Кандиды и вирус взаимодействие

В этой связи представляет интерес взаимодействие грибов рода Candida с иммунной системой человека в целом и с различными популяциями иммунокомпетентных клеток в частности. В соответствии с современными представлениями патогенностью по отношению к человеку обладают около 15 видов этого рода (C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei и некоторые другие) из более чем 130. Наибольшее значение для эпидемиологии кандидозов имеет C. albicans, так как этот вид имеет среди своих сородичей самую выраженную способность к адгезии[2],[7]. Из двух форм взаимодействия с макроорганизмом – колонизации и инвазии именно вторая приводит к развитию оппортунистических инфекций. В свою очередь, патогенность кандид прямо пропорционально зависит от интенсивности адгезии к тканям эпителия[8].

Примечательно, что адгезия возможна двумя способами – при помощи специфических рецепторов-адгезинов (это белки семейств Als, Hwp1 и Int1), или же при использовании неспецифических физико-химических факторов[15]. Особенность этих белков в том, что они способны фиксировать кандид не только на клетках тканей организма, но и на пластиковых деталях катетеров, эндопротезов, инфузионных и трансфузионных систем. После адгезии происходит инициация реакции иммунной системы на антигены грибов. Из-за колонизации C. albicans поверхности эпителия органов ЖКТ в норме иммуннокомпетентные клетки имеют опыт взаимодействия с детерминантными группами кандид и их микопатогенами. Поэтому при избыточном росте грибков в макроорганизме и при инвазии в ткани реакция идет как на клеточном(представленном в основном фагоцитами и Т-хелперами) уровне, так и на гуморальном (представленном В-звеном с антителами в авангарде).

Рассмотрим вариант иммунного ответа на инвазию C. albicans, при котором первичной будет реакция фагоцитов (как со стороны нейтрофилов, так и со стороны макрофагов, исходом фагоцитоза которых будет в том числе и презентация антигена).

Микрофаги инактивируют микопатогены двумя способами: фагоцитозом комплексов грибов с опсонинами или специфическими антителами, и образованием внеклеточных нейтрофильных ловушек (стимуляция образования грибами рода Candida показана в экспериментах in vitro)[1]. Из иммунокомпетентных клеток напрямую с кандидами благодаря наличию у последних PAMP – маннана, бета-глюкана и хитина взаимодействуют макрофаги. Рецепция осуществляется путем взаимодействия TLR4, TLR2 и Dectin-1 с вышеперечисленными лигандами[2],[19]. Наличие манната так же обуславливает активацию системы комплемента по лектиновому пути. При помощи маннозосвязывающего лектина распознаются остатки углеводов, входящих в состав клеточной стенки грибов. В результате олигомеризации двух фибриллярных доменов MBL и связывания сериновых протеаз MASP-I и II происходит связывание и расщепление протеазами C2 и C4 компонентов системы комплемента. Далее происходит образование C3-конвертазы при помощи C2b и C4a. C2a и C4b, в свою очередь, выполняют функцию хемоаттрактантов и дополнительно стимулируют миграцию иммунокомпетентных клеток. Значительный полиморфизм гена, кодирующего MBL обуславливает различное содержание этого соединения в сыворотке разных людей. Концентрации MBL в популяции могут отличаться в тысячи раз, что может объяснять различную устойчивость к инфекционным агентам, содержащим в клеточной стенке маннозу. Наибольшее клиническое значение в этом случае имеет содержание маннозосвязывающего лектина у новорожденных – существуют данные о корреляции младенческой смертности (например, от менингококковой инфекции) с низким содержанием MBL в сыворотке крови[18].

Однако, поверхность клетки кандид способна накапливать ингибиторы каскада реакций комплемента, обеспечивая тем самым защиту микроорганизмов от распознавания и лизиса. Именно поэтому в группу риска по генерализации кандидозов попадают и лица с недостаточным содержанием MBL в крови, которых обычно не относят к иммунокомпроментированным категориям пациентов. Помимо вышеупомянутых семейств молекул-адгезинов патогенность грибов рода Candida обеспечивается рядом ферментов, преимущественно гидролазами. Это, например, фосфолипаза Б, способная расщеплять клеточные мембраны клеток слизистой, и аспартат протеазы – фермент, присутствующий на кончиках гифов грибов и непосредственно разрушающий ткани макроорганизма[15],[20]. Так же свою роль в проникновение внутрь клеток человека играют гиалуронидаза, честь гемолизинов (особенно характерны для C. Albicans). Эти ферменты – потенциальные мишени для антигрибковой терапии, поскольку лишенные инвазивных свойств кандиды во многом теряют свою вирулентность. Так же протеазы и фосфолипазы кандид принимают участие в регулировании иммунного ответа макроорганизма из-за своей специфичности.

