Клинические исследования при гепатите с

СЕВЕРНЫЙ ЧИКАГО, ИЛЛИНОЙС, 18 НОЯБРЯ 2013 – AbbVie (NYSE: ABBV) опубликовала первые результаты Фазы III клинических исследований, изучавших тройной противовирусный (3D) режим терапии препаратами прямого действия в сочетании с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С 1-ого генотипа. В исследование SAPPHIRE-I были включены пациенты (n=631), ранее не лечившиеся от гепатита С, которые получали тройную терапию, разработанную компанией AbbVie, и у 96% участников данного исследования был достигнут устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после окончания лечения (SVR12). Большинство пациентов были с генотипом 1а, считающимся наиболее сложным для лечения субтипом вируса гепатита С. Частота устойчивого вирусологического ответа (SVR12) у пациентов с генотипом 1а и 1b составила 95% и 98% соответственно. Частота вирусологического рецидива была низкой и наблюдалась у 1,7% пациентов. Кроме того, частота прерывания лечения из-за побочных эффектов была низкой, не отличалась в исследуемой и контрольной группах и составила 0,6%.

Международная программа AbbVie в области гепатита С на сегодняшний день является самой масштабной программой клинических исследований у пациентов с гепатитом С генотипа 1, в которой изучается полностью пероральный режим терапии, не содержащий интерферон. Генотип 1 (с субтипами 1а и 1b) – наиболее часто встречающийся генотип вируса гепатита С в мире, с более высокой распространенностью субтипа 1а в США, и субтипа 1b - в Европе. SAPPHIRE-I – это первое из шести исследований Фазы III, изучающее разработанный AbbVie тройной (3D) режим терапии, предназначенный для лечения пациентов с гепатитом С 1го генотипа.

AbbVie предоставит подробную информацию о результатах исследования SAPPHIRE-I на будущих научных конгрессах и в публикациях.

Описание исследования M11-646 (SAPPHIRE-I)

SAPPHIRE-I – это глобальное, многоцентровое, рандомизированное, проводимое по двойному слепому методу, плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности 12-ти недельного курса лечения с применением ABT- 333 (250 мг ), рибавирина (по массе тела), принимаемых ежедневно дважды в сутки, в комбинации с фиксированной комбинацией ABT-450/ритонавир (150/100мг) и ABT- 267 (25 мг), принимаемых один раз в день, у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипов 1а и 1b, без цирроза, и не получавших лечение ранее.

Исследуемая группа состояла из 631 пациента, ранее не получавших лечения, с генотипом 1 и без признаков цирроза печени, из которых 473 пациента выбранные случайным методом в течение 12 недель получали лечение 3D терапией и рибавирином, и 158 пациентов (контрольная группа) получали плацебо в течение первых 12 недель. Пациенты, первоначально оказавшиеся в контрольной группе и принимавшие плацебо в течение первых 12 недель, после этого получили открытое лечение 3D режимом и рибавирином в течение 12 недель.

Исследование показало, что в лечебной группе по прошествии 12 недель после завершениия терапии 3D режимом в комбинации с рибавирином, разработанной AbbVie, у 96% пациентов (N = 455/473 ) был достигнут устойчивый вирусологический ответ (SVR12), причем пациентов с отсутствующими по любой причине данными автоматически относили к группе с отрицательным результатом лечения. В лечебной группе 98% (148/151) пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b достигли SVR12, в то время как SVR12 был достигнут у 95%пациентов с генотипом 1a (307/322 ).

Наиболее часто указываемыми побочными эффектами в лечебной и контрольной группах были утомляемость, головная боль и тошнота. Прекращение лечения из-за побочных эффектов было зарегистрировано у 0,6% пациентов, получавших 3D режим, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. Частота вирусологического рецидива или прорыва была низкой – на уровне 1,7% у пациентов, получавших 3D режим.

