Интерстициальные поражения легких при аутоиммунном гепатите

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: аутоиммунный гепатит, люпоидный гепатит, кортикостероиды, преднизолон, азатиоприн, будесонид

Хотя аутоиммунный гепатит является редким заболеванием, среди всех аутоиммунных заболеваний печени он считается наиболее хорошо изученным. Частота АИГ в европейских странах составляет 0,1–1,9 на 100 тыс. населения в год, а распространенность колеблется от 2,2 до 17 случаев на 100 тыс. населения. Частота аутоиммунного гепатита в Японии намного ниже, чем в Европе, и составляет всего лишь 0,01–0,08 на 100 тыс. населения в год [4]. По данным клинических рекомендаций по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита, в РФ количество этих пациентов, по приблизительным подсчетам, составляет 10–20 тыс. [5].

Болеют преимущественно женщины (соотношение мужчин и женщин 1:12). Заболевание чаще развивается в возрасте от 15 до 24 лет, второй пик заболеваемости отмечается в возрастной период от 45 до 55 лет. На долю АИГ приходится 2–6% всех трансплантаций печени [4, 5].

Этиология и патогенез

Пусковой фактор АИГ до сих пор окончательно не установлен. В качестве возможных этиологических факторов обсуждается роль вирусной инфекции (вирусов гепатита А, B, D и С, Е, вируса простого герпеса 1-го типа, кори, вируса Эпштейна – Барр (ЕВV), ВИЧ, ретровирусов), реактивных метаболитов лекарственных препаратов, экзогенных веществ, наследственной предрасположенности [4].

Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов главного комплекса гистосовместимости (MHC; HLA у человека), участвующих в иммунорегуляторных процессах. C предрасположенностью к АИГ ассоциированы все аллели HLA DR3. Так, у лиц, гомозиготных по DR3*0101, относительный риск заболеваемости АИГ 1-го типа составляет от 4,2 до 14,7%. Аллели А1, В8 и DR3 часто наследуются вместе вследствие неравновесного сцепления. Для HLA DR3-позитивных больных характерны ранний дебют и агрессивное течение заболевания, а также частые рецидивы при снижении дозы или отмене кортикостероидов [4, 6].

Другим часто встречающимся при АИГ антигеном оказывается HLA DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии [4].

Роль вирусов гепатита и других гепатотропных вирусов как триггерных факторов в развитии АИГ заключается в следующем:

• вирусы могут индуцировать аутоиммунитет посредством высвобождения цитокинов, которые активируют аутореактивные Т-клетки и модифицируют процессинг и презентацию собственного антигена;
• вирусы могут активировать аутореактивные Т-клетки путем молекулярной мимикрии (сходство структур нормальных белков и белков вируса) собственных антигенов или путем суперантигенной стимуляции значительной части Т-клеток, которые включают аутореактивные иммуноциты.

У ряда больных АИГ (4%) имеются серологические маркеры НВV-инфекции.

Реактивные метаболиты лекарственных средств могут инициировать иммунопатологические реакции. Установлено, что биохимические, иммуносерологические и гистологические изменения печени, неотличимые от таковых при спорадическом АИГ, могут вызвать оксифенизатин, метилдопа, нитрофурантоин, миноциклин, диклофенак, пемолин, пропилтиоурацил, тиэниловая кислота (АИГ 2-го типа). Другие препараты (сульфаниламиды, изониазид) могут индуцировать гистологические изменения печени, наблюдаемые при АИГ, которые не сопровождаются характерными иммуносерологическими признаками [7, 8].

Современные представления о патогенезе АИГ предусматривают взаимодействие факторов окружающей среды, нарушения механизмов иммунной толерантности и генетической предрасположенности. Это взаимодействие индуцирует Т-клеточные иммунные реакции против антигенов гепатоцитов, что ведет к развитию прогрессирующих некровоспалительных и фибротических изменений в печени [4].

Выделяют три типа АИГ соответственно профилям выявляемых аутоантител:

• АИГ типа 1, характеризующийся циркуляцией антинуклеарных (ANA) аутоантител у 70–80% больных и/или антигладкомышечных аутоантител (SMA) – у 50–70%, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA). Может развиваться в любом возрасте, однако типичны характерные возрастные пики (10–20 лет и постменопаузальный период). У 43% пациентов в отсутствие патогенетического лечения цирроз формируется в течение трех лет. У большинства больных этой группы отмечается хороший ответ на кортикостероидную терапию, при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров [1, 4];
• АИГ типа 2 с антителами к микросомам печени и почек I типа (анти-LKM-l), определяемыми у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LКМ-3 и антителами к печеночно-цитозольному антигену (анти-LC-l). Данный тип АИГ наблюдается существенно реже (10–15% больных) и преимущественно у детей. Течение заболевания характеризуется более высокой биохимической и гистологической активностью. Цирроз за трехлетний период формируется в два раза чаще, чем при АИГ типа 1, что определяет худший прогноз. Тип 2 более резистентен к медикаментозной иммуносупрессии, а отмена препаратов обычно ведет к рецидиву заболевания [1, 4];
• АИГ типа 3 с антителами к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Последний тип выделяется не всеми авторами; многими он рассматривается как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологических маркеров (ANA и SMA). Клинические характеристики данного типа гепатита недостаточно изучены [4].

