Гепатоцеллюлярная карцинома как исход гепатита

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Ключевые слова: хронический гепатит С, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома.

Для цитирования: Макашова В.В., Омарова Х.Г., Хохлова О.Н., Лукашенко Т.Н. Хронический вирусный гепатит С с исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (клиническое наблюдение). РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;8(II):92-96.

Chronic hepatitis C virus with the outcome of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (clinical observation)
V.V. Makashova 1,2 , H.G. Omarova 1 , O.N. Hohlova 1 , T.N. Lukashenko 3

1 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow
2 Clinical Hospital for the Infectious Diseases, Moscow
3 Outpatient Clinic № 5, Moscow

The article presents a clinical case of a patient with a diagnosis of liver cirrhosis of Child-Pugh class B in the outcome of chronic hepatitis C, treated with interferon and ribavirin for 18 months. In the course of antiviral therapy, RNA of the hepatitis C virus became negative after 8 weeks and remained steadily negative for 2 years. Subsequently, on the background of stress, 3 months after the end of treatment, a relapse of chronic hepatitis C appeared with moderate biochemical and virological activity. 6 months after the relapse, a liver cancer was suspected during an ultrasound examination and histological confirmation was obtained. After a few months, hemorrhage from esophageal varicose veins dilatation (EVVD) occurred in the patient, and after another 1 month, there was repeated hemorrhage from EVVD. The patient was monitored and treated in the intensive care department. Ascites, bilateral pneumonia, fever, leukocytosis appeared. The patient’s condition progressively worsened and with increasing psychomotor agitation, progressive respiratory and cardiovascular insufficiency, biological death was recorded.
There was a divergence of diagnoses, category II. The cause of the fatal outcome was purulent intoxication, as a result of ulcers perforation of the esophagus, purulent mediastinitis with pleural empyema on the left.

Key words: chronic hepatitis C, cirrhosis, hepatocellular carcinoma.
For citation: Makashova V.V., Omarova H.G., Hohlova O.N., Lukashenko T.N. Chronic hepatitis C virus with the outcome of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (clinical observation) // RMJ. Medical Review. 2018. № 8(II). P. 92–96.

Пациент Т., 1948 г. р., 22.01.2009 г. обратился в поликлинику к инфекционисту в связи с лейкопенией (до 3,2×10 9 /л), тромбоцитопенией (60–120×10 9 ). Со слов пациента, антитела к HCV впервые выявлены в 1998 г. Не обследовался, не лечился. Впервые обследовался в поликлинике ФСБ № 5 в 2009 г., выявлена РНК HCV+, 1в генотип, вирусная нагрузка — 1,3×10 6 коп/мл.
Жалобы на периодически возникающую слабость и утомляемость.
Перенесенные заболевания: 1972 г. — аппендэктомия, 1992 г. — острый вирусный гепатит А, 1995 г. — оперирован по поводу синдрома Меллори — Вейса. В это же время были гемотрансфузии. 1996 г. — грыжесечение, 1997 г. — повторное грыжесечение, 2004 г. — язвенная болезнь 12-перстной кишки, 2005 г. — правостороннее воспаление легких, хронический бронхит, 2007 г. — повторная пневмония, 2007 г. — сильное кровотечение при удалении зубов, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа.
Аллергоанамнез — не отягощен.
Наследственность: у отца — цирроз печени алкогольного генеза, у матери — инсульт, у брата — хронический вирусный гепатит В.
Вредные привычки: не курит, алкоголь употреблял часто, но немного (со слов), крепкие напитки (виски, коньяк).
Объективно при осмотре: сосудистые звездочки в области грудной клетки, умеренная пальмарная эритема, иктеричность склер. Печень пальпаторно и перкуторно увеличена — выступает на 4–5 см ниже реберной дуги, селезенка не пальпируется.
Рост — 173 см, вес — 80 кг.
Динамика основных показателей общего и биохимического анализов крови, данные ПЦР-диагностики представлены в таблице 1.

Полный текст:

Гепатоцеллюлярная карцинома – одна из наиболее распространенных причин онкологической смертности и финальная стадия хронических заболеваний печени, как правило, формирующаяся у больных циррозом печени. Вирус гепатита С (HCV) обладает тропностью к печеночной ткани, а хроническое инфицирование этим вирусом приводит к прогрессирующему воспалению печени и развитию цирроза. Ранее применяемая терапия интерферонами (ИФН) имела относительно низкую эффективность и высокие риски развития побочных эффектов. В период применения ИФН было доказано, что элиминация вируса существенно снижает риск развития рака печени. Появление препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) произвело революцию в лечении вирусного гепатита С с частотой элиминации вируса более 98 % и отличным профилем безопасности. Однако риск трансформации цирроза печени в гепатоцеллюлярную карциному остается высоким даже после эрадикации вируса ПППД. Опубликованные в настоящее время многочисленные исследования с противоречивыми результатами по вопросам возможной связи применения противовирусных препаратов прямого действия и увеличением частоты выявления или рецидива гепатоцеллюлярной карциномы предопределили проведение данного исследования.

