Какие вирусы убивает химиотерапия

В мире интенсивно идет разработка лекарств от онкозаболеваний на основе вирусов. В нашей стране такие работы ведутся в Новосибирском университете, ГНЦ "Вектор", Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и Институте молекулярной биологии РАН. Нами получены рекомбинантные штаммы различных вирусов, показавшие перспективность их использования для уничтожения раковых клеток. Проблема сейчас в получении финансирования на доклинические исследования и клинические испытания.

Прогнозы писателей-фантастов редко сбываются буквально. Но с рассказом Игоря Росоховатского "Шутка госпожи природы" именно так и произошло. В нем бедняк излечился от рака, съев батат, зараженный вирусом батата, в то время как богач умирает, хотя его лечили самыми современными методами. Рассказ был опубликован в 1962 году. А в 2015 году Управление по контролю пищи и лекарств США (FDA) разрешило применение рекомбинантного герпесвируса для лечения рецидивирующей меланомы (рака кожи) и рекомбинантного ортопоксвируса для лечения опухолей печени.

Да, конечно, нынешние онколитические вирусы — не вирусы растений. Но мы видим начало сознательного использования вирусов против онкозаболеваний: к списку методов лечения рака официально добавился метод разрушения опухолей с помощью вирусов.

Сомнения и перестраховка

Метод нельзя назвать новым, потому что первая посвященная ему научная публикация появилась еще в 1904 году. В ней было описано использование так называемого "фиксированного" (ослабленного) штамма вируса бешенства для лечения онкобольных. Но широкого распространения метод не получил как из-за непредсказуемости результатов, так и весьма значительной реактогенности тогдашней вакцины против бешенства.

Тем не менее в течение всего ХХ века к этому методу неоднократно возвращались. В частности, начиная с 1950-х годов в разных странах применялись слабо- или вообще не патогенные штаммы вирусов лихорадки Западного Нила, желтой лихорадки, вируса бешенства, аденовирусы, вирус болезни Ньюкасла, энтеровирусы, парамиксовирусы и некоторые другие непатогенные или слабопатогенные вирусы. При этом порой онкобольные полностью выздоравливали, наблюдались и временные улучшения. Но опять же отсутствие предсказуемости результатов, научно обоснованных принципов действия вирусов на опухоли и предубеждение контролирующих органов привели почти к полному прекращению применения этого подхода.

У нас работы в данном направлении были начаты в 1970-х годах профессором М.К. Ворошиловой в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов под Москвой. Она применяла для лечения онкозаболеваний вакцинные штаммы вируса полиомиелита и другие штаммы непатогенных энтеровирусов и в ряде случаев добилась серьезных успехов. Но предубеждения руководящих онкологов привели к запрету ее работ.

И в нашей стране, и в ряде других стран недоверие к потенциально полезным противораковым вирусам до недавнего времени превалировало из-за боязни их патогенных свойств. При этом врачи хорошо знают, что многие химиотерапевтические препараты для борьбы с онкозаболеваниями дают массу вредных побочных реакций. Но их применяют, и никакого предубеждения у врачей к ним нет. Между тем механизм действия большинства таких препаратов рассчитан на разницу в метаболизме раковых и нормальных клеток. Так что поражают эти препараты и раковые, и некоторые здоровые, но активно метаболизирующие, делящиеся клетки.

1. Хирургическое удаление опухоли.

2. Радиотерапия — направленное разрушение опухоли специально введенными в клетки радиоактивными препаратами или направленным лучевым воздействием.

3. Химиотерапия — уничтожение опухолевых клеток специфичными к особенностям метаболизма опухолевых клеток химиопрепаратами.

4. Терапия с помощью высокоспецифичных к опухолевым антигенам или к определенным клеточным белкам моноклональных антител, которые отличают клетки с этими маркерами от нормальных клеток, метят их собой и привлекают к ним клетки иммунной системы, которые благодаря этим меткам разрушают раковые клетки.