Программа компании AbbVie по разработке терапии для лечения вирусного гепатита С

Программа клинических исследований нашего 3D режима включает в себя свыше 2300 пациентов с генотипом 1 в более чем 25 странах мира. Клиническая программа AbbVie по гепатиту С, направленная на расширение научного знания и клинической помощи, исследует безинтерфероновый полностью пероральный 3D режим в комбинации с рибавирином или без него с целью получения устойчивого вирусологического ответа у наибольшего числа пациентов, включая тех, кто обычно плохо поддается лечению, например, не ответивших ранее на терапию, включающую интерферон, или пациентов с поздними стадиями фиброза или циррозом печени. Результаты остальных пяти исследований Фазы III, проводимых AbbVie, будут доступны в ближайшие месяцы, и станут основой для регистрационных досье, начиная со второго квартала 2014 года.

Обзор клинических исследований Фазы III компании AbbVie

Хронический микст-гепатит С+В предсталяет собой серьезную проблему в связи с разнообразной, но более тяжелой по сравнению с моногепатитами С и В, клинической картиной и неоднозначностью в подходах к терапии [1-4, 7, 8, 10]. Так, относительно хронического гепатита С, при хронической микст-инфекции HCV+HBV, реже наблюдается минимальная степень активности (18 % против 33 %) и чаще - умеренная (44% против 27 %), что в целом характеризует течение хронического микст-гепатита С+В как более тяжелое. Распределение пациентов с гепатитом С+В по стадии заболеваний, или по выраженности фиброза, имеет тот же профиль, что и при гепатите С, c явным преобладанием случаев со слабовыраженным портальным фиброзом (70 %), тем не менее, при микст-гепатите чаще отмечается конечная стадия заболевания - цирроз печени [6, 9].

Цель исследования - на основе анализа клинических синдромов, биохимических тестов и результатов патоморфологического исследования биопсии печени пациентов с хроническим микст-гепатитом С+В выделить различные патоморфогенетические варианты инфекционно-вирусного процесса.

Материал и методы исследования

Исследовано 112 пациентов в возрасте от 16 до 69 лет с маркерами хронических гепатитов С и В, преобладали мужчины (74 пациента). Изучали эпидемиологический анамнез, клиническую картину, результаты клинико-биохимического, серологического, молекулярно-биологичес­кого и патоморфологического ис­сле­­дований. Анализировали анамнез, пути возможного заражения вирусами гепатита С и В: парентеральное употребление наркотических веществ, гемотрансфузии, хирургические вмешательства. Выявляли токсические факторы: алкоголь, лекарственную гиперпрогмазию, профессиональные вредности, учитывали наличие патологии желудочно-кишечного тракта и паразитарной инвазии.

Диагноз хронического микст-гепатита С+В верифицирован на основании данных эпидемиологического анамнеза, клинико-инстру­мента­льных данных, результатов биохимического, иммуносерологического анализа, ПЦР-диагностики и изучения биопсии печени, что позволило идентифицировать маркеры HCV- и HBV-инфекции, установить степень активности и стадию заболевания. Исследования выполнены с информированного согласия пациентов и в соответствии с этическими нормами Хельсинкской Декларации (2000).

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ эпидемиологического анамнеза выявил факторы риска заражения вирусами гепатитов С и В: переливание крови и ее компонентов, донорство, парентеральное введение лекарственных препаратов, наркоманию с парентеральным введением наркотических веществ, инвазивные методы исследования и лечения, профессиональный контакт с кровью. Перенесенный острый вирусный гепатит в анамнезе имел место у 34 % пациентов. Среди факторов дополнительного гепатотоксического воздействия - лекарственная гиперпрогмазия (33 %), злоупотребление алкоголем (18 %), сочетанное употребление этанола и наркотических веществ (4 %). У 41 % пациентов имелась патология желудочно-кишечного тракта, у 24 % - патология других органов и систем.

В соответствии с особенностями клинического течения заболевания и результатами комплексного клинико-патоморфологического исследования пациентов выделено три варианта хронического микст-гепатита С+В: типичный (с преобладанием типичных симптомов поражения печени) - 61 % случаев, холестатический - 25 % и вариант с выраженными внепеченочными проявлениями - 14 % пациентов.