Спектр фунгицидных соединений, продуцируемых макрофагами довольно широк: это АФК - активные формы кислорода (супероксид-анион, перекись водорода, гидроксид-анион), оксид азота, гипохлорит, образующийся под действием миелопероксидазы из АФК и хлорид-аниона, протеазы, дефензины, лизоцим фагосом и лактоферрин. Именно такое разнообразие противогрибковых соединений обеспечивает наибольшую эффективность фагоцитоза мононуклеаров[17].

Однако, в случае с кандидами нередко встречается незавершенный фагоцитоз (способность микроорганизмов длительное время сохранять жизнеспособность внутри клетки-фагоцита). Объясняется это двумя причинами. Первая – недостаток системы миелопероксидазы. В этом случае активные формы кислорода и соединения хлора не подвергаются ферментативному превращению (или подвергаются в меньшей степени), что приводит к снижению образования гипохлоритов. Этот фактор значительно уменьшает вероятность окончательного завершения фагоцитоза, поскольку основная доля фунгицидной активности приходится как раз на соединения, содержащие хлорид-анион. Вторая причина – недостаточность регуляции иммунного ответа со стороны Т-звена[21],[22]. В этом случае стимуляция макрофагов Т-хелперами первого типа находится на уровне, недостаточном для отражения грибковой агрессии по отношению к макроорганизму. Незавершенный фагоцитоз во многом обуславливает возможность хронических и рецидивирующих инфекций. Особенность этого феномена у кандид в том, что успех фагоцитоза более зависит от макроорганизма, чем от микро. Этим грибки выгодно отличаются от ряда вирусов (блокирование фагосомо-лизосомального слияния, вирус гриппа), бактерий (резистентность к лизосомальным ферментам у гонококков и стафилококков,способность покидать фагосомы у риккетсий).

Некоторые исследования показывают, что повышение активности Т-хелперов 1 типа, секретирующих IFNγ, связано с облегчением течения кандидоза и ускорением выздоровления. Активация же реакции по типу Th-2 ассоциируется с неблагоприятным течением инфекции, так как повышение продукции антител способствует сенсибилизации организма и увеличению вероятности развития ГЗТ[23]. Объясняется это тем, что Т-хелперы второго типа продуцируют ряд провоспалительных цитокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, чем подавляют иммунный ответ, индуцируемый Th-1 клетками. Так же Th2 стимулируют антителообразование, особенно реагинов – Ig класса Е, чем повышают вероятность реакций аллергического характера.

Подводя итоги вышесказанного, необходимо отметить, что такая актуальная проблема, как кандидозы требует от современного врача глубокого понимания процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания. Изучение особенностей взаимодействия иммунной системы с патогенами в данном случае – ключевой фактор, обеспечивающий в дальнейшем рациональный выбор схем терапии заболевания. Успехи иммунологии и микробиологии позволили за последние 20-25 лет значительно расширить научные горизонты знаний о микроорганизмах, в особенности о взаимодействии патогенных и условно-патогенных видов с клетками иммунной системы на рецепторном уровне. Сейчас очевидно, что в противостоянии с кандидозами решающую роль играет собственная иммунологическая резистентность человеческого организма – это подтверждают случаи генерализации грибковой инфекции у иммунокомпрометированных пациентов(перенесшие иммунносупрессивную терапию, ВИЧ-инфицированные, больные с тяжелой эндокринной патологией или же с кахексией). Учитывая эпидемиологические данные, приведенные в первом абзаце, становится ясно, что грибковые инфекции, и особенно кандидозы – серьезнейший вызов для современного медицинского сообщества. Именно широчайшая распространенность инфицирования и носительства грибов рода Candida делает проблему междисциплинарной, требующей определенного уровня знаний от врачей всех специальностей по всему миру. Не стоит забывать и о трудностях, связанных с диагностикой кандидозов, а так же с лечением недуга – наиболее актуально это для рецидивирующих форм урогенитального кандидоза.

Наш организм неплохо защищен от инвазивного кандидоза – тканевые барьеры, система комплемента, макро- и микрофаги, наборы специфических и неспецифических фунгицидных факторов. Но все это великолепие работает на должном уровне только при удовлетворительном состоянии здоровья и отсутствии генетических предпосылок, а значит, помимо знания процессов, происходящих на уровне иммунокомпетентных клеток в борьбе с кандидозами необходим комплексный подход, значительное внимание в котором будет уделено профилактике заболевания.