5. Терапия с помощью антител, ингибирующих блокаторы иммунной системы (immune check-points). При этом выключаются "тормоза", не позволяющие иммунной системе бороться с опухолью, и начинает разворачиваться противоопухолевый иммунный ответ.

6. Иммунотерапия с помощью своих же Т-клеток, активированных особым образом.

7. Различные варианты лечения комбинациями упомянутых выше методов.

Первые официально испытанные вирусные онколитики

С 1990-х годов появилась теоретически намного более обоснованная концепция специальных онколитических вирусов. Впервые был выяснен, как тогда считали, механизм противораковой специфичности делеционного варианта аденовируса пятого серотипа с названием ONYX-015.

Дело в том, что в клетках человека и практически всех млекопитающих есть белок р53, который при начале каких-либо необычных процессов в клетке (в том числе при появлении в ней вирусов) запускает процесс апоптоза (запрограммированной клеточной смерти), чтобы не дать вирусу или вообще всей этой вдруг ставшей необычной клетке размножиться. Однако во многих опухолевых клетках ген белка р53 поврежден, а сам белок становится дефектным по этой своей функции, и в таких клетках ничто не сдерживает размножение вируса.

Но у аденовируса, в свою очередь, есть белок Е1В-55К, который связывает р53 и не дает ему запускать апоптоз. Таким образом, если из генома вируса удалить часть гена Е1В, где закодирован белок 55К, то такой вирус будет размножаться только в опухолевых клетках, где р53 и так не работает, а в нормальных он этого делать не сможет, так как клетки будут уходить в апоптоз и саморазрушаться.

Однако, как выяснилось позднее — в 2004 году, удаление части или целого гена E1B приводит к тому, что белок E1B-55K не выполняет еще ряд функций для размножения аденовируса. В опухолевых же клетках в его отсутствие эту функцию берет на себя не установленный до сих пор фактор. Также выяснилось, что есть много и других дефектов в клетках, которые приводят к их перерождению в раковые, и тогда такие аденовирусы не работают как лечебные препараты.

В конце 1990-х эта тематика по ряду причин пошла на спад. Тем не менее аналог ONYX-015, названный Н101 (онкорин), был официально разрешен для лечения больных с опухолями головы и шеи в Китае. Другой полученный в Китае рекомбинантный аденовирус, также с делецией гена Е1В, но с дополнительной вставкой человеческого гена р53 сейчас там также применяется для лечения онкобольных под названием гендицин.

С 1998 по 2003 год в ГНЦ вирусологии и биотехнологии "Вектор" силами лаборатории автора этой статьи был получен вариант аденовируса пятого серотипа с полностью удаленным геном Е1В и частично геном Е1А. Препарат на его основе был назван канцеролизином, было показано, что он обладает сходными с американским штаммом ONYX-015 и китайским онкорином онколитическими свойствами.

Данный штамм был проведен через полный цикл доклинических испытаний под руководством профессора ГНЦ ВБ "Вектор" А.Н. Сергеева. На основе их результатов канцеролизин был допущен к клиническим испытаниям первой фазы, которые в 2007 году прошли в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с участием восьми пациентов-добровольцев. Испытания показали хорошую переносимость пациентами канцеролизина, а в двух случаях наблюдался и лечебный эффект, несмотря на то что у всех больных добровольцев была четвертая стадия развития болезни. К сожалению, финансирования на последующие испытания выделено в те годы так и не было, а позднее это потеряло актуальность из-за публикаций по разработкам вирусных онколитиков следующих поколений.

Канада: рекомбинантные аденовирусы и вирусы осповакцины.

Китай: препараты на основе рекомбинантных аденовирусов онкорин и гендицин.

Россия: рекомбинантные поксвирусы и аденовирусы, парамиксовирусы, энтеровирусы.