Цель исследования – анализ отечественной и зарубежной литературы о влиянии противовирусной терапии хронического гепатита С интерферон-содержащими схемами и препаратами прямого противовирусного действия на риск развития или рецидива гепатоцеллюлярной карциномы.

Материал и методы. Проведен поиск доступных русскои англоязычных статей, опубликованных в базах данных PubMed, Scopus, E-library, Web of S cience, по ключевым словам: гепатоцеллюлярная карцинома, хронический гепатит С, препараты прямого противовирусного действия, цирроз печени, интерфероны, устойчивый вирусологический ответ, hepatocellular carcinoma, chronic hepatitis C, direct antiviral drugs, liver cirrhosis, interferons, sustained virologic response. Из 99 найденных исследований 21 было использовано для написания систематического обзора.

Результаты. Эрадикация вируса снижает риски ГЦК. Несмотря на сообщения о более высоком риске возникновения или рецидива гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита С после лечения ПППД по сравнению с интерферон-содержащими схемами, пока недостаточно данных, подтверждающих прямую связь между использованием ПППД и развитием гепатоцеллюлярной карциномы. При коррекции данных с учетом факторов риска статистически значимой разницы в частоте диагностики ГЦК между пациентами, получавшими лечение интерфероном или ПППД, не обнаружено.

Заключение. Эрадикация вируса является наиболее значимым фактором профилактики ГЦК, поэтому лечение ХГС не должно откладываться из-за риска развития ГЦК. Пациенты с циррозом печени требуют длительного периода наблюдения, даже после успешной терапии ХГС препаратами прямого противовирусного действия. Стратификация рисков ГЦК требует дальнейших исследований.

Малинина Наталья Анатольевна, аспирант кафедры госпитальной терапии РУДН, врач Центра изучения печени

г. Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, 10

Researcher ID (WOS): I-9426-2018

Мазурчик Наталья Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии РУДН, заместитель директора Центра изучения печени РУДН

г. Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, 10

Тарасова Ольга Ивановна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии РУДН, врач Центра изучения печени РУДН

г. Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, 10

Огурцов Павел Петрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии РУДН, директор Центра изучения печени РУДН

г. Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, 10

Researcher ID (WOS): А-5844-2017.

Author ID (Scopus): 6602445752

2. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2017 году: Государственный доклад. М., 2018. 268.

3. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014 Feb; 60(2): 392–420. doi: 10.1016/j.jhep.2013.11.003.

4. Lafaro K.J., Demirjian A.N., Pawlik T.M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Jan; 24(1): 1–17. doi: 10.1016/j.soc.2014.09.001.

5. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015 Mar 1; 136(5): E359–86. doi: 10.1002/ijc.29210.

6. Li D., Chung R. Impact of hepatitis C virus eradication on hepatocellular carcinogenesis. Cancer. 2015 Sep 1; 121(17): 2874–82. doi: 10.1002/cncr.29528.

7. Bruno S., Zuin M., Crosignani A., Rossi S., Zadra F., Roffi L., Borzio M., Redaelli A., Chiesa A., Silini E.M., Almasio P.L., Maisonneuve P. Predicting Mortality Risk in Patients With Compensated HCV-Induced Cirrhosis: A Long-Term Prospective Study. Am J Gastroenterol. 2009 May; 104(5): 1147–58. doi: 10.1038/ajg.2009.31.

8. Lafaro K.J., Demirjian A.N., Pawlik T.M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Jan; 24(1): 1–17. doi: 10.1016/j.soc.2014.09.001.

9. London W.T., Petrick J.L., McGlynn K.A. Liver cancer. Cancer Epidemiology and Prevention. 4th ed. New York: Oxford University Press, 2018. 635–660.

10. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov; 68(6): 394–424. doi: 10.3322/caac.21492.

11. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М., 2018. 250.

12. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность). М., 2009. 245.

13. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011 Aug; 55(2): 245–64. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.023.

14. Niederau C., Hüppe D., Zehnter E., Möller B., Heyne R., Christensen S., Pfaff R., Theilmeier A., Alshuth U., Mauss S. Chronic hepatitis C: treat or wait? Medical decision making in clinical practice. World J Gastroenterol. 2012 Mar 28; 18(12): 1339–47. doi: 10.3748/wjg.v18.i12.1339.

15. Hiramatsu N., Oze T., Takehara T. Suppression of hepatocellular carcinoma development in hepatitis C patients given interferon-based antiviral therapy. Hepatol Res. 2015 Jan; 45(2): 152–61. doi: 10.1111/hepr.12393.