Хронический АИГ может в течение нескольких месяцев или лет оставаться бессимптомным до того момента, когда проявится желтуха и можно будет поставить точный диагноз. Выделяют два варианта начала заболевания [3]:

• заболевание начинается как острый вирусный гепатит: появляется слабость, отсутствует аппетит, моча темнеет, возникает желтуха с выраженной гипербилирубинемией, а также высоким уровнем аминотрансфераз в крови;
• второй вариант начала АИГ характеризуется преобладанием внепеченочных проявлений и повышением температуры, что приводит к неверному диагнозу системной красной волчанки, сепсиса, ревматизма или ревматоидного артрита.

АИГ наиболее часто проявляется неспецифическими симптомами и характеризуется широким спектром клинических проявлений: от бессимптомного до тяжелого, иногда фульминантного гепатита с наличием или отсутствием внепеченочных признаков [4].

Диагноз АИГ устанавливается при отсутствии в анамнезе гемотрансфузий, приема гепатотоксических медикаментов, злоупотребления алкоголем, при уровнях гамма-глобулинов и иммуноглобулина (Ig) G, более чем в 1,5 раза превышающих нормальные значения, при титрах ANA, SMA, LKM выше 1:88 для взрослых. Значительно и в большей степени повышается активность АЛТ, АСТ, гамма-глобулинов, IgG по сравнению с ЩФ и гамма-глутамилтранспептидазой на фоне характерных для заболевания аллелей HLA B8 и DR3 у большинства больных (80%).

Диагноз АИГ может быть установлен только после исключения более распространенных заболеваний печени. Вместе с тем в клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации указано, что АИГ следует включать в круг дифференциального диагноза в случаях любого гепатита неуточненной этиологии, а также известной этиологии при атипичном течении, принимая во внимание возможность развития перекрестных синдромов [2, 4, 7, 10].

Международной группой по изучению АИГ предложена балль­ная система диагностики данного заболевания (таблица) [7, 11].

Методы визуальной диагностики, такие как ультрасонография, компьютерная и магнитно-резонансная томография, не играют существенной роли в диагностике АИГ. Однако они позволяют исключить злокачественные опухоли печени (правда, редко встречающиеся у больных АИГ) и установить, прогрессирует ли аутоиммунный гепатит (с исходом в цирроз печени) [5, 11].

Пункционная биопсия печени и гистологические исследования

Морфологическое исследование ткани печени не обязательно для подтверждения диагноза, но дает значимую дополнительную информацию. Характерными (но не патогномоничными) гистологическими признаками служат инфильтрация портальных и перипортальных зон Т-лимфоцитами и плазматическими клетками, перипортальный гепатит со ступенчатыми или мостовидными некрозами. Приблизительно в 1/3 случаев воспалительные изменения затрагивают желчные протоки [4, 8]. В большинстве случаев это приводит к нарушению дольковой структуры печени, избыточному фиброгенезу и формированию цирроза печени. Цирроз обычно имеет черты макронодулярного и формируется на фоне незатухающей активности патологического процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией [4, 11].

Следует помнить, что для вирусных гепатитов также характерен аутоиммунный компонент, поэтому очень важно дифференцировать истинный АИГ и вирус-ассоциированную аутоиммунную реакцию при вирусном гепатите [1].

С этой целью исследуют серологические маркеры гепатотропных вирусов: HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM, HBV ДНК, анти-HCV, HCV РНК, нуклеиновые кислоты вируса Эпштейна – Барр и цитомегаловируса. Необходимо отметить, что исследование антител к вирусу гепатита С должно осуществляться с помощью иммуноферментного анали­за как минимум второго поколения, желательно с последующим подтверждением результатов рекомбинантным иммуноблоттингом. Данное требование обусловлено высокой вероятностью получения ложноположительного результата анализа на анти-HCV при применении иммуноферментной системы первого поколения, осо­бенно у больных с выраженной гипергаммаглобулинемией [7, 9, 10].

Разграничение вирусного гепатита с продукцией аутоантител и истинного АИГ важно по причине принципиально разных подходов к терапии: назначение противовирусных препаратов в первом случае и иммуносупрессоров – во втором [8].