Спектр серологических маркеров вирусных гепатитов В и С при всех клинических вариантах не имел существенных различий, во всех наблюдениях регистрировались суммарные HCVAb, в большинстве случаев - антитела к NS-антигенам HCV и набор антигенов и антител HBV, при этом отличительной особенностью серологического спектра холестатического варианта было более редкое выявление HBsAg и более частое обнаружение HВeAg. По данным ПЦР-диагностики, в целом среди всех пациентов доминировала репликация HCV (68 % случаев) по сравнению с репликацией HBV - 52 % случаев.

При типичном варианте в образцах крови с помощью ПЦР в 77 % случаев обнаружена РНК HCV и в 57 % - ДНК HBV, одновременная репликация HCV и НBV - в 30 % случаев. Важно отметить, что при холестатическом варианте хронического микст-гепатита C+B достоверно (р

Потребность в интерпретации лабораторных тестов при вирусных гепатитах больше, чем при других инфекционных заболеваниях, потому что многочисленные тесты, назначаемые при подозрении на вирусный гепатит, предназначены для решения различных задач.

Врачами СИТИЛАБ подготовлены информационные материалы по лабораторным тестам при вирусных гепатитах в помощь специалистам.

Вирус гепатита А (HAV), семейство Picornaviridae, родHepatoviridae

Распространён по всему миру, самая низкая заболеваемость в Северной и Центральной Европе

Почти всегда фекально-оральным путём через загрязненную пищу. Например, в мидиях вирус может сохраниться в течение многих месяцев. Из-за гигиенических мер профилактики новые случаи инфекции стали редкими в Северной Европе. Встречающиеся случаи - чаще привозные.

Всегда острый гепатит, часто проходящий незамеченным у детей, живущих в эндемичных районах. У взрослых течение болезни более тяжёлое, в редких случаях приводит к печеночной недостаточности. Никогда не переходит в хроническую форму и никогда не вызывает цирроз печени. Вирус выделяется с калом.

Медицинский персонал, сантехники, рабочие водоканала, наркоманы, и т.д. Жители эндемичных районов, особенно старшего возраста, путешественники. Инфицирование HCV-положительных пациентов вирусом гепатита А может привести к тяжёлой форме заболевания.

При активной иммунизации длительно сохраняется иммунитет (10 лет). Иммунизация может быть проведена даже перед поездкой. Возможна также пассивная иммунизация в случае контакта с зараженными людьми.

Диагностика гепатита А

05.05.020 АТ к вирусу гепатита А (anti-HAV) (суммарн.)

Определяются антитела классов IgG и IgM. Скрининговый тест при подозрении на новую или прошлую инфекцию. В начале заболевания может быть отрицательным. Тест может также использоваться для оценки напряжённости иммунитета перед прививкой.

05.05.010 АТ к вирусу гепатита АIgM (колич.)

Положительный в случае новой инфекции. Следует отметить, что тест может быть положительным в течение двух лет после перенесенного гепатита A. Антитела к HAV класса IgM могут быть положительными в течение короткого времени после прививки. В редких случаях, например инфекция вирусом Эпштейна-Барр, тест может быть сомнительным или слабо положительным.

06.01.015 Вирус гепатита А (HAV) ПЦР

При гепатите А РНК вируса может определяться в крови.

Вирус гепатита В (HBV), ДНК-содержащий вирус, семействоHepadnaviridae, род Orthohepadnaviridae.

Распространён по всему миру, самая высокая заболеваемость в Юго-восточной Азии и Африке. Распространённость в Центральной Европе - 1-2%. В России больны хроническим гепатитом В около 8 млн. человек.

HBV наиболее часто передается при половых контактах. Возможна вертикальная передача плоду при родах, через кровь от больного (переливание крови, препаратов крови; татуировки; пирсинг; повреждения кожи). HBV может обнаруживаться во всех жидкостях организма. Самая высокая концентрация вируса определяется в крови (до 1000 блн. инфекционных частиц/мл). Попадание в кровь приблизительно 10 вирусов достаточно для инфицирования.

2 - 3 месяца, в единичных случаях до 1 года.