16. Yu M.L., Lin S.M., Chuang W.L., Dai C.Y., Wang J.H., Lu S.N., Sheen I.S., Chang W.Y., Lee C.M., Liaw Y.F. A sustained virological response to interferon or interferon/ribavirin reduces hepatocellular carcinoma and improves survival in chronic hepatitis C: A nationwide, multicentre study in Taiwan. Antivir Ther. 2006; 11(8): 985–94.

17. Singal A.K., Singh A., Jaganmohan S., Guturu P., Mummadi R., Kuo Y.F., Sood G.K. Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virusrelated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Feb; 8(2): 192–9. doi: 10.1016/j.cgh.2009.10.026.

18. Rutter K., Stättermayer A.F., Beinhardt S., Scherzer T.M., SteindlMunda P., Trauner M., Ferenci P., Hofer H. Successful anti-viral treatment improves survival of patients with advanced liver disease due to chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Mar; 41(6): 521–31. doi: 10.1111/apt.13085.

19. Janjua N.Z., Chong M., Kuo M., Woods R., Wong J., Yoshida E.M., Sherman M., Butt Z.A., Samji H., Cook D., Yu A., Alvarez M., Tyndall M., Krajden M. Long-term effect of sustained virological response on hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C in Canada. J Hepatol. 2017 Mar; 66(3): 504–513. doi: 10.1016/j.jhep.2016.10.028.

20. Morgan T.R., Ghany M.G., Kim H.Y., Snow K.K., Shiffman M.L., De Santo J.L., Lee W.M., Di Bisceglie A.M., Bonkovsky H.L., Dienstag J.L., Morishima C., Lindsay K.L., Lok A.S.; HALT-C Trial Group. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology. 2010 Sep; 52(3): 833–44. doi: 10.1002/hep.23744.

21. van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J., Wedemeyer H., Dufour J.F., Lammert F., Duarte-Rojo A., Heathcote E.J., Manns M.P., Kuske L., Zeuzem S., Hofmann W.P., de Knegt R.J., Hansen B.E., Janssen H.L. Association Between Sustained Virological Response and All-Cause Mortality Among Patients With Chronic Hepatitis C and Advanced Hepatic Fibrosis. JAMA. 2012 Dec 26; 308(24): 2584–93. doi: 10.1001/jama.2012.144878.

22. Yoshida H., Tateishi R., Arakawa Y., Sata M., Fujiyama S., Nishiguchi S., Ishibashi H., Yamada G., Yokosuka O., Shiratori Y., Omata M. Benefit of interferon therapy in hepatocellular carcinoma prevention for individual patients with chronic hepatitis C. Gut 2004; 53: 425–430.

23. Morgan R.L., Baack B., Smith B.D., Yartel A., Pitasi M., FalckYtter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med. 2013 Mar 5; 158(5 Pt 1): 329–37. doi: 10.7326/0003-4819158-5-201303050-00005.

24. Bartenschlager R., Lohmann V., Penin F. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Nat Rev Microbiol. 2013 Jul; 11(7): 482–96. doi: 10.1038/nrmicro3046.

25. Kim W.R., Lake J.R., Smith J.M., Skeans M.A., Schladt D.P., Edwards E.B., Harper A.M., Wainright J.L., Snyder J.J., Israni A.K., Kasiske B.L. OPTN/SRTR 2013 Annual Data Report: liver. Am J Transplant. 2015 Jan; 15 Suppl 2: 1–28. doi: 10.1111/ajt.13197.

26. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018 Aug; 69(2): 461–511. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026.

27. Reig M., Mariño Z., Perelló C., Iñarrairaegui M., Ribeiro A., Lens S., Díaz A., Vilana R., Darnell A., Varela M., Sangro B., Calleja J.L., Forns X., Bruix J. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol. 2016 Oct; 65(4): 719–726. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.008.

28. Conti F., Buonfiglioli F., Scuteri A., Crespi C., Bolondi L., Caraceni P., Foschi F.G., Lenzi M., Mazzella G., Verucchi G., Andreone P., Brillanti S. Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCVrelated cirrhosis treated with direct-acting antivirals. J Hepatol. 2016 Oct; 65(4): 727–733. doi: 10.1016/j.jhep.2016.06.015.

29. Waziry R., Hajarizadeh B., Grebely J., Amin J., Law M., Danta M., George J., Dore G. Hepatocellular carcinoma risk following directacting antiviral HCV therapy: A systematic review, meta-analyses, and meta-regression. J Hepatol. 2017 Dec; 67(6): 1204–1212. doi: 10.1016/j.jhep.2017.07.025.

30. Kanwal F., Kramer J., Asch S.M., Chayanupatkul M., Cao Y., El-Serag H.B. Risk of Hepatocellular Cancer in HCV Patients Treated With Direct-Acting Antiviral Agents. Gastroenterology. 2017 Oct; 153(4): 996–1005.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2017.06.012.