Традиционно для лечения АИГ в течение уже многих десятилетий используются глюкокортикостероиды (ГКС) в виде монотерапии или их сочетание с цитостатиками – азатиоприном, 6-меркаптопурином в течение длительного времени, а при необходимости и пожизненно. При применении противовоспалительной иммуносупрессивной терапии как минимум в 70–75% случаев удается достичь биохимической ремиссии заболевания. Золотым стандартом лечения была признана комбинация преднизолона и азатиоприна [4, 8, 9].

При монотерапии преднизолоном в течение первой недели назначают дозу 60 мг/сут, впоследствии ее снижают на 10 мг в неделю до достижения 30 мг/сут. Затем снижение проводится более плавно – на 5 мг в неделю. Таким образом, приблизительно к шестой неделе доза составляет 8–10 мг/сут. Применение подобной схемы лечения сопряжено с развитием таких серьезных побочных явлений, как остеопороз, сахарный диабет, катаракта, артериальная гипертензия, инфекционные осложнения, изменение тело­сложения по кушингоидному типу, акне, ожирение [4, 9].

Недостаточная эффективность преднизолона или тяжелые побочные эффекты при его назначении служат основанием для подключения к терапии азатиоприна. Комбинация преднизолона с азатиоприном может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза преднизолона). Лучше назначить 10 мг/сут преднизолона в сочетании с 50 мг/сут азатиоприна, чем один преднизолон, но в большей дозе [2, 5, 8].

При положительном ответе на лечение иммуносупрессоры могут быть отменены через один-два года при отсутствии воспалительных изменений в печеночном биоптате.

К сожалению, 20% пациентов с АИГ невосприимчивы к перечисленным препаратам или плохо их переносят, 10% вынуждены прекратить лечение в связи с развитием серьезных побочных эффектов. Поэтому в последнее время клиницистов все чаще привлекает возможность использования препаратов, обладающих высокой ГКС-активностью и не дающих системных побочных эффектов [8].

Один из них – будесонид (Буденофальк) – единственный в России топический синтетический ГКС второго поколения в форме для перорального применения. Очень высокая аффинность будесонида к стероидным рецепторам (в 60 раз выше, чем у преднизолона) обеспечивает препарату более высокую эффективность, чем у системных ГКС [3, 8].

В настоящее время приоритет в лечении АИГ принадлежит урсодезоксихолевой кислоте, которая оказывает цитопротективное, иммуномодулирующее, антихолестатическое и антифибротическое действие, особенно при выраженном холестазе, в дозе 15–20 мг/кг/сут. Применяется в качестве монотерапии или в комплексе с преднизолоном или буденофальком и азатиоприном, что позволяет снизить дозы и уменьшить побочные эффекты этих препаратов [2, 3, 5].

При достижении стабилизации активности заболевания в качестве поддерживающей терапии возможно назначение гепатопротекторов-антиоксидантов, содержащих силимарин (Легалон), вместе с комплексом витаминов группы В [6, 8].

Прогноз при аутоиммунном гепатите зависит от своевременности постановки диагноза. Факторами риска неблагоприятного течения являются поздняя диагностика, высокая активность воспаления, позднее начало лечения, молодой возраст, а также генотип HLA DR3. Прогноз существенно улучшился после внедрения в клиническую практику иммуносупрессивной терапии [5].

Нелеченый аутоиммунный гепатит имеет плохой прогноз: пятилетняя выживаемость составляет 5%, десятилетняя – 10%. При лечении АИГ современными методами 20-летняя выживаемость превышает 80%, при развитии декомпенсированного цирроза печени она снижается до 10%. Трансплантация печени дает хороший результат [3].

Несмотря на достижения современной гепатологии, АИГ остается сложной диагностической и лечебной проблемой внутренней медицины [2, 3, 5].

Полный текст:

Частота и варианты поражения органов дыхания при системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ) существенно различаются, оказывая значительное влияние на их клинические особенности и прогноз. Легочные поражения встречаются у 20–95 % больных СЗСТ, при этом состояния могут различаться – от бессимптомных до жизнеугрожающих, вплоть до летального исхода. Нередко осложнения, обусловленные интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ), на фоне СЗСТ становятся ведущими в определении прогноза у больных. Интерстициальные пневмонии являются самым частым вариантом поражения респираторной системы при СЗСТ. Среди всех ИЗЛ на долю СЗСТ-ассоциированных приходится от 15 до 25 % случаев. Чаще поражение органов дыхания формируется в период развернутой клинической картины СЗСТ. Однако в некоторых случаях СЗСТ могут дебютировать как ИЗЛ, предшествуя системным проявлениям болезни, что существенно затрудняет раннюю нозологическую диагностику. В таких случаях физикальное обследование пульмонологом должно включать поиск возможных экстрапульмональных проявлений СЗСТ. Кроме того, неотъемлемой частью диагностического алгоритма является специфическое лабораторное обследование – определение уровня аутоантител, которое при сопоставлении с клинической картиной обеспечивает высокую степень вероятности диагноза СЗСТ.