США: вирусы болезни Ньюкасла, природный и рекомбинантный вирус миксомы кроликов, рекомбинантный аттенуированный герпесвирус, рекомбинантные аттенуированные поксвирусы и аденовирусы, реовирус, вакцинный штамм вируса кори, рекомбинантный вирус везикулярного стоматита, вакцинные штаммы вирусов гриппа.

Финляндия: рекомбинантные аденовирусы.

Япония: рекомбинантные герпесвирусы.

Препараты нового поколения

В 2010 году Новосибирский государственный университет получил мегагрант на исследования под руководством известного российского молекулярного биолога П.М. Чумакова, одним из ведущих исполнителей которого стал и автор настоящей статьи. В НГУ фактически с нуля была создана хорошо оборудованная научно-исследовательская лаборатория в комплексе с практикумом по микробиологии, подготовлен и опубликован ряд обзорных статей по онколитическим вирусам, и еще в 2012 году были получены и охарактеризованы первые кандидатные онколитические штаммы.

К настоящему времени уже вне рамок мегагранта усилиями неформального коллектива из сотрудников НГУ, ГНЦ ВБ "Вектор" и ИХБФМ СО РАН получен ряд рекомбинантных штаммов вируса осповакцины с высокими онколитическими характеристиками, которые на моделях in vivo показали хорошую перспективность. Кроме того, были охарактеризованы и паспортизованы онколитические штаммы парамиксовируса Сендай и сконструированы бактериальные плазмиды с полноразмерным геномом аденовируса 6 серотипа, крайне перспективные для получения новых рекомбинантных онколитических штаммов со встройками усиливающих онколизис генов.

Таким образом, имеются все основания для проведения дальнейших работ и особенно — для полноразмерных доклинических исследований, а впоследствии и клинических испытаний этих и подобных им перспективных онколитических вирусных штаммов. Сейчас наступило время преодолеть предубеждения и дать зеленый свет для финансирования разработок этих крайне перспективных препаратов, разработанных в России.

Работы в этом направлении продолжаются не только в НГУ, профессор П.М. Чумаков развивает эти исследования на энтеровирусах и парамиксовирусах в своей лаборатории в Институте молекулярной биологии РАН имени В.А. Энгельгардта в Москве. Заинтересовались ими и в ряде клиник России.

Могут ли вирусы быть полезными

Данное направление работ за рубежом в последние десять лет получило очень мощное развитие. В октябре 2015 года в США произошел кардинальный сдвиг в отношении этого направления разработок: как уже было сказано, FDA разрешило широкие клинические испытания третьей фазы генно-инженерного штамма герпесвируса с названием имлиджик (Imlygic) для лечения больных с рецидивирующей меланомой.

В том же 2015 году аналогичное разрешение на проведение третьей фазы клинических испытаний было получено для препарата на основе рекомбинантного штамма вируса осповакцины пекса-век (Pexa-Vec), или JX-594, в отношении лечения гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). Данный препарат сконструирован на основе исходного штамма вируса осповакцины Wyeth, у которого для уменьшения реактогенности удален ген тимидинкиназы и встроен ген ГМ-КСФ человека. Его сейчас интенсивно исследуют на добровольцах. Результаты нескольких независимых клинических испытаний первой и второй фазы уже известны, они положительны, и поэтому клинические испытания третьей фазы для этого препарата проходят уже в нескольких десятках стран в 86 больницах, что говорит о его большой перспективности.

На последнем, 17-м Международном конгрессе по вирусологии в Сингапуре онколитическим вирусам была посвящена пленарная лекция профессора Гранта Макфаддена из США и две секции: "Вирусы как троянские кони" и "Вирусы и рак". Так что интерес к этому направлению возрос колоссально, и финансируется оно, как никогда ранее, в Канаде, США, Японии, Финляндии и других странах.

В этой связи возникает вопрос: а не может ли быть такого, что роль по крайней мере некоторых из вирусов для человеческого организма как раз и состоит в защите от раковых клеток, и лишь иногда они вызывают заболевания, выходя из-под контроля?