31. Innes H., Barclay S.T., Hayes P.C., Fraser A., Dillon J.F., Stanley A., Bathgate A., McDonald S.A., Goldberg D., Valerio H., Fox R., Kennedy N., Bramley P., Hutchinson S.J. The risk of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with hepatitis C and sustained viral response: Role of the treatment regimen. J Hepatol. 2018 Apr; 68(4): 646–654. doi: 10.1016/j.jhep.2017.10.033.

32. Singer A.W., Reddy K.R., Telep L.E., Osinusi A.O., Brainard D.M., Buti M., Chokkalingam A.P. Direct-acting antiviral treatment for hepatitis C virus infection and risk of incident liver cancer: a retrospective cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2018 May; 47(9): 1278–1287. doi: 10.1111/apt.14593.

33. ANRS collaborative study group on hepatocellular carcinoma. Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: data from three ANRS cohorts. J Hepatol. 2016 Oct; 65(4): 734–740. doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.045.

34. Cabibbo G., Petta S., Calvaruso V., Cacciola I., Cannavò M.R., Madonia S., Distefano M., Larocca L., Prestileo T., Tinè F., Bertino G., Giannitrapani L., Benanti F., Licata A., Scalisi I., Mazzola G., Cartabellotta F., Alessi N., Barbàra M., Russello M., Scifo G., Squadrito G., Raimondo G., Craxì A., Di Marco V., Cammà C.; Rete Sicilia Selezione Terapia HCV (RESIST-HCV). Is early recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV cirrhotic patients affected by treatment with direct-acting antivirals? A prospective multicentre study. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Oct; 46(7): 688–695. doi: 10.1111/apt.14256.

35. Calvaruso V., Petta S., Cacciola I., Cabibbo G. Disease outcomes after DAA-induced SVR: Data from the resist-HCV cohort. Digestive and Liver Disease. 2018; 50(1): 12. doi: 10.1016/j.dld.2018.01.005.

36. Belli L.S., Perricone G., Adam R., Cortesi P.A., Strazzabosco M., Facchetti R., Karam V., Salizzoni M., Andujar R.L., Fondevila C., De Simone P., Morelli C., Fabregat-Prous J., Samuel D., Agarwaal K., Moreno Gonzales E., Charco R., Zieniewicz K., De Carlis L., Duvoux C.; all the contributing centers (www.eltr.org) and the European Liver and Intestine Transplant Association (ELITA). Impact of DAA in liver transplantation: major effects on the evolution of the indications and results. A study based on ELTR registry. J Hepatol. 2018 Oct; 69(4): 810–817. doi: 10.1016/j.jhep.2018.06.010.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

(Гепатома)

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

Last full review/revision May 2018 by Steven K. Herrine, MD

Предполагаемая заболеваемость в США в 2012 году первичным раком печени – 23 000 новых случаев, ожидаемая смертность – около 14 000. Однако гепатоцеллюлярная карцинома чаще встречается за пределами США, особенно в восточной Азии и в Африке к югу от Сахары, где заболеваемость, как правило, совпадает с географической распространенностью хронического гепатита В.

Этиология

Обычно гепатоцеллюлярная карцинома – осложнение цирроза печени.

Наличие вируса гепатита В повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы > 100 раз среди HBV-носителей. Внедрение ДНК вируса гепатита В в геном хозяина может запускать процесс злокачественного перерождения, даже при отсутствии хронического гепатита или цирроза.

К другим заболеваниям, которые вызывают гепатоцеллюлярную карциному, относятся цирроз печени в результате хронической инфекции вирусом гепатита С, гемохроматоз и алкогольный цирроз. Повышен риск развития гепатоцеллюлярной карциномы также у больных циррозом печени вследствие других заболеваний.

Могут играть роль карциногены окружающей среды; например, считается, что употребление в пищу продуктов, зараженных грибковыми афлатоксинами, повышает заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой в субтропических регионах.

Клинические проявления

Чаще всего у клинически стабильных пациентов с циррозом появляется боль в животе, снижение веса, пальпируемое образование в правом подреберье и необъяснимое ухудшение состояния. Может развиваться лихорадка. У некоторых пациентов манифестация гепатоцеллюлярной карциномы проявляется геморрагическим ацитом, шоком или перитонитом в результате кровотечения из опухоли. Иногда выслушивается шум трения брюшины над печенью.

У некоторых больных развиваются системные метаболические осложнения: гипогликемия, эритроцитоз, гиперкальциемия и гиперлипидемия. Эти осложнения могут проявляться клинически.