Трофименко Ирина Николаевна – доктор медицинских наук, доцент кафедры клинической аллергологии и пульмонологии.

664079, Иркутск, мкрн Юбилейный, 100.

тел.: (9148) 77-80-96

Черняк Борис Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической аллергологии и пульмонологии.

664079, Иркутск, мкрн Юбилейный, 100.

тел.: (9025) 68-78-70

1. Jokerst C., Purdy H., Bhalla S. An overview of collagen vascular disease-associated interstitial lung disease. Semin. Roentgenol. 2015; 50 (1): 31–39. DOI: 10.1053/j.ro.2014.04.006.

2. Cottin V. Idiopathic interstitial pneumonias with connective tissue diseases features: a review. Respirology. 2016; 21 (2): 245–258. DOI: 10.1111/resp.12588.

3. Das S., Padhan P. An Overview of the extraarticular involvement in rheumatoid arthritis and its management. J. Pharmacol. Pharmacother. 2017; 8 (3): 81–86. DOI: 10.4103/jpp.JPP_194_16.

4. De Lauretis A., Veeraraghavan S., Renzoni E. Review series: Aspects of interstitial lung disease: connective tissue disease-associated interstitial lung disease: how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ? Chron. Respir. Dis. 2011; 8 (1): 53–82. DOI: 10.1177/1479972310393758.

5. Spagnolo P., Cordier J.F., Cottin V. Connective tissue diseases, multimorbidity and the ageing lung. Eur. Respir. J. 2016; 47 (5): 1535–1558. DOI: 10.1183/13993003.00829-2015.

6. Vij R., Strek M.E. Diagnosis and treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease. Chest. 2013; 143 (3): 814–824. DOI: 10.1378/chest.12-0741.

7. Jee A.S., Adelstein S., Bleasel J. et al. Role of autoantibodies in the diagnosis of connective-tissue disease ILD (CTD-ILD) and interstitial pneumonia with autoimmune features (IPAF). J. Clin. Med. 2017; 6 (5): pii: E51. DOI: 10.3390/jcm6050051.

8. Koo S.M., Uh S.T. Treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease: the pulmonologist's point of view. Korean J. Intern. Med. 2017; 32 (4): 600–610. DOI: 10.3904/kjim.2016.212.

9. Wallis A., Spinks K. The diagnosis and management of interstitial lung diseases. Br. Med. J. 2015; 350: h2072. DOI: 10.1136/bmj.h2072.

11. Valeyre D., Duchemann B., Nunes H. et al. Interstitial lung diseases. Respiratory Epidemioloogy. ERS Monogr., chapter 6. 2014; 65: XIV–XVII.

12. Mathai S.C., Danoff S.K. Management of interstitial lung disease associated with connective tissue disease. Br. Med. J. 2016; 352: h6819. DOI: 10.1136/bmj.h6819.

13. Antoniou K.M., Margaritopoulos G., Economidou F. et al. Pivotal clinical dilemmas in collagen vascular diseases associated with interstitial lung involvement. Eur. Respir. J. 2009; 33 (4): 882–896. DOI: 10.1183/09031936.00152607.

14. Fischer A., du Bois R. Interstitial lung disease in connective tissue disorders. Lancet. 2012; 380 (9842): 689–698. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61079-4.

15. Tzelepis G.E., Toya S.P., Moutsopoulos H.M. Occult connective tissue diseases mimicking idiopathic interstitial pneumonias. Eur. Respir. J. 2008; 31 (1): 11–20. DOI: 10.1183/09031936.00060107.

16. Mittoo S., Gelber A.C., Christopher-Stine L. et al. Ascertainment of collagen vascular disease in patients presenting with interstitial lung disease. Respir. Med. 2009; 103 (8): 1152–1158. DOI: 10.1016/j.rmed.2009.02.009.

17. Duchemann B., Annesi-Maesano I., Jacobe de Naurois C. et al. Prevalence and incidence of interstitial lung diseases in a multi-ethnic county of Greater Paris. Eur. Respir. J. 2017; 50 (2): pii: 1602419. DOI: 10.1183/13993003.02419-2016.

18. Strange C., Highland K.B. Interstitial lung disease in the patient who has connective tissue disease. Clin. Chest Med. 2004; 25 (3): 549–559. DOI: 10.1016/j.ccm.2004.05.009.