Такое предположение заслуживает внимания. Человечество уже очень много полезного создало из весьма вредоносных, на первый взгляд, веществ и микробов. А вирусы как лекарства очень интересны, поскольку являются высокоспецифичными микромашинами. Некоторые из них люди уже приспособили для своих нужд и применяют в качестве живых вакцин, лечебных препаратов (например, бактериофаги — вирусы бактерий вместо антибиотиков) и для избирательной борьбы с вредными насекомыми.

Сергей В. Нетесов, член-корреспондент РАН, Новосибирский государственный университет

Химиотерапия – это метод лечения с использованием дозированного количества ядов и токсических веществ. Подобная методика приводит к гибели патологических клеток или замедлению процесса их воспроизводства. Обычно используется при:

• Инфекционных заболеваниях.
• Паразитарных заражениях.
• Онкологии.

Действующие вещества препаратов подбираются таким образом, чтобы негативно воздействовать именно на посторонние объекты и мутировавшие клетки.

Классификация

В зависимости от объекта, на который происходит воздействие лекарства выделают несколько видов химиотерапий:

• Антибиотикотерапия – применяется для борьбы с бактериями.
• Антигельминтное лечение – необходимо для уничтожения глистов.
• Противовирусное воздействие – направлено на прекращение размножения вирусных частиц.
• Антимикотическая терапия – помогает избавиться от грибков.
• Противораковое лечение – уничтожает опухолевые клоны.

Продолжительность, сила и концентрация действующих веществ при каждом виде разная.

Химиотерапия в онкологии

Применяется в качестве лечения или поддерживающей терапии. Может сочетаться с облучением, гормонами, иммунными препаратами и хирургическим удалением опухоли.

Используется как до, так и после операции. В первом случае направлена на уменьшение размера опухоли и уничтожение метастазов. После иссечения новообразования антинеопластические препараты используют для адъювантной, предупреждающей рецидив, терапии.

Являются химиопрепараты и вариантом паллиативного лечения, когда полное выздоровление уже невозможно и речь идет о продлении жизни больного.

Выбор схемы лечения, дозировки, вида химиотерапевтических агентов зависит от типа опухоли, ее стадии и определяется лечащим врачом.

По методу действия на новообразования выделяют:

• Цитотоксические агенты – приводят к отравлению онкоклеток, завершающемуся гибелью.
• Цитостатики – помогают остановить ускоренное деление и распространение опухоли.

В обоих случаях опухоль уменьшается в размерах или полностью подвергается некрозу. Наиболее активно противораковые препараты действуют на агрессивные быстрорастущие опухоли.

Варианты введения препаратов

Существует два основных варианта получения химиотерапии:

• В виде таблеток или капсул – перорально.
• Посредством уколов – инъекционно.

В последнем случае вводиться действующие вещества могут:

• Внутривенно.
• Внутримышечно.
• Через артерии.
• Непосредственно в опухоль.

Для разных видов опухолей подбирается наиболее эффективный вариант. Если есть метастазы, то отдается предпочтение общей химиотерапии, если же поражен только один орган, то регионарной.

Общая химиотерапия может осуществляться:

• Через порт-систему – резервуар с катетером, который устанавливается в вену (например, имплантированные системы для длительных инфузий Ю-ПОРТ).
• Липосомы – при этом действующий компонент заключен в мельчайшие пузырьки липосомы, что повышает захват компонентов раковыми клетками.
• Путем таргетированной терапии – в этом случае активное вещество соединено с антителами, которые связываются со специфическими рецепторами онкоклеток.

При регионарном варианте препарат вводится непосредственно в больной орган или опухоль.

Побочные эффекты и последствия химиотерапии

При химиотерапии, кроме онкоклеток, хотя и в меньшей степени, страдают также здоровые ткани организма. Обычно это касается быстро размножающихся клеток в теле: стволовых единиц костного мозга, из которых образуются кровяные тельца; эпителия желудочно-кишечного тракта.