- Нелли Георгиевна, сто лет назад медики, вероятно, не подозревали, что усталость может быть болезнью. Когда впервые заговорили об этом недуге как о заболевании?

- После инфекционных болезней, когда острый период уже позади, некоторое время наблюдаются недомогания: мышечная слабость, депрессия, нарушение сна, повышенная утомляемость, головные боли. Но обычно эти симптомы проходят через две-три недели. Когда же человек пребывает в таком состоянии более полугода, это настораживает. Долгое время подобные расстройства не считали болезнью, не обращая на них внимания, либо классифицировали их как необычные формы других инфекционных заболеваний.

Теперь ясно, что случаи, сходные с синдромом хронической усталости, встречались уже в середине 30-х годов. Но тогда сообщения о новой болезни прошли мимо внимания медиков.

- От чего зависит заболеваемость? От циркуляции вирусов в определенных зонах земного шара?

- Синдром хронической усталости - многофакторное заболевание - возникает при стечении многих обстоятельств. Инфекционный компонент в этом играет немалую роль. У больных находят вирусы герпетической группы - уже упоминавшийся вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус и другие разновидности. Кроме того, в крови часто присутствуют коксаки-вирусы, вызывающие полиомиелит, миокардит, миозит, гепатит А и ящур.

- А что происходит при этом с иммунитетом?

Состояние иммунной системы ухудшается, прежде всего, от стресса, приводящего к изменению количественного и качественного состава иммунных клеток. В частности, при стрессе уменьшается число клеток - естественных киллеров, обеспечивающих стойкую защиту организма от чужеродных белков. Также сопротивляемость огранизма снижает неблагоприятная экологическая обстановка.

- Какова же природа этой болезни?

- На этот счет существует много весьма противоречивых мнений. Американский исследователь С. Штраус считает, например, что синдром хронической усталости сходен с аллергией. И в самом деле, 50-80 процентов больных страдают сенной лихорадкой и другими аллергическими заболеваниями.

А ведущие американские психонейроиммунологи Д. Гольдштейн и Д. Соломон доказали, что у больных синдромом хронической усталости происходит расстройство регуляции центральной нервной системы, главным образом ее височно-лимбической области. Это вполне правдоподобно, поскольку известно, что герпетические вирусы поражают именно эту часть головного мозга.

Так называемая лимбическая система или обонятельный мозг осуществляет связь центральной нервной системы с вегетативной, управляющей деятельностью внутренних органов. От работы лимбической системы в большой степени зависят наша память, работоспособность, эмоциии, чередование сна и бодрствования. То есть те самые функции, которые и расстраиваются у больных синдромом хронической усталости.

Интересную гипотезу о природе этого заболевания выдвинули исследователи одной из клиник в Калифорнии, обследовавшие 900 пациентов. По их мнению, болезнь вызывается токсином арабинолом. Его выделяют дрожжевые грибки рода Кандида, обитающие в организме. Здоровому человеку токсин не вредит, но может стать опасным для тех, у кого ослаблен иммунитет. Но многие ученые считают эту гипотезу спорной.

- Всегда ли заболевание начинается с инфекции?

Но обычно человек, чувствуя себя неважно, обращается не по адресу: нарушается сон - идет к невропатологу, расстраивается кишечник - консультируется у гастроэнтеролога, мучает экзема - лечится у дерматолога, тогда как прежде всего ему следует обратиться за консультацией к нейроиммунологу. И не удивительно, что назначенное лечение, как правило, не дает хорошего результата, поскольку глубинная причина - другая.

- Какие особенности личности могут предрасполагать человека к этому недугу?

- Можно проследить психологические особенности, служащие благоприятной средой для развития болезни. Женщины болеют чаще, чем мужчины, а молодые - чаще, чем пожилые. Болезнь обычно возникает у трудоголиков, очень энергичных, честолюбивых, ответственных, но при этом с ранимой нервной системой. Им хочется чувствовать себя лучше всех окружающих, свернуть горы, осуществить невыполнимое. У них завышена планка собственных возможностей. Такие люди стремятся выполнить все, что им поручили, и даже больше того. Обычно они активные, деловые, преуспева ющие. Однако в прошлом многие из них пережили жестокое обращение, трагедию в семье, развод или серьезные психические травмы. Многие больные в детстве страдали от низкой самооценки. Наверно, отсюда идет и привычка все время что-то доказывать себе и окружающим. На их плечах лежит слишком большой груз ответственности, они стремятся быть незаменимыми во всех сферах жизни.