HBV может вызывать как острый так и хронический гепатит. Клиническое течение острого гепатита может быть различным от инапарантной формы (носительство) до молниеносного течения. Приблизительно у 10 % инфицированных гепатит В протекает в хронической форме, выделяют хроническую инфекцию без клинической активности и хронический гепатит В. Приблизительно у 10 % больных хроническим гепатитом В развивается цирроз печени. Кроме того, больные хроническим гепатитом В имеют высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Медицинский персонал, лица перенёсшие переливание крови, реципиенты органов и тканей, диализные больные, лица имеющие контакты с больными гепатитом В, новорождённые, рожденные от больных матерей, жители домов инвалидов и престарелых.

Иммунизация, является успешной, если титр антител кHBsAg 100 мМЕ/мл или больше спустя 4-8 недель после третьей прививки. В этом случае, иммунитет к заболеванию может сохраняться достаточно долго (по крайней мере, 10 лет). Лицам, у которых после 3-х должным образом проведённых прививок через 8 недель титр антител к HBsAgне повысился, необходимо провести повторную вакцинацию (другой вакциной или большими дозами). Все новорождённые и подростки между 12 и 14 годами должны быть привиты, также как и лица, входящие в группу риска. До проведения вакцинации необходимо провести исследование на антитела к HBsAg, если титр антител меньше 10 мМЕ/мл, то необходима срочная вакцинация.

Диагностика гепатита В

При гепатите В возможно определение антител, антигенов и ДНК вируса.

05.05.030 Антиген "s" вируса гепатита В (HBsAg)

Поверхностный белок вируса гепатита В, обнаруживается в сыворотке в трех различных формах: на поверхности неповрежденных инфекционных частиц, или как свободный протеин (нитевидный или сферический). Основной маркер острого и хронического гепатита В. В большинстве случаев HBsAg обнаруживается уже в инкубационном периоде и при остром течении гепатита выявляется в крови в течение 5 - 6 месяцев. Обнаружение поверхностного антигена вируса гепатита В дольше 6 месяцев после начала заболевания свидетельствует о возможной хронизации процесса. Возможно пожизненное носительство HBsAg. Из-за наличия различных форм HBsAg в сыворотке, при его обнаружении невозможно дифференцировать заболевание и HBsAg-носительство. Для этого необходимо провести дополнительные исследования (определение ДНК вируса гепатита В, HBeAg и антител к HBeAg).

05.05.035 Подтверждающий тест на антиген "s" вируса гепатита В (HBsAg)

Методы иммуноферментного анализа, применяемые для определения HBsAg в сыворотке крови, являются скрининговыми, и в очень редких случаях могут давать ложноположительные результаты. Поэтому в случае получения положительного результата для подтверждения его специфичности специалисты лаборатории ставят подтверждающий тест - повторное исследование сыворотки крови пациента с иммуноингибированием и разведением. Исследование проводится для подтверждения положительного результата исследования на HBsAg.

05.05.040 АТ к антигену "s" вируса гепатита В (anti-HBsAg) (колич.)

Показатель наличия иммунитета к вирусу гепатита В, проводиться перед вакцинацией и через 4 - 8 недель после вакцинации для контроля за эффективностью вакцинации.

05.05.055 АТ к сердцевине вируса гепатита В (anti-HBc) IgM

Антитела к HBcAg класса IgM выявляются в сыворотке при остром гепатите и реактивации хронического гепатита. При молниеносной форме течения заболевания, только этот тест может давать положительный результат.

05.05.060 АТ к сердцевине вируса гепатита В (anti-HBc) IgG

Определение антител к НBcAg класса IgG применяют в целях диагностики текущего или перенесенного в прошлом гепатита В. Однако наличие антител не дает возможности дифференцировать острую, хроническую или перенесенную в прошлом инфекцию.

05.05.070 Антиген "e" вируса гепатита В (HBeAg)

HBeAg - маркер активной репликации вируса гепатита B. HBеAg является продуктом распада сердцевинного антигена вируса гепатита В (НBсAg)

05.05.080 АТ к антигену "e" вируса гепатита В (anti-HBeAg)

Является показателем начала сероконверсии, свидетельствует о прекращении репликации вируса. Однако обнаружение антител к HBeAg не всегда является показателем отсутствия инфекционности. Иногда возможно появление мутантной, дефектной HBeAg-отрицательной формы вируса, т.е. вирус данный антиген синтезировать не способен или синтезирует в малых количествах, при этом, хотя в крови обнаруживаются антитела к HBeAg, высокая репликативная активность вируса сохраняется.