19. Schneider F., Gruden J., Tazelaar H.D., Lislie K.O. Pleuropulmonary pathology in patients with rheumatic disease. Arch. Pathol. Lab. Med. 2012; 136 (10): 1242–1252. DOI: 10.5858/arpa.2012-0248-SA.

20. Kim E.J., Collard H.R., King T.E. Jr. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: the relevance of histopathologic and radiographic pattern. Chest. 2009; 136 (5): 1397–1405. DOI: 10.1378/chest.09-0444.

21. Park J.H., Kim D.S., Park I.N. et al. Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular disease-related subtypes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175 (7): 705–711. DOI: 10.1164/rccm.200607-912OC.

22. Romagnoli M., Nannini C., Piciucchi S. et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: an interstitial lung disease associated with autoimmune disorders? Eur. Respir. J. 2011; 38 (2): 384–391. DOI: 10.1183/09031936.00094910.

23. Karam M.B., Peivareh H., Mosadegh L. Thoracic imaging findings of collagen vascular diseases: a CT study. Tanaffos. 2014; 13 (1): 43–47.

24. Sato S., Hoshino K., Satoh T. et al. RNA helicase encoded by melanoma differentiation-associated gene 5 is a major autoantigen in patients with clinically amyopathic dermatomyositis: Association with rapidly progressive interstitial lung disease. Arthritis Rheum. 2009; 60 (7): 2193–2200. DOI: 10.1002/art.24621.

25. Gayraud M. Raynaud's phenomenon. Joint Bone Spine. 2007; 74 (1): e1–8. DOI: 10.1016/j.jbspin.2006.07.002.

26. Ungprasert P., Crowson C.S., Chowdhary V.R. et al. Epidemiology of mixed connective tissue disease, 1985–2014: a population-based study. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2016; 68 (12): 1843–1848. DOI: 10.1002/acr.22872.

32. Raghu G., Collard H.R., Egan J.J. et al. An off icial ATS/ERS/JRS/ALAT statement: Idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183 (6): 788–824. DOI: 10.1164/rccm.2009-040GL.

33. Solomon D.H., Kavanaugh A.J., Schur P.H. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: antinuclear antibody testing. Arthritis Rheum. 2002; 47 (4): 434–444. DOI: 10.1002/art.10561.

34. Giles J.T., Danoff S.K., Sokolove J. et al. Association of fine specificity and repertoire expansion of anticitrullinated peptide antibodies with rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73 (8): 1487–1494. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-203160.

35. Yin Y., Liang D., Zhao L. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody is associated with interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis. PLoS One. 2014; 9 (4): e92449. DOI: 10.1371/journal.pone.0092449.

36. Fischer A., Antoniou K.M., Brown K.K. et al. An official European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement: Interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur. Respir. J. 2015; 46 (4): 976–987. DOI: 10.1183/13993003.00150-2015.

37. Tashkin D.P., Elashoff R., Clements P.J. et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N. Engl. J. Med. 2006; 354 (25): 2655–2666. DOI: 10.1056/NEJMoa055120.

38. Tashkin D.P., Roth M.D., Clements P.J. et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS-II), a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (9): 708–719. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7.

39. Saunders P., Tsipouri V., Keir G.J. et al. Rituximab versus cyclophosphamide for the treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease (RECITAL): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2017; 18 (1): 275. DOI: 10.1186/s13063-017-2016-2.

40. Huang H., Feng R.E., Li S. et al. A case report: The efficacy of pirfenidone in a Chinese patient with progressive systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: A CARE-compliant article. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (27): e4113. DOI: 10.1097/MD.0000000000004113.

41. Miura Y., Saito T., Fujita K. et al. Clinical experience with pirfenidone in five patients with scleroderma-related interstitial lung disease. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2014; 31 (3): 235–238.

1. Амурская государственная медицинская академия ( кафедра госпитальной терапии с курсом фармакологии , заведующий кафедрой )

Благовещенск , Амурская область , Россия

2. Амурская государственная медицинская академия ( кафедра госпитальной терапии с курсом фармакологии , ассистент )

Благовещенск , Амурская область , Россия

3. Амурская государственная медицинская академия ( кафедра госпитальной терапии с курсом фармакологии , доцент )

Благовещенск , Амурская область , Россия

4. Амурская государственная медицинская академия ( ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом фармакологии )

Благовещенск , Амурская область , Россия

5. Амурская областная клиническая больница ( ревматологическое отделение , заведующая отделением )

Благовещенск , Амурская область , Россия

6. Амурская государственная медицинская академия ( профессор кафедры госпитальной терапии с курсом фармакологии )

Благовещенск , Амурская область , Россия

9. Амурская областная клиническая больница ( врач пульмонологического отделения )