Не случайно об этой болезни впервые заговорили в Америке. Американский стиль жизни, связанный с полной отдачей себя на работе, к которому добавились издержки феминистского движения начала 70-х годов, - все это создало благоприятную почву для быстрого распространения синдрома хронической усталости в одной из самых богатых стран мира.

Возможности нервной системы человека не безграничны. Рано или поздно от перенапряжения наступает срыв. Больного преследует чувство тревоги, страха, тоски, нарушается сон. Кстати, подобные же симптомы ощущают люди с патологическими процессами в лимбической системе мозга.

- Специалисты предполагают, что виноваты участившиеся токсикозы беременности у будущих мам, дефекты плаценты, родовые травмы и асфиксия у новорожденных. Все это приводит к нарушению механизмов адаптации с первых дней жизни.

У детей выявить этот синдром сложнее, чем у взрослых, ведь они почти не жалуются на усталость и плохо умеют описывать свои переживания. Но во время эпидемий синдрома хронической усталости дети также оказывались в числе пострадавших. Например, во время вспышки заболевания в Исландии в 1949-1950 годах из 1200 заболевших было 194 ребенка. Это составило 7 процентов всех детей региона. Заболевали в основном подростки 15-19 лет. В Лондоне ежегодно такой диагноз ставят 10-15 школьникам. В Австралии синдром хронической усталости встречается у 31 ребенка на 100 тысяч населения. Бывают и случаи заболевания среди детей младше 10 лет, но они редки.

Синдром хронической усталости чаще всего поражает тех, кто тянет лямку непосильного груза ответственности и житейских забот, кто всегда стремится осуществить невыполнимое.

Самый главный симптом - непроходящая усталость. Бессонница - тоже очень характерный признак заболевания. Больной либо плохо спит, либо не чувствует себя отдохнувшим после продолжительного сна. Любой сбой режима - переезд, смена часовых поясов, работа перед сном - приводит к бессоннице. Нарушается терморегуляция: у больных может продолжительное время быть повышенная или пониженная температура, что обусловлено нарушением некоторых функций лимбической системы мозга. Нередка резкая потеря веса (до 10-12 кг за два месяца), тоже вызванная мозговыми нарушениями.

Могут развиться светобоязнь, кишечные расстройства, аллергический насморк, фарингит, головные боли, головокружения, учащенное сердцебиение, сухость слизистых оболочек глаз и рта, болезненность лимфатических узлов, ломота в суставах. У женщин наблюдается усиление предменструального синдрома. Проявлений, как уже говорилось, огромное множество.

- Как же сегодня лечат синдром хронической усталости?

Благодаря особой структуре препарат погружается в клеточную мембрану, в результате чего она становится более проницаема для различных биологически активных веществ, что оказывает мощное действие на весь организм. Нормализуется работа нервной системы, происходит усиление иммунитета и налаживается гормональная регуляция.

- Что чувствует при этом пациент?

- У человека значительно возрастает физическая и умственная работоспособность. Долгое время лекарства данной группы были засекречены. Их использовали спортсмены в качестве стимуляторов.

Не так давно газеты писали о бромантане, который обнаружили при допинговом контроле в крови у отдельных наших спортсменов на Олимпиаде в Атланте. На самом деле произошло недоразумение. Бромантан был включен в список запрещенных средств перед самым началом Олимпиады, о чем российских спортивных руководителей не предупредили. Спортсменов хотели даже лишить золотых медалей, но потом пересмотрели решение. Специальная проверка доказала, что бромантан действует как иммуномодулятор и к настоящим допинговым средствам, по существу, отношения не имеет. Дополнительный его эффект - повышение внимания, сосредоточенности, уверенности в своих силах - и использовали спортсмены. Но включение препарата в список допинговых средств - это, я считаю, просто следствие каких-то интриг.

- Адамантаны являются своеобразной панацеей?

- Ни в коем случае! Пациенты, принимающие препараты из группы адамантанов, обычно лечатся не только ими. Терапия особенно эффективна в комплексе с другими средствами - рефлексо- и иглотерапией, аутогенной тренировкой, гипнозом. Если у больного депрессия, то ему кроме адамантанов понадобятся транквилизаторы, если он истощен - необходим курс витаминов, если нарушен сон - не обойтись без снотворных, если были тяжелые потрясения - подключаем лечение гипнозом. Все эти методики отработаны в Клинике неврозов, где мы проводим лечение пациентов, исследования ведутся также в Институте иммунологии.