Это приводит к побочным эффектам. Они возникают через несколько часов или дней после окончания введения химиопрепаратов. Все негативные последствия обратимы и через время после прохождения курса исчезают. В некоторых случаях требуется медикаментозная коррекция.

1. Сокращение количества тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов. Деление и созревание клеток-предшественников в костном мозге идет постоянно. Токсическое действие приводит к сокращению популяции молодых клеток крови. Как результат развиваются три патологических состояния: лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Они могут быть легко выраженными или протекать тяжело. Наблюдаются кровотечения, снижение иммунитета, головокружения, тахикардия. Ситуация восстанавливается к моменту начала следующего цикла химиотерапии. Иногда требуется переливание тромбоцитарного концентрата или эритроцитарной массы. Например, в Украине применяют Эмаплаг – лекарственное средство, показанное для лечения тромбоцитопении, вызванной химиотерапией.
2. Выпадение волос. Алопеция также следствие отравления быстро делящихся клеток волосяного фолликула. Причем выпадают не только волосы, то также брови и ресницы. Через несколько недель после курса они отрастают заново.
3. Повышение температуры тела. Организм подобным образом реагирует на введение цитотоксического компонента. Обычно лихорадка не требует коррекции и исчезает самостоятельно после окончания лечения. Иногда гипертермия является показателем присоединения инфекции из-за резкого снижения иммунитета. В этом случае пьют антибиотики.
4. Расстройство желудка. Диарея является следствием гибели эпителиальных клеток, выстилающих кишечник. Чтобы остановить этот процесс и защитить тело от обезвоживания врач назначает специальные препараты.
5. Рвота и тошнота. Начинаются через несколько дней от начала лечения и являются следствием токсического эффекта. Устраняются противорвотными лекарствами.
6. Стоматит. Язвочки во рту возникают в результате снижения иммунитета. Лечатся антисептиками и травами, которые назначает доктор.

Не обязательно все побочные эффекты возникают сразу. Интенсивность их проявления зависит от организма, вида и дозировки антинеопластического средства.

В 2% случаев химиотерапия может приводить к отдаленным последствиям в виде развития другого вида рака. Обычно это случается через 10 и более лет после лечения.

Продолжительность лечения

Чтобы дать возможность организму восстановиться, химиотерапию проводят курсами. Они проходят амбулаторно или в стационаре. Это зависит от интенсивности побочных эффектов, особенно в плане снижения иммунитета.

Обычно один курс химиотерапии состоит из 4-6-ти циклов. Длительность одного цикла – от одних до 30 суток и более. Между циклами делают перерывы, которые длятся от одной недели до месяца. Для продолжения имеют значение анализы крови, которые сдаются еженедельно. В зависимости от цели и результата длиться подобное лечение может от шести месяцев до двух лет.

Для каждой опухоли есть свои схемы приема антинеопластических лекарств. По интенсивности препараты делят на низкодозные (рекомендуются для пожилых и ослабленных людей), стандартные и высокодозные (применяют при агрессивных опухолях). Рассчитывается количество вводимых веществ в зависимости от веса больного.

Результат лечения

Результат работы антинеопластических препаратов зависит от сложного взаимодействия всех трех сторон лечения: токсина, организма человека и мутировавшего клона клеток. Именно поэтому эффект от терапии у разных людей может отличаться.

Большое значение имеет наличие гена лекарственной резистентности, который был обнаружен недавно. Если клетки опухоли содержат его, то реакция на лечение будет гораздо ниже.

В зависимости от цели терапии в результате может достигаться:

• Контроль над скоростью распространения опухоли.
• Полная гибель клеток новообразования или метастазов.
• Ремиссия.
• Улучшение самочувствия больного.

К сожалению, на сегодня до начала лечения невозможно дать точный прогноз его результативности, но ученые по всему миру постоянно работают над этим вопросом.