Благовещенск , Амурская область , Россия

Аннотация (русский):
Приведен краткий обзор литературы, посвященный поражению органов дыхания при системной склеродермии (ССД). Дана характеристика наиболее частой патологии – интерстициальному поражению легких (ИПЛ). Описаны так же легочная гипертензия, поражение плевры, туберкулез, вторичные опухоли. Проведение мультиспиральной компьютерной томографии у больных ССД позволяет не только выявить характерные симптомы ИПЛ, но и оценить объем поражения и стадию развития патологического процесса в легких, для своевременного лечения ИПЛ. В двух приведенных клинических наблюдениях поражение легких – ИПЛ, явилось дебютом системной склеродермии, опередив прочие клинические симптомы заболевания, течение альвеолита имело прогрессирующий характер, отмечалось значительное снижение легочных объемов и нарастание фиброза.

Системная склеродермия (ССД) (прогрессирующий системный склероз) – системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с характерным поражением кожи, сосудов, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки), в основе которого лежат нарушения микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз [7, 8]. Заболеваемость ССД колеблется от 3,7 до 20,0 на 1 млн населения в год; чаще встречается у женщин (соотношение 7:1) в возрасте 30-50 лет [20]. В основе патогенеза ССД лежат иммунные нарушения, инициирующие воспаление, а также васкулопатия с выраженными нарушениями микроциркуляции и генерализованный фиброз [9]. При самом тяжелом варианте ССД в первые два года от начала болезни остро развивается и быстро прогрессирует генерализованный фиброз кожи и внутренних органов (сердца, легких, почек, ЖКТ); подострое, умеренно прогрессирующее течение клинически и лабораторно характеризуется преобладанием признаков иммунного воспаления [20]. В патологический процесс могут вовлекаться все органы, в состав которых входит соединительная ткань. Это определяет многообразие клинической картины ССД, которая отличается большой полиморфностью и полисиндромностью, отражая системный характер заболевания и варьируя от относительно благоприятных вариантов до генерализованных, быстропрогрессирующих и фатальных [7, 8].

Локальная форма склеродермии редко прогрессирует и поражает только кожу. При ограниченной склеродермии возникают отдельные очаги в толще кожи, иногда – мышц и костей. Развивается поражение периферических кровеносных сосудов. В зависимости от формы и типа очагов различают бляшечную, линейную и пятнистую склеродермию.

Наиболее распространенным вариантом ССД является т.н. CREST-синдром, представляющий собой комбинацию следующих признаков: кальциноз кожи (Calcinosis of the skin – С), синдром Рейно (Raunaud's phenomenon – R), фиброз пищевода (Esophageal fibrosis – E), склеродактилии (Sclerodactyly – S), телеангиэктазии кожи (Telangiectasia of the skin – T). Этот вариант ССД считается более благоприятным в связи с замедленным вовлечением в процесс внутренних органов.

Поражение сердца при ССД характеризуется пролиферацией соединительной ткани, дегенерацией миокардиальных фибрилл, перикардитом, наличием жидкости в перикарде, миокардиальным фиброзом, клапанным пороком или эндокардитом. При ССД процесс может поражать все три оболочки сердца, но чаще всего преобладает поражение миокарда, реже – эндокарда, совсем редко – перикарда. На ЭКГ у больных отмечаются неспецифические изменения S-Т комплекса и признаки гипертрофии правого желудочка. Для ССД характерны нарушение ритма и проводимости, увеличение размеров сердца, развитие некоронарогенного кардиосклероза, так как в процесс вовлекаются лишь малые артерии миокарда. Поражение миокарда рассматривают как одно из типичных проявлений ССД. При локализации процесса в эндокарде может развиться склеродермический порок сердца, при этом чаще всего страдает митральный клапан. Такому пороку свойственно доброкачественное течение с редким развитием декомпенсации.

Поражение почек наблюдается у 8-58% больных [10]. Проявлется тяжелой артериальной гипертензией в сочетании с быстро прогрессирующей и необратимой почечной недостаточностью (истинная склеродермическая почка) [10]. В противоположность СКВ и дерматомиозиту, при которых изменяются функции клубочков, при ССД поражение почек характеризуется сосудистыми изменениями, подобными таковым при злокачественном нефросклерозе [10]. В терминальной стадии у больных развивается уремия.

Одно из висцеральных проявлений ССД – поражение желудочно-кишечного тракта (у 60-80% больных) [19]. Наиболее часто при этом повреждается пищевод. Склеродермический эзофагит проявляется дисфагией, ослаблением перистальтики, ригидностью стенок и диффузным расширением пищевода, сужением в нижней его трети, замедленным пассажем бариевой массы. Клинические симптомы поражения кишечника зависят от гипотонии и нарушения всасывания: вздутие живота, боль по ходу кишечника, запоры, частичная непроходимость, понижение аппетита, кахексия.