Пациенты, прошедшие курс лечения, чувствуют прилив сил, возрастает уверенность, уменьшаются тревога, страх, нервозность. Приходит в норму и общее состояние организма: нормализуется температура, уменьшается мышечная слабость, налаживается сон.

Совсем недавно вместе со специалистами из санкт-петербургского института физиологии им. И. П. Павлова мы успешно применили метод так называемой транскраниальной электростимуляции мозга. Ее осуществляет специальный прибор с электродами, которые присоединяют к голове. Электроды посылают слабые токи в определенные участки мозга, и при таком воздействии в гипофизе вырабатыва ются белковые молекулы, чье действие сходно с эффектом морфина, - опиоидные пептиды. Они оказывают обезболивающее действие, улучшают состояние нервной системы, стимулируют выработку нужных организму гормонов.

Оказалось, что пациентам с синдромом хронической усталости такая электростимуляция, если ее сочетать с другими методами лечения, может быть очень полезна.

Все эти нюансы должен учитывать лечащий врач, чтобы привести пациента через все мели и рифы к окончательному выздоровлению. И такое вполне возможно. Под нашим контролем излечилось много людей, считавших себя безнадежно больными.

Содержание

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Клиндамицин

Химическое название

Метил-7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-<[(4R)-1-метил-4-пропил-L-пролил]амино>-1-тио-L-трео-альфа-D-галактооктопиранозид (в виде гидрохлорида, фосфата или пальмитата гидрохлорида)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Клиндамицин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Клиндамицин

Клиндамицин — полусинтетический антибиотик группы линкозамидов, образующийся из линкомицина при замещении 7(R)-гидроксильной группы на 7(S)-хлор.

В медицинской практике применяют в виде гидрохлорида, пальмитата гидрохлорида и фосфата.

Клиндамицина гидрохлорид растворим в воде, пиридине, этаноле, диметилформамиде.

Клиндамицина пальмитата гидрохлорид растворим в воде.

Клиндамицина фосфат растворим в воде.

Фармакология

Связывается с 50S рибосомальной субъединицей микробной клетки и ингибирует синтез белка чувствительных микроорганизмов. Оказывает бактериостатическое действие, в высоких концентрациях и в отношении высокочувствительных микроорганизмов может проявлять бактерицидный эффект. По механизму действия и антимикробному спектру близок к линкомицину (в отношении некоторых видов микроорганизмов в 2–10 раз более активен).

При приеме внутрь клиндамицина гидрохлорид быстро и хорошо всасывается из ЖКТ (лучше, чем линкомицин), биодоступность — 90%, одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, не меняя степень всасывания. Связывание с белками — 92–94%. Легко проникает в биологические жидкости, органы и ткани организма, в т.ч. миндалины, мышечную и костную ткань (примерно 40% от концентрации в крови), бронхи, легкие, плевру, плевральную жидкость (50–90%), желчные протоки, аппендикс, фаллопиевы трубы, предстательную железу, синовиальную жидкость (50%), слюну, мокроту (30–75%), отделяемое ран. Плохо проходит через ГЭБ (при воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ повышается). Объем распределения у взрослых — примерно 0,66 л/кг, у детей — 0,86 л/кг. Быстро проходит через плаценту, обнаруживается в крови плода (40%), проникает в грудное молоко (50–100%).

Клиндамицина пальмитат и клиндамицина фосфат неактивны; они быстро гидролизуются в организме до активного клиндамицина.

C_max в сыворотке крови при пероральном приеме достигается через 0,75–1 ч, после в/м введения — через 3 ч (взрослые) или 1 ч (дети), при в/в инфузии — к концу введения. Метаболизируется в печени с образованием активных (N-диметилклиндамицин и клиндамицинсульфоксид) и неактивных метаболитов. Выводится в течение 4 сут с мочой (10%) и через кишечник (3,6%) в виде активной фракции, остальное — в виде неактивных метаболитов. T_1/2 при нормальной функции почек у взрослых составляет 2,4–3 ч, у грудных детей и детей более старшего возраста — 2,5–3 ч, у недоношенных новорожденных — 6,3–8,6 ч. В терминальной стадии почечной недостаточности или при тяжелом нарушении функции печени выведение клиндамицина замедляется (T_1/2 у взрослых — 3–5 ч). Не кумулирует.