06.01.020 Вирус гепатита В качественно (ПЦР)

Определяется ДНК вируса гепатита В в крови. При положительном результате исследования необходимо провести количественное исследование.

06.01.025 Вирус гепатита В количественно (ПЦР)

Определяется количество копий ДНК вируса гепатитаB в 1 мл крови (вирусная нагрузка). Исследование проводится для контроля за эффективностью лечения.

РНК-содержащий вирус, семейство Flaviviridae. В настоящее время выделяют 8 генотипов (1-7, 10) с многочисленными подгруппами.

Распространён повсеместно, наиболее высокая заболеваемость в Южной Азии, Египте и Центральной Африке. По данным Robert-Koch-Institute (RKI) гепатит С является причиной, 20 % острых гепатитов, больше чем 40 % всех случаев цирроза печени, 70-85 % хронических гепатитов, и 60 % всех опухолей печени.

Как и при гепатите В заражение происходит при переливании крови и продуктов крови. Передача инфекции половым путём, не играет значительной роли; перинатальная передача низка (4 %). Возможно заражение при инъекциях, аутогемотерапии, через инструменты стоматолога, при эндоскопии и т.д.

6 - 12 недель, иногда до 1 года

Острый гепатит С часто имеет умеренное клиническое течение и остается незамеченным, у 85% заболевших развивается хронический гепатит и у 20% больных хроническим гепатитом развивается цирроз печени. Характерной особенностью клинического течения заболевания является небольшое увеличение активности трансаминаз, которое часто не связывают с возможностью вирусного гепатита. Это приводит к поздней диагностике заболевания.

Медицинский персонал, лица после переливания крови, диализные пациенты, дети, рождённые от матерей больных гепатитом С.

В настоящее время вакцин нет

Диагностика гепатита С

05.05.085 АТ к вирусу гепатита С (anti-HCV) (суммарн.)

Антитела к HCV обычно определяются спустя 6-8 недель после инфицирования. В единичных случаях позже. Отрицательный результат не исключает недавно приобретенную инфекцию HCV. Положительный результат может свидетельствовать об остром или хроническом гепатите С. Данное исследование не позволяет различить острый и хронический гепатит, а также стадию выздоровления после гепатита С. Антитела к HCV необходимо определять у всех пациентов с незначительным повышением активности трансаминаз и у людей, относящихся к группе риска

05.05.095 Подтверждающий тест на антитела к вирусу гепатита С.

Определение суммарных антител к вирусу гепатита С является скрининговым тестом для диагностики заболевания. В случае получения положительного результата для подтверждения его специфичности используют подтверждающий тест - определение широкого спектра антител к белкам специфичным для вируса гепатита С (сore, NS1 NS2, NS3, NS4, NS5) в сыворотке крови больного. Исследование считается положительным, если выявляются антитела к 2 или более белкам вируса гепатита С. Подтверждающий тест на антитела к вирусу гепатита С используют для подтверждения специфичности скринингового метода.

05.05.090 АТ к вирусу гепатита С (anti-HCV) IgM

Положительный результат может свидетельствовать об остром гепатите С или обострении хронического гепатита С. Отрицательный результат свидетельствует о том, что гепатит С не выявлен (при отрицательном результате исследования суммарных антител к гепатиту С), или у пациента хронический гепатит С вне обострения (при положительном результате исследования суммарных антител).

06.01.030 Вирус гепатита С (HCV) качественно (ПЦР)

Определяется РНК вируса гепатита С в крови. Положительный результат свидетельствует о репликации вируса. При положительном результате должно проводиться количественное исследование, чтобы определить степень виремии. Метод выбора - так называемый "Real time" ПЦР. РНК вируса необходимо определять в случае положительного результата исследования на антитела, кроме того, и при отрицательном результате, если подозревается гепатит С (особенно в случае диализных пациентов). Исследование на РНК вируса гепатита С показано для новорожденных, рождённых от матерей больных гепатитом С. Так как у новорожденных в крови могут определяться материнские антитела, по этой причине обнаружение антител к HCV не может использоваться у этой категории пациентов.