Диагностика

Измерение уровня альфа-фетопротеина (АФП)

Визуальные методы (КТ, ультрасонография, МРИ)

Клиницисты могут заподозрить гепатоцеллюлярную карциному, если:

пальпируется увеличенная печень,

наблюдается не поддающаяся объяснению декомпенсация хронического заболевания печени,

с помощью визуальных методов, проводимых по другим причинам, особенно пациентам с циррозом печени, выявляется образование правого верхнего квадранта живота.

Однако программы скрининга позволяют врачам выявлять многие гепатоцеллюлярные карциномы до развития симптоматики.

Диагноз основывается на определении уровня АФП и результатах визуальных методов обследования. У взрослых повышение АФП означает дедифференцировку гепатоцитов, что чаще всего происходит при гепатоцеллюлярной карциноме; у 40–65% больных с раком печени уровень АФП высокий ( > 400 мкг/л). Высокий уровень АФП редко наблюдается при других заболеваниях, кроме тератокарциномы яичка – опухоли, которая встречается намного реже. Более низкий уровень АФП менее специфичен и может отражать процессы регенерации печени (например, гепатит). Другие лабораторные тесты, такие как АФП-L3 (изоформа АФП) и дез-гамма-карбоксипротромбин, изучаются как возможные маркеры ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы.

Выбор первого визуального метода диагностики (КТ с контрастным усилением, ультрасонография или МРТ) зависит от предпочтений врача и возможностей учреждения. Селективная ангиография может быть полезна в сомнительных случаях и может применяться для уточнения хода сосудов при подготовке к абляции или резекции.

Диагноз становится очевидным при выявлении характерных изменений по результатам визуальных методов и повышении уровня АФП. Для уточнения диагноза иногда прибегают к биопсии печени под контролем УЗИ или КТ.

После установления диагноза гепатоцеллюлярной карциномы последующее обследование должно включать КТ грудной клетки без контрастного усиления, исследование вен портальной системы с помощью МРТ или КТ с контрастированием для исключения тромбоза и иногда сканирование скелета.

Для определения стадии гепатоцеллюлярной карциномы применяются различные системы оценки; ни одна из них не применяется универсально. Одна из систем – система TNM, базирующаяся на следующих критериях ( Определение стадии гепатоцеллюлярной карциномы*):

T: количество первичных опухолей, их размеры, прорастание в окружающие органы;

N: поражение регионарных лимфатических узлов;

M: наличие метастазов в другие органы

К латинским буквам T, N и М добавляют цифру (от 0 до 4) для обозначения тяжести злокачественного процесса.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее частым вариантом злокачественной опухоли печени. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в 2012 г. было зарегистрировано 782000 случаев заболевания ГЦК, 83 % из которых пришлось на менее развитые страны. Наиболее высокие показатели заболеваемости (более 15 на 100000 населения) наблюдались в странах Восточной Азии и южного полушария Африки, наиболее низкие (менее 5 на 100000) – в странах Северной Европы [1]. В Российской Федерации распространенность первичных злокачественных опухолей печени (С22 МКБ-10) достигла в 2017 г. 5,6 на 100000 населения. Удельный вес больных с IV стадией новообразований печени от количества больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования составил 58 %, что определило показатели летальности в течение года с момента установления диагноза – 69,7 %. Наиболее высокие показатели летальности были зарегистрированы в Магаданской области (88,9 %), Томской области (73,5 %) и Республике Хакасия (65,7 %) [2]. В этой связи актуальной задачей является выяснение факторов риска развития ГЦК.

Цель работы: анализ данных литературы о факторах риска и причинах развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Основным фактором риска развития первичного рака печени, включая ГЦК, является цирроз печени [3]. Развитие ГЦК на фоне цирроза печени представляет собой многоступенчатый процесс в виде прогрессирования тканевого и клеточного атипизма гепатоцитов, а также изменений васкуляризации новообразованных диспластических узелков [4].

Наличие цирроза печени повышает риск развития ГЦК более чем в 30 раз и внутрипеченочной холангиокарциномы в 10–20 раз по сравнению с пациентами, не имеющими цирроза [5]. Именно поэтому порядка 80–90 % больных с ГЦК страдают циррозом печени [3]. Такой высокий риск развития первичного рака печени обусловлен тем, что цирроз является конечным этапом прогрессирования большого ряда поражений и заболеваний печени. При этом следует учитывать, что у большой части больных цирроз печени носит компенсированный характер и соответственно протекает бессимптомно. В таких случаях появление симптомов и, соответственно, диагностика заболевания происходит либо при наступлении фазы декомпенсации цирроза печени, либо при появлении признаков новообразования. Более 20 % наблюдений ГЦК диагностируется одновременно с циррозом печени. Важно помнить, что наличие цирроза является одним из состояний, определяющих клиническую стадию ГЦК [6].