При интравагинальном применении 100 мг клиндамицина фосфата в виде 2% вагинального крема 1 раз в сутки в течение 7 дней у 5 женщин с бактериальным вагинозом системная абсорбция составила примерно 5% (в диапазоне 2–8%) введенной дозы. Значения C_max в первый день — примерно 13 нг/мл (от 3 до 34 нг/мл), на седьмой день — в среднем 16 нг/мл (от 7 до 26 нг/мл); T_max — примерно 16 ч (в диапазоне 8–24 ч) после применения. При многократном интравагинальном применении системная кумуляция отсутствовала или была незначительной. T_1/2 при системном всасывании — 1,5–2,6 ч.

При применении клиндамицина фосфата интравагинально в виде суппозиториев в дозе 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней примерно 30% (6–70%) введенной дозы всасывается в системный кровоток, при этом среднее значение AUC составляет 3,2 мкг/ч/мл (0,42–11 мкг/ч/мл). C_max достигается примерно спустя 5 ч (1–10 ч) после введения вагинального суппозитория.

При использовании в виде геля для наружного применения клиндамицина фосфат быстро гидролизуется фосфатазами в протоках сальных желез с образованием клиндамицина. Гель может всасываться в количествах, вызывающих системные эффекты.

К клиндамицину чувствительны in vitro следующие микроорганизмы: аэробные грамположительные кокки, включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, в т.ч. штаммы, вырабатывающие и не вырабатывающие пенициллиназу ( in vitro отмечено быстрое развитие устойчивости к клиндамицину у некоторых стафилококковых штаммов, резистентных к эритромицину), Streptococcus spp. (за исключением Streptococcus faecalis); Pneumococcus spp.; анаэробные грамотрицательные бациллы, включая Bacteroides spp. ( в т.ч. группа В. fragilis и группа В. melaninogenicus), Fusobacterium spp.; анаэробные грамположительные бациллы, не образующие спор, включая Propionibacterium spp., Eubacterium spp., Actinomyces spp.; анаэробные и микроаэрофильные грамположительные кокки, включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Microaerophilic Streptococcus spp., Clostridia spp. (клостридии проявляют бóльшую резистентность к клиндамицину, чем большинство других анаэробов). Большинство Clostridium perfringens чувствительны к клиндамицину, но другие виды, например С. sporogenes и С. tertium, часто устойчивы к действию клиндамицина, поэтому необходимо проводить пробы на чувствительность.

В высоких дозах действует на некоторые простейшие (Plasmodium falciparum).

Показана перекрестная резистентность между клиндамицином и линкомицином и антагонизм между клиндамицином и эритромицином.

В условиях in vitro клиндамицин активен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, вызывающих бактериальный вагиноз: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp. Клиндамицин для интравагинального применения неэффективен для лечения вульвовагинита, вызываемого Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Candida albicans или вирусом Herpes simplex.

Противоугревое действие при наружном применении, вероятно, обусловлено тем, что клиндамицин уменьшает концентрацию свободных жирных кислот на коже и подавляет размножение Propionibacterium acnes — анаэроба, обнаруживаемого в сальных железах и фолликулах. Показана чувствительность всех исследованных штаммов P. acnes к клиндамицину in vitro (МПК 0,4 мкг/мл).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительных исследований на животных с целью оценки потенциальной канцерогенности клиндамицина не проведено. Мутагенного действия в тесте Эймса и микроядерном тесте на крысах не выявлено. Неблагоприятного влияния на фертильность и способность к спариванию у крыс, получавших клиндамицин внутрь в дозах до 300 мг/кг/сут (примерно в 1,6 раз выше МРДЧ в пересчете на мг/м 2 ), не наблюдалось.

Беременность. В исследовании репродукции на животных (крысы, мыши) с использованием внутрь доз клиндамицина до 600 мг/кг/сут (в 3,2 и 1,6 раз выше МРДЧ в пересчете на мг/м 2 соответственно) или п/к в дозах до 250 мг/кг/сут (в 1,3 и 0,7 раз выше МРДЧ в пересчете на мг/м 2 соответственно) не выявлено тератогенного действия. В одном опыте на мышах у плодов отмечалась расщелина неба (этот результат не получил подтверждения в экспериментах на других животных и на других линиях мышей).