06.01.035 Вирус гепатита С (HCV) количественно (ПЦР)

Исследование проводится для определения вирусной нагрузки.

06.01.040 Вирус гепатита С (HCV) (типирование, 5 типов)

Определяется генотип вируса для выбора схемы лечения. В настоящее время в лабораторной практике определяется 5 генотипов.

Дефектный РНК-содержащий вирус. Для репликации необходим вирус гепатита В. Обнаруживается только у лиц, инфицированных вирусом гепатита В.

Низкий уровень заболеваемости в Северной Европе; более высокий в Средиземноморских странах и в странах Черноморского региона; высокая заболеваемость в Центральной Африке и Южной Америке.

Как и гепатит B парентеральным путем, при переливании зараженной крови, или при сексуальных контактах.

Несколько недель или месяцев

В случае коинфекции (одновременное заражение гепатитомB и гепатитом D) - острый гепатит с очень тяжёлым клиническим течением, часто наблюдается высокая смертность. В случае суперинфекции (заражение вирусом гепатита D HBV-положительных пациентов) развивается хронический гепатит с более тяжёлым течением, чем просто хронический гепатит B.

Такие же, как и для гепатита B, и лица, проживающие в эндемичных областях

В настоящее время вакцин против гепатита D нет, но иммунизация против гепатита B защищает от инфицирования

Диагностика гепатита D

05.05.100 АТ к вирусу гепатита DIgM

05.05.110 АТ к вирусу гепатита D(anti-HDV) (суммарн.)

Определяются IgG и IgM антитела. Скрининговое исследование, назначается, если подозревается новая или хроническая инфекция. Антитела к HDVобнаруживаются спустя 1 - 2 недели после появления клинических признаков заболевания

06.01.045 Вирус гепатита D (HDV) (ПЦР)

РНК к вирусу гепатита D обнаруживается в крови при появлении клинических признаков заболевания. Как правило, результат исследования на ДНК вируса гепатита В в этот период отрицательный.

РНК-содержащий вирус семейства Caliciviridae

Высокая заболеваемость встречается в Центральной Америке, Южной Азии, и в некоторых регионах Африки

Как и у гепатита А - фекально-оральный

Острый гепатит, который никогда не переходит в хроническую форму. У беременных женщин может развиться тяжёлый гепатит с молниеносной формой клинического течения с высокой летальностью.

Жители эндемичных районов, путешественники

Вакцин в настоящее время нет

Диагностика гепатита Е

05.05.115 АТ к вирусу гепатита ЕIgM

Обнаружение антител класса IgM к вирусу гепатита Е свидетельствует об острой стадии гепатита Е. Антитела к вирусу гепатита Е IgM выявляются в крови после появления желтухи. Чувствительность данного исследования по данным литературы составляет более 93%. Отрицательный результат исследования не исключает инфицирования вирусом гепатита Е. Показания к назначению исследования: наличие клинической картины заболевания или лабораторных данных (повышение АЛТ, АСТ, билирубина), обследование в эндемичных районах.

05.05.120 АТ к вирусу гепатита ЕIgG

Антитела класса IgG к вирусу гепатита Е появляются в период разгара заболевания. Антитела класса IgGмогут исчезать после перенесенного заболевания в течение 6 месяцев, но у некоторых лиц могут определяться в крови до 6 - 8 лет и более. Показания к назначению исследования: диагностика гепатита Е, проведение эпидемиологических исследований.

Полный текст:

Актуальность. По данным ЦНИИ эпидемиологии, за весь период официальной регистрации инфекции в РФ было выявлено суммарно более 500 тыс. больных хроническим гепатитом С (ХГС) и 1,8 млн. носителей вируса гепатита С, у большинства которых при углублённом обследовании подтверждается диагноз ХГС. Более половины больных имеют вирусный гепатит С (ВГС) генотипа 1, наиболее тяжело поддающийся лечению. Цель: фармакоэкономическая оценка применения телапревира и боцепревира в различных схемах тройной терапии (ТТ) больных ХГС, инфицированных, ВГС генотипа 1, с выраженным фиброзом печени или циррозом печени (ЦП) в стадии компенсации, ранее не получавших противовирусную терапию (ПВТ), а также у пациентов с рецидивом после предыдущего курса двойной терапии (ДТ). Методология. Был проведен фармакоэкономический анализ с использованием анализа эффективности затрат. Учитывались только прямые медицинские затраты на ПВТ. В качестве параметра эффективности использовалось количество пациентов, достигших УВО. Рассчитаны значения затрат на достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) в расчёте на 1 пациента, а также коэффициент приращения затрат. Результаты. ТТ с телапревиром является фармакоэкономически более выгодной по сравнению с ТТ с боцепревиром у больных ХГС, инфицированных ВГС генотипа 1, с выраженным фиброзом печени или ЦП в стадии компенсации, ранее не получавших ПВТ, а также у пациентов с рецидивом после предыдущего курса ДТ. Стоимость достижения одного случая УВО ниже во всех изучаемых группах больных при применении ТТ с телапревиром, по сравнению с боцепревиром. Вывод: в реальной клинической практике данные фармакоэкономические преимущества будут выражаться в большем количестве вылеченных пациентов при условии фиксированного бюджета, а при требовании эффективно пролечить одинаковое количество пациентов — в меньшем бюджете на программы с ТТ с телапревиром, чем с боцепревиром.

Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В. Фармакоэкономический анализ применения ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Качественная клиническая практика. 2013;(3):22-29.

., ., ., . . Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2013;(3):22-29. (In Russ.)

Введение

Вирус гепатита С (ВГС) был открыт более двадцати лет назад. В настоящее время очевидны серьёзные проблемы, связанные с данной инфекцией: высокая частота формирования хронических форм (до 80%) [1], длительное бессимптомное течение, манифестация заболевания на поздних стадиях (цирроз печени (ЦП)) и ассоциация с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2, 3]. ВГС является причиной приблизительно 40% случаев терминальных стадий ЦП, 60% случаев ГЦК и 30% трансплантации печени в развитых странах мира [4].

По данным ЦНИИ эпидемиологии, за весь период официальной регистрации инфекции в РФ было выявлено суммарно более 500 тыс. больных хроническим гепатитом С (ХГС) и 1,8 млн. носителей вируса гепатита С [5], у большинства которых при углублённом обследовании подтверждается диагноз ХГС. Более половины больных имеют ВГС генотипа 1, наиболее тяжело поддающийся лечению.

В недавно опубликованном исследовании бремени гепатита С (ГС) в РФ было показано, что экономический ущерб от заболевания в 2010 году составил более 48 млрд. руб., или 0,11% внутреннего валового продукта (ВВП). При этом большая часть медицинских затрат и социальных потерь связана с осложнениями ГС (декомпенсированный ЦП, ГЦК). Ежегодные прямые медицинские затраты в расчёте на больного существенно возрастают по мере прогрессирования заболевания — от 27 263 руб. на пациента с фиброзом 2–3 степени по классификации METAVIR до 210 292 руб. на пациента с декомпенсированным ЦП. Помимо медицинских затрат, государство несёт значительные потери по причине инвалидизации больных ЦП и ГЦК в исходе ХГС (выплаты социальных пособий по инвалидности) и недополученного ВВП, которые в 2010 г. составили в этой группе больных более 480 тыс. руб. на 1 человека [6].

Своевременно начатая противовирусная терапия (ПВТ) ХГС предупреждает развитие тяжёлых поражений печени у пациентов [7]. Критерием эффективности ПВТ у больных ХГС является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), который характеризуется неопределяемым уровнем РНК ВГС в плазме на протяжении 24-х недель после завершения терапии [7]. У пациентов с формированием УВО фиброз печени не прогрессирует, а риск развития ГЦК значительно снижается [8–16]. До недавнего времени рекомендуемое стандартное лечение ХГС, вызванного ВГС генотипа 1, состояло из 48-недельного курса пегинтерферона альфа и рибавирина (ПР48). Однако, низкие показатели эффективности у ранее не леченых и, особенно, у потерпевших неудачу на ПВТ пациентов, диктовали необходимость в поиске более эффективных методов лечения [17, 18]. Самым драматичным образом ситуация складывалась для пациентов с выраженным фиброзом печени (F3 по METAVIR) и компенсированным ЦП (класс А по классификации Чайлда–Пью), у которых ещё можно предотвратить прогрессирование заболевания до более тяжёлых стадий, но эффективность традиционного лечения не превышала 23,6% по критерию достижения УВО [19].