Часто в склеродермический процесс вовлекаются мелкие сосуды (склеродермическая микроангиопатия), что приводит к циркуляторным расстройствам: вазомоторным нарушениям, трофическим изъязвлениям, гипертензии малого круга кровообращения, ишемическим изменениям в почках и др. внутренних органах [5, 19]. Одно из проявлений заболевания – прогрессирующая кахексия.

Классификационные критерии ССД [1, 26]: параметры, варианты признаков выражаются в баллах: утолщение кожи обеих рук выше пястно-фаланговых суставов – 9, утолщение кожи пальцев (только больший счет), отек пальцев – 2; все пальцы дистальнее пястно-фаланговых суставов – 4; дигитальная ишемия (только больший счет), язвочки – 2, рубчики – 3; телеангиэктазии – 2; капилляроскопические изменения – 2; легочная артериальная гипертензия и/или интерстициальное поражение легких – 2; синдром Рейно - 3; специфичные аутоантитела (анти-70, антицентромерные антитела, к РНК-полимеразе III) – 3; пациенты, набирающие в сумме 9 баллов и более, классифицируются как имеющие достоверную ССД; эксперты пришли к соглашению о том, что все больные со склеродактилией и поражением кожи выше пястно-фаланговых суставов могут быть расценены как больные ССД.

Характерная морфологическая картина биоптатов кожи и мышц (фиброз тканей с избыточным отложением коллагена и межклеточного вещества; хроническое воспаление с инфильтрацией мононуклеарными клетками – макрофагами и Т-лимфоцитами; разрастание внутренней выстилки сосудов, концентрические отложения соединительной ткани в стенке сосудов, сужение просвета сосудов) помогает правильной диагностике ССД [13].

Поражения легких при ССД являются одной из характерных висцеральных локализаций склеродермического процесса. Частота поражения легких при ССД колеблется от 30 до 90% и негативно влияет на прогноз и занимает первое место среди причин смерти [16]. Если до середины 80-х годов ведущей причиной смерти являлось поражение почек, то в последующем лидирующее положение стала занимать патология легких – интерстициальное поражение легких (ИПЛ) и легочная гипертензия (ЛГ) [21, 22]. По данным шведских авторов (анализ 249 человек), отмечается значительное доминирование легочных осложнений, включая ИПЛ, ЛГ, пневмонии и новообразования легких – 50% среди всех случаев летального исхода [25].

В основе легочной патологии при данном заболевании лежит интерстициальное поражение легочной ткани с развитием фиброза, утолщением альвеолярных стенок и нарушением диффузии газов через измененную мембрану [11]. Развитию пневмофиброза предшествуют воспалительные изменения с картиной альвеолита. Наблюдается также утолщение интимы прекапиллярных артериол и других сосудов с сужением и даже полной облитерацией их просвета, приводящими к развитию ЛГ. Характерным является преимущественное развитие пневмофиброза в базальных отделах легких. Степень его выраженности зависит не столько от длительности заболевания, сколько от активности склеродермического процесса. Прогрессирующий пневмосклероз, выявляющийся уже в первый год болезни, а также картина фиброзирующего альвеолита наблюдаются лишь при подостром и остром вариантах течения ССД [18]. При хроническом течении заболевания эволюция пневмофиброза протекает медленно [20].

Выделяют два морфологических вида ИПЛ при ССД: компактный пневмосклероз с диффузным разрастанием соединительной ткани и образованием обширных полей склероза и гиалиноза, и кистовидный пневмосклероз, сопровождающийся образованием субплеврально расположенных полостей, что придает легким на разрезе вид пчелиных сот [13]. Эти ячейки представляют собой несколько слившихся альвеол в результате лизиса фиброзно- и гиалиново- перерожденных утолщенных альвеолярных перегородок. По форме, локализации и морфологической сущности эти кисты отличаются от бронхоэктазов, которые также нередко дополняют общую картину склеродермического пневмосклероза [4].

В зависимости от течения и длительности ССД при микроскопическом исследовании обнаруживается различная степень септоальвеолярного склероза и поражение микроциркуляторного русла [13]. При остром течении в утолщенных альвеолярных перегородках и соединительнотканных прослойках наблюдается инфильтрация лимфоидными, плазматическими клетками, находящимися часто в состоянии деградации, пропитывание плазменными белками; в просвете альвеол – альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, в артериолах – мукоидное набухание стенки, продуктивные васкулиты (альвеолиты) [12]. При хронизации процесса нарастает структурная перестройка легочной ткани с формированием полостей, с гиперэластозом в стенках альвеол, большим количеством сидерофагов в просвете, склерозом стенок сосудов, периваскулярным склерозом, что является основой формирования так называемого сотового легкого [12].