Применение вещества Клиндамицин

Для системного применения: бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами: инфекции лор-органов ( в т.ч. фарингит, тонзиллит, синусит, средний отит), инфекции органов дыхания (бронхит, пневмония, в т.ч. аспирационная, абсцесс легких, эмпиема плевры, фиброзирующий альвеолит), инфекции костей и суставов (остеомиелит, септический артрит), гнойные инфекции кожи и мягких тканей ( в т.ч. угри, фурункулы, флегмона, импетиго, панариций, инфицированные раны, абсцессы, рожа), септицемия (прежде всего анаэробная), инфекции тазовых органов и внутрибрюшные инфекции ( в т.ч. перитонит, абсцессы органов брюшной полости при условии одновременного применения ЛС , активных в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов), гинекологические заболевания ( в т.ч. эндометрит, аднексит, абсцессы фаллопиевых труб и яичников, сальпингит, пельвиоперитонит), инфекции полости рта ( в т.ч. периодонтальный абсцесс), токсоплазменный энцефалит, тропическая малярия (вызванная Plasmodium falciparum), резистентная к хлорохину (в сочетании с хинином); пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis carinii), сепсис, бактериальный эндокардит, скарлатина, дифтерия.

Для интравагинального применения: вагиноз, вызванный чувствительными к клиндамицину микроорганизмами.

Для наружного применения (гель): угревая сыпь.

Противопоказания

Гиперчувствительность ( в т.ч. к линкомицину), указания в анамнезе на регионарный энтерит, язвенный колит или антибиотикоассоциированный колит.

Ограничения к применению

Миастения (возможно нарушение нервно-мышечной передачи), выраженные нарушения функции печени и/или почек, грудной возраст (до 1 мес), для геля — возраст до 12 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводили, клиндамицин проходит через плаценту и может концентрироваться в печени плода, однако осложнений у человека не зарегистрировано). В результате исследований не установлено, снижает ли лечение бактериального вагиноза риск таких неблагоприятных исходов беременности, как преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременное начало родов или преждевременное родоразрешение.

Категория действия на плод по FDA — B.

Следует проявлять осторожность при применении в период грудного вскармливания (неизвестно, проникает ли клиндамицин в грудное молоко после наружного и интравагинального применения, но обнаруживается в грудном молоке после перорального или парентерального введения).

Побочные действия вещества Клиндамицин

Со стороны нервной системы и органов чувств: редко — нарушение нервно-мышечной проводимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): транзиторная нейтропения (лейкопения) и эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопения; при быстром в/в введении — сердечно-сосудистая недостаточность (коллапс, остановка сердца), артериальная гипотензия.

Со стороны органов ЖКТ : боль в животе, псевдомембранозный колит, эзофагит, тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз, желтуха, нарушения функции печени, гипербилирубинемия; при в/в введении больших доз — неприятный или металлический привкус во рту.

Аллергические реакции: генерализованная кореподобная сыпь легкой и средней степени выраженности, макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд; редко — эксфолиативный и везикуло-буллезный дерматит, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз; в отдельных случаях — анафилактоидные реакции.

Прочие: редко — азотемия, олигурия и/или протеинемия, полиартрит, развитие суперинфекции; реакции в месте введения — болезненность, уплотнение, абсцесс (при в/м введении), тромбофлебит (при в/в введении).

При интравагинальном применении:

В клинических исследованиях примерно 4% пациенток прекратили лечение кремом в связи с возникновением побочных реакций.

Со стороны мочеполовой системы: цервицит/вагинит (симптоматический, 16%; Candida albicans, 11%; Trichomonas vaginalis, 1%), раздражение вульвы (6%), вульвовагинит, нарушения менструального цикла, боль во влагалище, выделения из влагалища, маточное кровотечение, дизурия, инфекции мочевыводящих путей, аномальные роды, эндометриоз, глюкозурия, протеинурия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, вертиго.

Системные общие: грибковые инфекции, бактериальные инфекции, воспалительный отек, инфекции верхних дыхательных путей, генерализованная боль, боль в спине.

Со стороны органов ЖКТ : изжога, тошнота, рвота, диарея/запор, диспепсия, метеоризм, неприятный запах изо рта, боль в животе, боль внизу живота, спазмы в животе.

Прочие: отклонение результатов микробиологических анализов от нормы, кандидоз, извращение вкуса, носовое кровотечение, гипертиреоз, сыпь, крапивница.

Со стороны мочеполовой системы: раздражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, боль во влагалище, вагинальный кандидоз, вагинальные инфекции, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища, дизурия, пиелонефрит.

Системные общие: грибковые инфекции, лихорадка, генерализованная боль, головная боль, боль в боку.

Со стороны органов ЖКТ : диарея, тошнота, рвота, боль в животе, спазмы в животе.

Со стороны кожных покровов: кожный зуд, сыпь, боль и зуд в месте введения.

При наружном применении (гель)

Сухость и раздражение кожи (в месте нанесения), контактный дерматит, ощущение жжения в глазах; фолликулит, вызванный грамотрицательной флорой; повышение продукции сальных желез. При системном всасывании имеется вероятность развития системных побочных эффектов, в т.ч. нарушение функций ЖКТ (боль в животе, легкая диарея); в редких случаях — псевдомембранозный колит.