Наиболее частыми этиологическими факторами развития ГЦР во всем мире считаются вирусы гепатита В (HBV) и С (HCV), которые выявляются в 40–50 % от всех наблюдений. В США, по данным [7], 45–55 % новых случаев ГЦК связаны с HCV, 10–15 % – с HBV, 5 % – с коинфицированием HCV и HCV и только в 30–35 % вирусы гепатита B и C не определяются. В другом исследовании, основанном на анализе 10708 больных, проживающих в США и у которых с 2001 по 2011 г. была диагностирована ГЦК, вирусы HBV и HCV определялись примерно в 25 % наблюдений ГЦК [8]. Тем не менее вирусы HBV и HCV расцениваются в качестве основных факторов риска развития цирроза печени, имеющегося у 80–90 % больных c ГЦК [9].

Согласно данным мировой статистики наиболее распространенным фактором риска развития ГЦК является HBV, на долю которого приходится примерно половина всех наблюдений первичного рака печени. Именно поэтому максимальные значения показателя заболеваемости ГЦК зарегистрированы в странах Восточной Азии (Северной и Южной Корее, Китае и Вьетнаме) и южного полушария Африки, где высокая инфицированность HBV. Действительно, у пациентов, инфицированных HBV, риск развития ГЦК повышен в 15–20 раз по сравнению с неинфицированными. Более того, серологические маркеры вирусного гепатита B (HBsAG и/или HBcAg) выявляются у 80–90 % больных с карциномой печени даже в регионах, характеризующихся низкими показателями заболеваемости первичными опухолями печени. При этом только генотипы C, D и, возможно, B вируса гепатита B связаны с высокой частотой развития ГЦК. Подавляющее большинство (70–90 %) случаев HBV-ассоциированной ГЦК возникает после развития цирроза печени [9]. Показатели заболеваемости ГЦК среди инфицированных HBV больных с циррозом печени значимо выше по сравнению с инфицированными пациентами без цирроза: 3,16 против 0,1 на 100 человек в год [5].

Примечательно, что заболеваемость ГЦК пациентов неактивных вирусоносителей HBV, хронических вирусоносителей без цирроза и хронических носителей с компенсированным циррозом печени в США составляет 0,02, 0,3 и 2,2 на 100 человек в год.

У пациентов же, инфицированных только HCV, риск развития цирроза печени повышен на 15–35 %, при этом период его формирования составляет 25–30 лет [3]. В то же время риск развития ГЦК у инфицированных HCV повышен примерно в 17 раз [10]. В случае развития цирроза, обусловленного HBC инфекцией, риск развития ГЦК повышается на 1–4 % в год [9]. Хотя имеются описания наблюдений развития ГЦК у HCV инфицированных пациентов и в отсутствии цирроза печени.

Как и в случаях HBV инфекции риск развития ГЦК у инфицированных HCV зависит от ряда дополнительных условий, в частности расы, злоупотребления алкоголем, наличия диабета и вторичной вирусной инфекции (HBV или HIV) [11]. Имеются указания зависимости и от генотипа HCV: генотип 1b ассоциирован с повышением риска ГЦК на 78 % по сравнению с другими генотипами и на 60 % среди больных с циррозом печени. В то же время генотип 3 HCV считается наиболее тяжелым для элиминации из организма и связанным с высоким риском развития цирроза [12].

Особого внимания заслуживает тот факт, что пациенты с сочетанной HBV и HCV инфекцией имеют в 2–6 раз более высокий риск развития ГЦК по сравнению с лицами, инфицированными только HBV или HCV. При этом риск развития ГЦК у инфицированных HBV увеличивается, если инфицирование произошло в молодом возрасте или речь идет о пожилом больном с хронической инфекцией, при употреблении крепкого алкоголя или курении [9]. В основе такого сочетанного действия лежит аддитивный (суммарный) и мультипликативный (умножаемый) эффект HBV и HCV на клетки печени. К положительным моментам следует отнести защитный эффект противовирусных препаратов для лечения HBV: применение ламивудина приводит к снижению в 2 раза развития ГЦК [13].

Другие виды цирроза также повышают риск развития ГЦК. Так, в результате популяционного когортного исследования 1847 шведских больных с наследственным гемохроматозом и 5973 их родственников первой линии у 62 пациентов отмечалось развитие ГЦК со стандартизированным коэффициентом заболеваемости 21 (95 % доверительный интервал 16–22). Более высокий риск зарегистрирован для мужчин по сравнению с женщинами, при этом практически отсутствовал риск развития злокачественных опухолей других органов (стандартизированный коэффициент заболеваемости 1,2; 95 % доверительный интервал 1,0–1,4) [14].

В литературе имеются указания, что первичный билиарный цирроз печени также является фактором риска развития ГЦК: при 3-летнем наблюдении за 273 больными с первичным билиарным циррозом заболеваемость ГЦК составила 5,9 % [14]. У больных с циррозом печени, обусловленным дефицитом альфа-1-антитрипсина, показатель заболеваемости составил 0,9 % в год после 5,2 лет наблюдения [15].

