференцировку HBsAg-специфических В-лимфоцитов в быстро пролиферирующие анти-HBsAg иммуноглобулин (IgG)-продуцирующие клетки. Антиген-специфические В-клетки ответственны за продукцию анти-HBs (IgG). Вслед за первичным иммунным ответом образуются В- и Т-клетки памяти, которые способствуют стремительному протеканию последующих анамнестических реакций.

Влияние антигена на формирование иммунологической памяти:

• персистенция антигена играет важную роль в образовании антител-продуцирующих В-клеток памяти и, следовательно, в поддержания протективного уровня антител;
• персистенция антигена зависит от введенной дозы и возрастает с ее увеличением;
• нереплицирующиеся антигены с наиболее высоким числом повторов индуцируют наиболее сильный В-клеточный ответ

Зависимость гуморального иммунного ответа от Т-клеток привела к появлению работ, исследующих взаимосвязь между уровнем антител и лимфопролиферацией. Эксперименты с использование спот-фермент-связанного иммуносорбентного анализа (spot-ELISA), метода определения in vitro способности циркулирующих В-лимфоцитов продуцировать анти-HBs, продемонстрировали тесную корреляцию между продукцией анти-HBs IgG in vitro и иммунологической памятью (характеризуемой частотой В-клеток памяти). Статистически достоверная корреляция также была обнаружена между кинетикой и нарастанием содержания антител in vivo и Т-клеточным иммунным ответом in vitro.

Иммунологическая память

Механистической основой иммунологической памяти являются селективная экспансия и дифференцировка клонов антиген-специфических В- и Т-лимфоцитов. В то время как В-клеточный ответ - основной фактор иммунологической памяти, общепризнанным является факт, что наличие Т-клеток способствует В-клеточной персистенции и что "память" формируется в результате сложных взаимодействий В-, Т-, CTL-клеток памяти и комплексов антиген-антитело. Формирование иммунологической памяти - ключевая особенность специфического иммунного ответа, эту функцию выполняют В- и Т-лимфоциты памяти, синтезируемые в результате первичной антигенной стимуляции. Эти клетки сохраняют способность к быстрой пролиферации, дифференцировке и, в случае В-клеток памяти, быстрой продукции специфических антител при последующей встрече с идентичным антигеном. Иммунологическая память, таким образом, может рассматриваться как адаптивный иммунный ответ на антиген, который уже знаком иммунной системе. В обычных условиях вторичный иммунный ответ подразумевает продукцию сывороточных антител в более высокой концентрации и через более короткий промежуток времени по сравнению с первичным, кроме того, синтезируемые антитела обладают более высокой связывающей способностью. Для того чтобы понять, какие факторы оказывают воздействие на вакцин-индуцированную иммунологическую память, мы должны рассмотреть следующие иммунологические механизмы.

Персистенция иммунологической памяти к HBV

В то время как ответ CTL играет решающую роль в элиминации HBV из инфицированных гепатоцитов, гуморальный иммунный ответ ограничивает распространение инфекции путем нейтрализации вируса в крови, на слизистых и в экстраклеточном пространстве. Иммунологическая память к HBV, таким образом, фокусируется на быстром синтезе специфических антител. Имеющиеся данные говорят в пользу того, что иммунологическая память сохраняется после снижения содержания анти-HBs IgG ниже определяемого уровня. Действительно, анамнестический ответ, о котором судят по гуморальному ответу на бустерную вакцинацию, наблюдался у индивидуумов, у которых анти-HBs IgG не определялись на протяжении 28-31 месяца. Таким образом, снижение и практически исчезновение антител после первичной вакцинации не означает потери иммунитета, пока сохраняется иммунологическая память. Мощный Т-клеточный ответ также наблюдался спустя несколько лет после клинического разрешения острой HBV-инфекции.

В ходе испытания вакцин, а также в результате долговременных наблюдений за вакцинированными было показано, что иммунологическая память к НВ сохраняется в течение, по крайней мере, 5-12 лет.

Так как основная задача вакцинации в детском или подростковом возрасте состоит в формировании как можно более длительного иммунитета, используемая вакцина должна обладать оптимальными иммуногенными свойствами. Исследования вакцин-индуцированного иммунитета к НВ показывают, что вакцинация приводит к формированию иммунитета к инфекции и он сохраняется даже в том случае, когда антитела в крови уже не определяются. Предположение о том, что у адекватно вакцинированных лиц имеет место иммунологическое праймирование, подтверждается данными о том, что HBsAg-специфические лимфоциты памяти циркулируют в периферической крови вакцинированных людей, даже если у них к тому времени уже не обнаруживаются специфические антитела. Однако было показано, что гуморальный ответ на завершенный первичный курс вакцинации тесно коррелирует с будущей реакцией на ревакцинацию. Иммуногенность первичной вакцинации, таким образом, является ключевым фактором, определяющим силу последующего анамнестического ответа. Так как анамнестический гуморальный ответ зависит от В-клеток памяти, есть основания считать, что более сильный вторичный иммунный ответ является индикатором более мощного потенциала В-клеток памяти, который, в свою очередь, отражает иммуногенность первичного курса иммунизации.

Взаимодействие антигена, гуморального и клеточного иммунного ответа в формировании иммунологической памяти (упрощенная схема)

Исследования, в которых иммунологическая память оценивалась путем проведения бустерной вакцинации, не только демонстрируют наличие иммунологической памяти, но подтверждают последние рекомендации об отсутствии необходимости и бустерной дозы для поддержания иммунитета.

Перспективы

Дальнейшее изучение вопросов, связанных с проблемой иммунологической памяти, в будущем, несомненно, окажет влияние на политику вакцинации против HBV. Проведенные в этом направлении исследования уже позволили сделать выводы о том, что В-клетки обеспечивают существование долговременной иммунологической памяти и о синергии Т- и В-клеточных реакций, которые, безусловно, внесут свой вклад в понимание механизмов формирования долговременной иммунологической памяти. Необходимо продолжать наблюдения за группами вакцинированных против гепатита В людей, анализируя и клеточный, и гуморальный иммунитет. Также следует оценить эффект объединения НВ-вакцины с другими детскими вакцинами в комбинированных препаратах.

Существующие на сегодняшний день представления о роли первичного иммунного ответа в формировании иммунологической памяти подчеркивают важность гарантии полноценного иммунного ответа на первичный курс вакцинации. Это тем более важно в плане снижения количества доз вводимой вакцины.

Читайте также:

• После вируса мокрый кашель
• В стране эпидемия гепатитов
• Photoshop cs6 крякнутый без вирусов
• Игрушки в виде вируса эболы
• Ципролет и гепатит с

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.