Гепатит основная группа препаратов для лечения

Патогенетическое лечение гепатита С оправдано только при невозможности удаления вируса из организма.

Восстановить здоровое состояние клеток печени и ликвидировать воспаление помогают препараты, содержащие глицирризиновую кислоту (ГК) и эссенциальные фосфолипиды (ЭФ).

Лечение народными средствами не гарантирует должного результата. Рекомендуется использовать препараты, прошедшие клинические исследования.

• оптимальный состав активных компонентов;
• противовоспалительное действие;
• благоприятный профиль безопасности;
• безрецептурный отпуск из аптек.

Подробнее о препарате.

В борьбе с вирусным гепатитом С важен комплексный подход.

Исключите лишние расходы при лечении — выбирайте препараты, обладающие фиксированной доступной ценой.

Гепатит С – серьезное вирусное заболевание, которое многими воспринимается как приговор. Однако новейшие методы лечения и медицинские препараты позволяют существенно замедлить или приостановить течение этой коварной болезни печени. В данной статье мы рассмотрим современные методы лечения гепатита С при помощи противовирусных и гепатопротекторных препаратов последнего поколения.

Гепатит С – болезнь века

Заболевание вызывает РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae, обнаруженный учеными в 1989 году. Сокращенно вирус гепатита С называется ВГС или HCV. Вирус размножается в основном в клетках печени (гепатоцитах). Проникая в них, он использует внутриклеточный механизм репликации (самокопирования генома): каждая вирусная частица производит в день до 50 реплик, которые впоследствии выходят за пределы клетки-хозяина.

В России уровень излечимости 2 и 3 групп вируса достигает от 83 до 91%. По последним данным в нашей стране гепатитом С больны около 8 миллионов жителей. При этом в 1–5% случаев гепатит С приводит к летальному исходу. Согласно официальной статистике Роспотребнадзора, в 2014 году зарегистрировано более 2200 случаев заболевания острой формой гепатита С и более 57 000 – хронической. С января по август 2015 года данные показатели составили 1300 и 37 200 человек соответственно.

Многие ошибочно полагают, что гепатит С передается исключительно половым путем или во время введения наркотических средств с помощью шприца, однако это не так. Заражение нередко происходит во время медосмотров и различных медицинских манипуляций (около 10% от общего числа больных), когда имеет место контакт с кровью пациента: например, в стоматологическом кабинете, при введении инъекций и переливании крови, во время хирургического вмешательства, при проведении гинекологических и урологических исследований и т.д. Заражение может произойти и бытовым путем – например, при использовании маникюрных принадлежностей, бритв или зубных щеток, которые до этого контактировали с кровью носителя гепатита С. Инфицирование также возможно во время нанесения тату или пирсинга и т.д.

Основная цель лечение гепатита С – эррадикация вируса (удаление вируса из организма). При невозможности эррадикации целями лечения могут быть: прекращение или замедление воспалительных процессов в печени, предотвращение перехода заболевания в цирроз или рак, Выбор лечения зависит от многих факторов: пола, возраста, вирусной нагрузки, состояния печени, характера течения заболевания (острый, хронический). Если риск развития цирроза высокий, то лечение должно быть назначено как можно скорее.

• отказ от жареного, предпочтение – приготовленной на пару или отварной пище;
• прием пищи 5-6 раз в день небольшими порциями;
• обильное питье с достаточным количеством воды – не менее 1,5 литров в день;
• в дневном рационе должно содержаться не более 100 граммов белков, до 100 граммов жира, до 450 граммов углеводов (из них сахаров – до 50 граммов). Соль – не более 10 граммов в день.

1. Специи, а также все жареное, соленое, маринованное, копченое и консервированное.
2. Жирное мясо, рыба и птица (в том числе мясные бульоны).
3. Сдобные изделия, шоколад, мороженое.
4. Кондитерские жиры (крема), маргарин, жиры животного происхождения.
5. Сладкие газированные напитки, крепкий чай и кофе.
6. Молочные продукты с высокой жирностью, соленые сыры.
7. Бобовые, редька, шпинат, редис, щавель, чеснок, лук.
8. Кислые фрукты и ягоды.
9. Алкоголь.

В некоторых случаях ПВТ не может быть назначена по ряду причин:

• наличие противопоказаний для назначения противовирусных препаратов;
• непереносимость противовирсуных препаратов;
• опыт неудачного лечения противовирсуными препаратами (повторное лечение, как правило, не целесообразно);
• высокая стоимость противовирусных препаратов;
• ожидание доступных/эффективных/безопасных противовирсуных препаратов.

В таких случаях для замедления прогрессирования заболевания в цирроз и рак печени показано назначение лекарственных препаратов, способных уменьшать воспаление и темпы прогрессирования фиброза. Зачастую различные методы лечения гепатита С применяются в совокупности.