В этой связи динамическое наблюдение за больными, страдающими циррозом печени, включающее в себя определение онкомаркеров в сыворотке крови и неинвазивное исследование ткани печени, считается одним из эффективных путей профилактики развития опухолей печени. При этом актуальной задачей ультразвуковой и лучевой диагностики является разработка дифференциально-диагностических критериев ГЦК как на фоне цирроза печени, так и при его отсутствии [16, 17].

Говоря о циррозах печени, следует остановиться на так называемой неалкогольной жировой болезни печени. Развитие последней ассоциировано с метаболическими расстройствами у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, и характеризуется прогрессированием стеатоза через стеатогепатит в цирроз печени [18]. По данным метаанализа, проведенного Z.M. K.A. Younossi с соавт. [19], неалкогольная жировая болезнь печени выявляется почти у трети мирового населения. В США в период с 2004 г. по 2009 год было зарегистрировано 4929 больных с ГЦК. Из них в 14,9 % наблюдений отмечалась связь с неалкогольной жировой болезнью печени, вследствие чего в 2004–2009 гг. ежегодный прирост ГЦК, связанной с неалкогольной жировой болезнью печени, составил 9 % [20].

В результате сравнительного анализа 315 больных с циррозом печени, обусловленным инфекцией HCV, и 195 пациентов с циррозом, развившимся в исходе неалкогольной жировой болезни печени, было установлено, что частота развития ГЦК составила 4,0 и 2,6 % в первом и втором случае соответственно [21]. Японские исследователи показали, что риск развития ГЦК у больных с неалкогольной жировой болезнью печени с наличием фиброза в 25 раз выше по сравнению с наблюдениями без фиброза печени [22]. По мнению большинства исследователей, к факторам риска развития ГЦК следует относить только неалкогольную жировую болезнь печени с наличием цирроза. Тем не менее ГЦК встречается и у больных с неалкогольной жировой болезнью печени без сформированного цирроза, хотя и менее чем в 1 % наблюдений. Примечательно, что в США неалкогольный стеатогепатит выходит на второе место по частоте среди показаний для проведения трансплантации печени при ГЦК [20].

В этой связи заслуживают внимания выводы R.B. W.R. Perumpail с соавт. [23], сделанные на основании обследований 6991 больного в возрасте старше 68 лет с ГЦК. Авторы установили, что устранение сахарного диабета и ожирения, являющихся основными патологиями, ассоциированными с неалкогольной жировой болезнью печени, приведет к снижению заболеваемости ГЦК на 40 %, что намного больше, если устранить другие причины, включая инфицирование HCV.

Злоупотребление алкоголем также относится к факторам, повышающим риск развития ГЦК [24]. В соответствии с заключением Международного агентства по изучению рака (International Agency for Cancer Research), этанол и ацетальдегид считаются канцерогенами группы 1 для человека. Хотя риск развития ГЦК у лиц, злоупотребляющих алкоголем (1,5–3), ниже по сравнению с больными вирусными гепатитами (15–25), тем не менее от 13 % до 23 % наблюдений ГЦК связаны с алкоголем [8]. При этом онкогенный эффект алкоголя усиливается другими факторами риска, в частности сопутствующими хроническими заболеваниями печени (особенно вирусными гепатитами) и ожирением. Согласно данным литературы [24], развитие рака печени при употреблении алкоголя обусловлено как прямым генотоксическим эффектом его метаболитов, главным образом ацетальдегида, так и опосредованно через развитие цирроза печени.

К сожалению, в ряде стран алкоголь является основной причиной развития цирроза и затем ГЦК. Так, во Франции частота ГЦК, развившейся на фоне алкогольного цирроза печени, на 60 % больше по сравнению с наблюдениями гепатита B и C и неалкогольного стеатогепатита. По данным французского и бельгийского проспективного многоцентрового исследования CIRRAL, заболеваемость ГЦК на фоне компенсированного алкогольного цирроза печени составляет 2,9 на 100 пациентов в год [25].

По заключению Международного агентства по изучению рака, курение также расценивается в качестве фактора риска развития первичного рака печени. В результате проведенного метаанализа Y.C. Lee с соавт. [26] установили, что риск развития рака печени повышен на 51 % у курильщиков и на 12 % у бросивших курить по сравнению с лицами, никогда не курившими. В другом случай-контроль исследовании было показано, что значимыми факторами риска развития рака печени являются постоянство и длительность курения лицами мужского пола [27].

К независимым факторам риска развития ГЦК относятся ожирение и сахарный диабет. Наиболее доказанными звеньями патогенеза неалкогольной жировой болезни печени и затем ГЦК являются инсулинорезистентность с последующим развитием воспалительных реакций и повреждений клеток.