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) развивается преимущественно в первые 5 лет болезни и более выражено при диффузной форме ССД. Интерстициальное поражение легких при ССД, в отличие от других интерстициальных идиопатических пневмоний (ИИП), протекает волнообразно, прогрессирует медленно с периодическими периодами стабилизации. Быстрое прогрессирование с развитием тяжелого фиброза отмечается примерно в 10-16% случаев [30]. Наиболее частым морфологическим типом ИПЛ при ССД считают неспецифическую интерстициальную пневмонию (НИП) [30], частота обнаружения которой, по данным, полученным при проведении хирургической биопсии легкого с последующим гистопатологическим исследованием, варьирует от 68 до 78% [23]. Обычная интерстициальная пневмония (ОИП) представлена в 26% и 8% случаев [23]. НИП характеризуется воспалением и фиброзом различной степени выраженности, в ряде случаев преобладает воспалительный компонент (альвеолит). Гистологическая картина ОИП более мономорфна и характеризуется преобладанием процессов фиброзирования над клеточной инфильтрацией и отеком интерстиция с исходом в сотовое легкое. При развитии НИП больные имеют лучший прогноз по сравнению с ОИП [23].

Важно отметить трудность дифференциальной диагностики НИП в стадии фиброза и ОИП, так как оба гистологических типа могут быть обнаружены в различных биоптатах легкого одного и того же больного, даже при исследовании материалов нескольких биопсий в пределах одной доли легкого [24]. Различить НИП и ОИП по клиническим параметрам, рентгенографии грудной клетки, функциональным легочным тестам или даже с помощью бронхоальвеолярного лаважа невозможно [23].

Параметры функции внешнего дыхания при ССД отражают рестриктивный тип нарушений в связи с интерстициальным фиброзом различной степени выраженности, а также увеличение вентиляционно-перфузионной диссоциации при поражении легочных сосудов [14].

Основным клиническим признаком ЛГ, так же как и при ИЗЛ, является одышка, которая имеет тенденцию к быстрому прогрессированию в течение нескольких месяцев. Предиктором ЛГ является изолированное уменьшение диффузионной способности СО (

Боль в груди и кровохарканье нехарактерны для ССД, и при появлении необходимо исключить другие возможные причины этих симптомов. Кроме указанных, при ССД наблюдается ряд более редких вариантов лёгочной патологии, включая поражение плевры, аспирационную пневмонию, спонтанный пневмоторакс, лекарственный пневмонит.

Фиброзный процесс в плевре приводит к возникновению слипчивого плеврита, заращению синусов, сужению плевральных полостей. Плеврит при ССД может быть отражением не только патологического процесса в легких, но и общего полисерозита. Поражение плевры встречается значительно реже, чем при системной красной волчанке [6]. При ССД плеврит, протекающий со скудной субъективной и объективной симптоматикой, может приводить к образованию спаек, сращений, облитерации плевральной полости и диагностируется значительно реже, чем имеет место на самом деле [27, 29].

Кроме склеродермического пневмофиброза, деструкции легочной ткани с образованием гигантских кист и пневмоторакса, при ССД в легких может иметь место присоединение злокачественной опухоли или туберкулеза [22].

У большинства больных легочная патология выявляется на фоне уже развернутой картины болезни ( II - III стадия), но у некоторых больных может быть первым или одним из первых проявлений ССД.

Лечение ССД, сопровождающейся поражением легких, не отличается какими-то особенностями от других форм этого заболевания. Для лечения назначаются цитостатики, кортикостероиды и другие средства, которые обычно включаются в терапию именно этой формы коллагеноза. Свежие изменения в легких под влиянием лечения могут подвергаться частично обратному развитию. [16, 18, 19, 20]

Проанализированы 40 историй болезни больных ССД, находившихся на лечении в ревматологическом отделении Амурской областной клинической больницы (АОКБ) с 2012 по 2018 гг. Среди этих пациентов ИПЛ были выявлены у семи человек, что составило 17,5%. При этом, в пяти случаях ИПЛ были диагностированы в среднем через 5 лет течения заболевания, а в двух случаях явилось дебютом заболевания.

В качестве примера представляем два клинических случая поражения легких у пациентов с ССД из личной практики авторов.

Пациентка К. , 26 лет, переведена в ревматологическое отделение в феврале 2017 г. из отделения пульмонологии, где наблюдалась до этого в течение двух лет. Предъявляла жалобы на одышку в покое, усиливающуюся при незначительной физической нагрузке, сухой кашель, зябкость кистей, изменение цвета дистальных отделов кистей до красного и синюшного цвета при волнении и низких температурах, редкое поперхивание при приеме грубой пищи, общую слабость, снижение трудоспособности.