МОСКВА, 5 сен – РИА Новости. Вирус Зика оказался способен проникать внутрь раковых клеток в мозге человека, что позволяет использовать его или его более безопасные аналоги для борьбы с глиобластомой и другими "безнадежными" формами злокачественных опухолей, говорится в статье, опубликованной в Journal of Experimental Medicine.

"Вирус Зика атакует "заготовки" нервных клеток в мозге зародыша, и мы предположили, что подобные предпочтения вируса можно использовать и для борьбы с глиобластомой. Необходимо понимать, что наше исследование является лишь первым шагом на пути к созданию безопасных и эффективных штаммов вируса, которые могли бы бороться с раком. Необходимо провести преклинические тесты, чтобы уверить публику в том, что вирус не "возьмется за старое", — заявил Майкл Даймонд (Michael Diamond) из университета Вашингтона в Сент-Луисе (США).

Различные формы рака головного и спинного мозга являются относительно редкими по сравнению с раком груди, простаты или кишечника, однако их редкость компенсируется тем, что фактически все из них являются крайне агрессивными и опасными для человека. Приобретение такого рака в большинстве случаев ведет к быстрой гибели пациента из-за сложностей в применении химиотерапии или невозможности хирургического вмешательства.

Рак мозга чаще всего поражает детей, а не взрослых. Всего один из нескольких подвидов этих опухолей, глиобластома, является причиной 15% всех смертей от рака среди младенцев. До сих пор не было известно средств, которые могли бы предотвратить развитие этих опухолей и при этом не вызвать массовую гибель здоровых клеток мозга. Относительно недавно ученые обнаружили, что таволга и некоторые другие растения содержат в себе вещества, способные подавлять этот рак.

Даймонд и его коллеги, несколько лет изучающие вирус Зика, обратили внимание на то, что его главные "жертвы", стволовые клетки нервной ткани, очень похожи по своим свойствам и поведению на "взбунтовавшиеся" клетки, порождающие глиобластому и некоторые другие формы рака мозга.

Руководствуясь этой идеей, ученые извлекли раковые клетки из опухолей пациентов, недавно переживших операцию по ее удалению, и проверили, будет ли вирус Зика заражать их. Результаты этих опытов превзошли все ожидания биологов – оба штамма вируса, которые они использовали, успешно проникли и полностью уничтожили стволовые раковые клетки, не трогая при этом другие типы тканей мозга.

Подобная избирательность вируса, как объясняют ученые, в принципе позволяет использовать его для "зачистки" мозга от остатков глиобластомы после химиотерапии или хирургического удаления опухоли. Команда Даймонда проверила, так ли это, вырастив нескольких мышей, в чье тело была имплантирована опухоль, и попытавшись уничтожить ее при помощи вируса.

Как показали эти опыты, "вирусотерапия" заметно замедлила рост опухолей и значительно продлила жизнь мышам. При этом вирус Зика сделал опухоль чувствительной к действию некоторых видов химиотерапии, которые раньше не действовали на глиобластому, что говорит о возможности их совместного применения для достижения максимальной эффективности лечения.

Сейчас Даймонд и его коллеги работают над созданием новых штаммов вирусов Зика, которые бы были более безопасными для организма человека и не обладали способностью заражать других людей. Если эти вирусы окажутся безопасными, то ученые ожидают, что в скором времени они смогут приступить к доклиническим и клиническим испытаниям.

Специалисты по терапии раковых заболеваний Всеволод Киселев, Игорь Самойленко и Петр Чумаков рассказывают, какие способы борьбы со злокачественными опухолями эффективны сейчас и как терапия рака будет развиваться в ближайшие годы.

Всеволод Киселев, доктор биологических наук, профессор, Заведующий лабораторией эпигенетики, Член-корреспондент РАН.