Взаимодействие

Несовместим с растворами, содержащими комплекс витаминов группы B, аминогликозидами, ампициллином, фенитоином, барбитуратами, аминофиллином, кальция глюконатом и магния сульфатом.

In vitro показан антагонизм клиндамицина с эритромицином, а также с хлорамфениколом; поскольку данный эффект может быть клинически значимым, эти ЛС не следует принимать одновременно.

Поскольку клиндамицин нарушает нервно-мышечную передачу и может усиливать действие миорелаксантов периферического действия, при одновременном применении следует соблюдать осторожность и вести за больным тщательное наблюдение. При одновременном применении с опиоидными (наркотическими) анальгетиками возможно усиление угнетения дыхания, вплоть до апноэ. Одновременное назначение с противодиарейными ЛС , снижающими моторику ЖКТ , увеличивает риск развития псевдомембранозного колита.

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Не выводится с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

Пути введения

Внутрь, в/м или в/в капельно, наружно, интравагинально.

Меры предосторожности вещества Клиндамицин

При развитии реакций гиперчувствительности лечение клиндамицином следует прекратить и (при необходимости) провести соответствующую терапию.

Антибактериальные препараты подавляют нормальную флору кишечника, что может способствовать усиленному размножению клостридий. Случаи псевдомембранозного колита различной степени тяжести, вплоть до угрожающих жизни, наблюдались при применении практически всех антибактериальных средств, включая клиндамицин.

Доказано, что токсины, продуцируемые Clostridium difficile, являются основной причиной колита, связанного с антибиотикотерапией. Диарея, колит, симптомы псевдомембранозного колита могут появляться как на фоне приема клиндамицина, так и через 2–3 нед после прекращения лечения. Псевдомембранозный колит проявляется диареей, лейкоцитозом, лихорадкой, болями в животе (иногда сопровождающимися выделением с каловыми массами крови и слизи). Поэтому во всех случаях развития диареи после приема антибактериальных ЛС следует рассматривать возможность данного диагноза. После постановки диагноза псевдомембранозного колита в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в случаях средней тяжести и в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile (например ванкомицин или метронидазол).

Следует помнить, что при использовании местных лекарственных форм возможно проявление системных эффектов. При наружном применении клиндамицина в редких случаях развивался псевдомембранозный колит, но при интравагинальном применении он не отмечен.

У пациентов старше 60 лет антибиотикоассоциированный колит и диарея (вызванные Clostridium difficile) встречаются более часто и могут быть более тяжелыми (следует тщательно следить за состоянием пациентов и частотой стула, чтобы не развилась диарея).

При применении клиндамицина возможен избыточный рост нечувствительных к нему микроорганизмов, особенно дрожжеподобных грибов. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры в зависимости от клинической ситуации.

При назначении в высоких дозах необходим контроль концентрации клиндамицина в плазме. Если лечение проводится в течение продолжительного периода времени, то следует регулярно проводить исследования функции печени и почек.

До назначения суппозиториев вагинальных или крема вагинального с помощью соответствующих лабораторных методов должно быть исключено наличие Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Candida albicans, вируса Herpes simplex, часто вызывающих вульвовагинит.

Совместное применение суппозиториев вагинальных и крема вагинального с другими препаратами для интравагинального введения не рекомендуется. Во время терапии пациенткам не следует вступать в половые отношения. Не следует также использовать изделия для интравагинального введения (например тампоны). Во время терапии не рекомендуется использовать презервативы или влагалищные противозачаточные диафрагмы, т.к. компоненты, входящие в состав крема или суппозитория, могут уменьшать прочность латексных и каучуковых изделий.

При наружном применении в виде геля следует избегать попадания геля на слизистую оболочку глаз и полости рта. После нанесения геля на кожу следует тщательно вымыть руки. При случайном контакте с чувствительными поверхностями (глаза, ссадины на коже, слизистые оболочки) следует обильно промыть данную область прохладной водой.

Гель для наружного применения не рекомендуется использовать одновременно со средствами, вызывающими шелушение и слущивание кожи ( в т.ч. резорцин, салициловая кислота спиртосодержащие средства), с мылами или дезинфицирующими средствами, содержащими абразивные вещества — возможен кумулятивный раздражающий или высушивающий эффект и чрезмерное раздражение кожи.

Во время лечения следует соблюдать осторожность во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания (возможно головокружение).