В 2011 году Управлением по контролю над продуктами и лекарствами в США и Европейской службой по надзору в сфере лекарственных средств, а в РФ в течение последующих двух лет были одобрены и стали доступными для лечения ХГС, вызванного ВГС генотипа 1, в комбинации с пегилированными интерферонами и рибавирином два пероральных ингибитора протеазы ВГС NS3 / 4A – телапревир (Т) и боцепревир (Б). Уровни УВО при использовании обоих препаратов в тройной терапии (ТТ) существенно превосходят показатели двойной терапии (ДТ) и достигают в отдельных группах пациентов 95%, а в среднем составляют 70% [20–29]. На данный момент прямые сравнительные клинические исследования двух режимов ТТ отсутствуют.

В развитых странах мира комбинация пегилированного интерферона и рибавирина с ингибиторами протеазы ВГС является стандартом лечения больных ХГС, инфицированных, ВГС генотипа 1, с выраженным фиброзом печени и ЦП в стадии компенсации [30–32]. Российские рекомендации по лечению ХГС определяют этой группе пациентов незамедлительное начало ПВТ [33]. Первоочередной выбор именно этих категорий пациентов обусловлен нарастанием у них скорости развития тяжёлых поражений печени по сравнению с пациентами со стадиями фиброза F0-2 по METAVIR [34–37]. Своевременно начатое у них лечение позволит предотвратить развитие декомпенсированного ЦП и снизить риск развития ГЦК, что позволит сократить уровень инвалидности и преждевременной смертности у больных с ХГС.

Существование нескольких альтернативных подходов к терапии определяет необходимость всесторонней оценки каждого, в том числе, с экономической точки зрения, особенно при принятии решений в сфере общественного здравоохранения с целью эффективного использования бюджетных средств.

Цель исследования

Целью настоящего исследования была фармакоэкономическая оценка применения телапревира и боцепревира в различных схемах ТТ больных ХГС, инфицированных, ВГС генотипа 1, с выраженным фиброзом печени (F3 по METAVIR) или ЦП в стадии компенсации (класс А по Чайлду–Пью), ранее не получавших ПВТ, а также у пациентов с рецидивом после предыдущего курса ДТ.

Материалы и методы исследования

Схемы терапии и оценка эффективности. В данном разделе будут подробно описаны сравниваемые схемы ТТ с применением телапревира и боцепревира раздельно для больных с выраженным фиброзом печени (F3 по METAVIR) (далее – пациенты с F3) и ЦП в стадии компенсации (класс А по Чайлду–Пью) (далее – пациенты с F4). Все характеристики схем терапии, их эффективности, а, где необходимо, допущения для пациентов, ранее не получавших терапию, для схем ТТ с применением телапревира основаны на результатах исследований ADVANCE [22], ILLUMINATE [38], а для схем ТТ с применением боцепревира – на результатах исследования SPRINT-2 [27]. Аналогичные характеристики для пациентов с рецидивом после предыдущего курса ДТ для схем ТТ с применением телапревира основаны на результатах исследования REALIZE [25], а для схем ТТ с применением боцепревира – на результатах исследования RESPOND-2 [28]. Также для всех схем принимались во внимание данные Европейской службы по надзору в сфере лекарственных средств [31, 32]. В случаях, где это было возможно, использованы данные исследований непосредственно характеризующие выбранные группы. В остальных случаях сделаны допущения о применимости характеристик всей популяции больных в исследованиях к выбранным субпопуляциям пациентов.

Пациенты с F3. В табл. 1 представлены схемы терапии у пациентов, ранее не получавших ПВТ, и пациентов с рецидивом после предыдущего курса ДТ.

Таблица 1. Пациенты с F3. Схемы терапии и их эффективность

Тип пациентов

Схемы терапии

Доля пациентов на схеме,%

Эффективность по критерию УВО,%

Источник (доля пациентов на схеме / эффективность)