Примерно каждые десять лет наука совершает крупные открытия в исследовании рака. В изучение фундаментальных основ злокачественных процессов вкладываются огромные деньги. Новые знания используются для создания лекарственных препаратов, способных влиять на развитие опухолевого роста. В последние годы распространилось два типа терапии, которые, как казалось лет десять тому назад, существенно повлияют на эффективность лечения, — это таргетная терапия и иммунотерапия. Как это часто бывает, общая эйфория прошла, и оказалось, что эти типы лечения эффективны на определенных стадиях, при определенных обстоятельствах и лишь для некоторых типов рака, но вовсе не решают проблему целиком.

Параллельно с развитием фармацевтической индустрии продолжаются фундаментальные исследования, которые пытаются обнаружить механизмы, делающие опухоль неуязвимой для лечения.

Общая схема лечения рака такова: после постановки диагноза проводят химиотерапию в сочетании с хирургией или лучевой терапией. Опухоль первое время отвечает на введение препарата, а потом чаще всего становится устойчивой, адаптируется к его действию, и лечение перестает быть эффективным. Задача номер один — с фундаментальной точки зрения понять природу феноменальной адаптивности опухоли.

Кроме того, нужно более точное понимание, почему опухоль приобретает агрессивные формы развития. Она какое-то время может существовать в дремлющем, латентном состоянии, а потом начинается взрыв роста. Все клетки в организме делятся по четко заданной программе, не выбиваясь из общего генетического кода, а в какой-то момент появляются клетки, которые выходят из-под контроля и начинают агрессивно делиться. Вся терапия сводится к тому, чтобы попытаться погасить избыточную активность таких клеток. Мы до конца не понимаем все механизмы, благодаря которым происходят такие нарушения, и фундаментальная наука продолжает искать объяснения.

Некоторые из механизмов возникновения раковых клеток уже осмыслены, и против них разработаны лекарственные средства, но, как показывает практика, они чаще всего не решают проблему радикально. Лекарства позволяют продлить жизнь и на первых этапах погасить избыточное клеточное деление, но опухоль адаптируется, и все начинается сначала. Изучению закономерностей возникновения опухолевого роста, развития устойчивости и непрерывного рецидивирования посвящено много исследований. Важно не просто понять новые механизмы развития, но и, основываясь на этом понимании, разрабатывать и производить новые препараты.

Клетка выходит из-под контроля, так как в ней изменяется генетическая программа. Один из важнейших механизмов, благодаря которому в клетке возникают отклонения, — это эпигенетические изменения, прижизненные изменения генетической программы в отдельно взятой клетке или ткани. Механизм генетического перепрограммирования включается и когда опухоль начинают лечить. Опухоль приобретает новые генетические свойства, которые тоже приводят к устойчивости благодаря эпигенетическим механизмам. Механизмы перепрограммирования, в основе которых лежит эпигенетическое изменение, известны, и на них можно воздействовать. Мы занимаемся разработкой и производством препаратов, блокирующих механизм перепрограммирования клетки, из-за которого возникает ее озлокачествление и рак.

Игорь Самойленко, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.

Химиотерапия — это способ лекарственного лечения опухоли, при котором вещества-цитостатики, оказывающие действие на делящиеся клетки, вводят в организм через капельницу, в таблетках или инъекциями под кожу. Основной смысл работы цитостатиков заключается в том, чтобы убить быстро делящиеся клетки. Поскольку в норме клетки организма тоже делятся, необходимо соблюдать баланс: нужно поражать именно опухолевые клетки и не затрагивать здоровые. В случае химиотерапии мы всегда балансируем на грани переносимости, между токсическим эффектом и лечебным эффектом.

Злокачественных опухолей много, и только некоторые из них вылечиваются химиотерапией. При лечении гематологических опухолей — лейкозов или лимфом — роль химиотерапии потрясающе высока. Для других видов раковых опухолей роль химиотерапии меньше, и основной вклад вносит хирургия или комбинация химиотерапии с лучевым лечением. Химиотерапия за последние пятьдесят-шестьдесят лет стала важным компонентом лечения многих злокачественных опухолей и на ранних стадиях болезни вносит существенный вклад в продление жизни.