При проспективном исследовании более 900000 взрослых американских пациентов (404576 мужчин и 495477 женщин) было установлено, что избыточная масса тела и ожирение сопровождались значимым повышением показателей смертности от рака пищевода, ободочной и прямой кишки, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и почек. Для карциномы печени отношение шансов составило 4,52 для мужчин и 1,68 для женщин. При сахарном диабете риск развития ГЦК был выше в 2–3 раза независимо от наличия других факторов риска [28]. E.J. Raff с соавт. [29] установили, что у больных сахарным диабетом по сравнению с пациентами без него более высокая вероятность развития цирроза печени (70 % против 59 %, p = 0,005) и ГЦК (8 % против 3 %, p = 0,009).

Молекулярно-генетическими методами было доказано, что полиморфизм гена PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3), известного также как адипонутрин, способствует развитию стеатоза, а также неалкогольной жировой болезни, фиброза и цирроза печени [39=Speliotes=16 из 2017 Said]. В результате проведенного мета-анализа, основанного на 24 статьях, A.G. Singal с соавт. [30] показали, что наиболее выраженные изменения ткани печени наблюдались у гомозигот по rs738409 G-аллелю, у которых отношение шансов развития ГЦК на фоне неалкогольной жировой болезни печени с признаками цирроза составило 1,4.

Кроме того, метаболический синдром и метаболическая стеатопатия также являются факторами риска развития ГЦК в отсутствие цирроза [31]. Развитие ГЦК на фоне метаболической стеатопатии сопровождается уменьшением показателей выживаемости и снижением возможностей лечения путем трансплантации печени. Более того, оперативное лечение по поводу ГЦК у больных с метаболическим синдромом также существенно затруднено из-за частого наличия сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

В основе онкогенного эффекта гиперинсулинемии, связанной с 3-кратным увеличением риска развития ГЦК, лежит регулирующее влияние инсулина на выраженность процессов пролиферации клеток и противовоспалительных реакций. Именно поэтому метформин, обладающий сахаропонижающим действием, снижает риск развития ГЦК за счет антипролиферативного эффекта [32].

В результате анализа данных литературы можно заключить, что практически любые состояния, приводящие к развитию хронических поражений печени, могут способствовать процессам канцерогенеза.

Следует также отметить, что развитие ГЦК имеет гендерные отличия. В регионах с низкой заболеваемостью ГЦК встречается у мужчин в 4 раза чаще, а в районах с высокой распространенностью – примерно в 8 раз чаще. При этом соотношение мужчин и женщин варьирует от 2:1 до 7:1 в отношении ГЦК, развившейся на фоне вирусной инфекции и неалкогольной жировой болезни печени соответственно [33]. Преобладание ГЦК среди мужчин обычно объясняют более частым развитием у них поражений и хронических болезней печени, в частности, в результате сочетанного воздействия алкоголя и курения.

Большая роль принадлежит и половым гормонам и их рецепторам, поскольку андроген и эстрогены оказывают различное влияние на пролиферацию и гибель клеток. Так, экспериментальная орхидэктомия уменьшает частоту развития опухолей под действием химических канцерогенов у крыс-самцов до уровня крыс-самок. Аналогичный, но менее выраженный эффект отмечался и при применении стильбэстрола или эстрадиола. Вместе с тем длительное (более 5 лет) применение пероральных контрацептивов приводит к увеличению риска развития ГЦК у женщин.

Кроме того, определенное значение имеют гендерные отличия локализации и состава жировых отложений. У мужчин отмечается примерно на 30 % больше висцеральной жировой ткани по сравнению с женщинами, что является причиной развития преимущественно центрального ожирения. Увеличение объема висцерального жира приводит к повышению инсулинорезистентности и связанному с ней поражению клеток печени. Соответственно, более высокий уровень метаболической активности клеток висцерального жира определяет проканцерогенный эффект у мужчин. И, наоборот, более выраженные отложения подкожного жира играют защитную роль в отношении развития ГЦК [33].

Таким образом, на основании проведенного анализа данных литературы можно заключить, что возникновение ГЦК зависит от ряда факторов. Наиболее существенными факторами риска являются цирроз печени, а также инфицирование вирусом гепатита B и/или C. Частота развития ГЦК на фоне цирроза печени зависит от его этиологии. В большинстве стран преобладает цирроз печени, обусловленный вирусным гепатитом. В ряде регионов это алкогольный цирроз печени. В последние годы прогрессивно возрастает заболеваемость неалкогольной жировой болезнью печени и, соответственно, ГЦК, развившейся на ее фоне. Важными фактора риска также являются сахарный диабет и ожирение. Выяснение факторов риска развития ГЦК, несомненно, будет способствовать разработке более эффективных методов патогенетической профилактики и лечения.