В последнее время в лекарственном лечении опухолей развивается область таргетной терапии, иммуноонкологических и цитостатических препаратов. Цитостатики — это вещества, которые вызывают остановку деления клеток или их гибель, оказывая влияние на механизмы размножения клеток.

Есть ряд болезней, при которых действительно удается выделить чувствительную для опухоли мишень. Малая молекула, блокируя эту мишень, может аккуратно поражать только опухоль, не влияя на нормальную жизнедеятельность других органов и клеток, но таких случаев немного.

Впервые заговорили о таргетной терапии в середине 1990-х годов после изобретения иматиниба — вещества, блокирующего мутировавший белок BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Иматиниб эффективно действовал, и у пациентов исчезали из крови даже те следы этого белка, которые определяются молекулярно-генетическим образом, и наступала молекулярная ремиссия.

Чтобы добиться селективности препаратов, мы пытаемся найти нужные мишени: например, в опухоли находят мутацию в гене BRAF. Компании начинают разрабатывать вещества, которые будут блокировать мутантный BRAF, не влияя на нормальный тип этого белка.

Опухоль — живая система, и если вы действуете на один важный, но некритический механизм, происходит селекция. Даже если 99% клеток погибнут благодаря блокированию найденного механизма, тот единственный процент устойчивых клеток рано или поздно займет нишу, которую до этого занимали 99% чувствительных клеток. В этом состоит ограничение таргетной терапии: в большинстве случаев она требует постоянного и длительного приема лекарства, но из-за этого возникает селекция нечувствительных опухолевых клеток, которые могут манифестировать рецидивом болезни или ростом метастатических узлов.

Например, если мутация возникает в гене EGFR, рецептор эпидермального фактора роста начинает посылать сигнал внутрь клетки, стимулируя ее рост. Клетки начинают избыточно делиться. Если мы заблокируем этот механизм, то остановим важный для роста опухоли процесс, и она может уменьшиться в размерах. Но этот механизм оказывается не единственным, и другие механизмы, которые мы не так хорошо знаем, компенсируют заблокированный. Часть опухолевых клеток выживает, что может приводить к рецидиву болезни. В этом случае мы рассчитываем только на то, что за годы, пока происходит селекция, мы сможем найти новые мишени.

Перспективы таргетной терапии — это поиск новых мишеней и создание новых селективных молекул. Например, при лечении опухоли легкого препаратами анти-EGFR первого поколения возникает мутация, которая позволяет раковым клеткам выживать, — мутация T790M. Этот клон начинает размножаться, и его следы можно обнаружить в крови. В этом случае требуется следующий класс блокаторов EGFR, который будет направлен на клетки с приобретенной мутацией, — второе поколение препаратов.

Таргетная терапия будет порождать новые классы препаратов, чтобы побороть выжившие опухолевые клетки. Таким способом мы боремся с самой эволюцией, которая ускоренными темпами происходит на наших глазах в рамках одного организма. На сегодняшний день это выглядит как перспектива, где нет конечной точки, в которой мы могли бы остановиться и сказать, что вылечили всех пациентов таргетной терапией.

Сегодня два класса препаратов составляют большую часть затрат на лекарственную терапию опухоли — таргетные и иммунологические.

Иммунотерапия — это применение средств, которые либо пытаются настроить против опухоли собственную иммунную систему человека, либо дополняют и протезируют ее функцию.

Мы должны сделать настройку иммунной системы человека, которая по каким-то причинам допустила возникновение злокачественной опухоли. Возникновение опухолевых клеток происходит в организме постоянно, и они не превращаются в клинически значимую опухоль, так как по разным причинам элиминируются. Одна из причин — иммунный надзор. Иммунные клетки патрулируют разные части нашего тела и уничтожают измененные клетки. Если у человека уже возникла клинически определяемая опухоль, использовать собственные ресурсы организма будет странно, потому что в этом случае бой проигран иммунной системой.