Вне зависимости от выбранных противовирусных препараторов врач в обязательном порядке назначает так называемые гепатопротекторы – средства, которые повышают устойчивость печени к патогенным факторам, восстанавливают гепатоциты и их нормальное функционирование. Например, высокой действенностью обладают препараты на основе глицирризиновой кислоты, которая является основным активным компонентом корня солодки.

Результаты двух исследований, проведенных на пациентах с ХГС, показали, что после неэффективной интерферонотерапии препараты на основе глицирризиновой кислоты снижают уровень воспаления и уменьшают степень фиброза. Благодаря полученным данным глицирризиновая кислота была включена в рекомендации Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени (APASL).

Исследования подтвердили противовоспалительное, антиоксидантное, гепатопротекторное и антифибротическое действие глицирризиновой кислоты, что позволило с успехом использовать ее в лечении гепатита С и других заболеваний печени.

Кооперированный центр Всемирной организации здравоохранения по консультациям и исследованиям в области вирусных заболеваний, Свободная Королевская Университетская медицинская школа, Лондон, Великобритания

Отдел вирусных заболеваний, наблюдения и контроля над новыми и другими заразными заболеваниями, Всемирная организация здравоохранения, Женева, Швейцария

Свыше 2 миллиардов живущих в настоящее время людей были заражены вирусом гепатита В. Более 350 миллионов являются хроническими носителями этой инфекции, причем 75% из них проживают в юго-восточной Азии и в западной части Тихоокеанского региона. Хотя не все носители заразны, они представляют собой важный резервуар инфекции. При персистирующем носительстве повышен риск развития отдаленных осложнений данного заболевания: хронического гепатита, цирроза и печеночноклеточного рака. Ежегодно гепатит В уносит жизни 1-2 миллионов человек, и, таким образом, является важной проблемой для здравоохранения. Недавно лицензированный новый класс лекарств способен значительно помочь инфицированным популяциям в юго-восточной Азии, но их применение сопряжено и с рядом проблем.

Вакцины против гепатита В, которые были введены в практику в 1982 году и затем включены во всемирные программы иммунизации детей, оказались весьма эффективными в предотвращении инфекции и в некоторых странах существенно уменьшили процент носителей. Однако остается проблема подбора лечения персистирующих носителей, которое бы предотвращало прогрессирование патологических изменений печени. Цирроз и печеноклеточный рак вызываются активной репликацией вируса гепатита В в гепатоцитах. Следовательно, главной целью терапии является устранение вируса или прекращение его репликации, а также подавление воспалительного процесса в печени.

В настоящее время в качестве препарата для лечения хронического гепатита В проходит лицензирование интерферона, но его применение ограничено, поскольку более чем у половины больных он неэффективен. В целом продолжительный эффект терапии интерфероном отмечен лишь у 30-40% взрослых европейской расы [I]. Подобные показатели эффективности могут быть достигнуты и у больных в азиатских популяциях, но только если они тщательно подбираются по наличию продолжающейся репликации вируса и поражения печени 2. Поэтому проводятся исследования по применению противовирусных препаратов как возможного альтернативного лечения. К настоящему времени наиболее обнадеживающие результаты получены при терапии аналогами нуклеозида (nucleoside analogues) [5] - такими, как ламивудин (lamivudine) и фамцикловир (famciclovir). Другие противовирусные препараты, проходящие в настоящее время испытания, - это BMS200, 475, ганцикловир (ganciclovir) и адефовир дипивоксил (adefovir dipivoxil). При длительном лечении, возможно, будет применяться сочетание различных препаратов.

Результаты клинических исследований являются весьма многообещающими, но еще предстоит проделать большую работу, прежде чем в рутинную клиническую практику Азиатских и Тихоокеанских стран можно будет внедрить ясно определенные схемы терапии. Разумеется, можно составить четкие методические рекомендации, в которых бы указывалось, каких больных следует лечить, и по каким диагностическим тестам оценивать эффект терапии. Однако в большинстве развивающихся стран основным ограничивающим фактором является стоимость лечения, а также затраты и налаживание системы снабжения, связанные со скринингом на гепатит В. В этих странах весьма трудно организовать также диагностику активной инфекции с реплицирующимся вирусом гепатита В. Поэтому важной задачей исследований является получение данных о соотношении "стоимость-эффективность", чтобы убедить власти, занимающиеся вопросами здравоохранения, в пользе лечения. Необходимо налаживать стабильные поставки, обеспечивающие постоянную доступность препаратов высокого качества, а также внедрять современные методики, удешевляющие вакцину.

С точки зрения общественного здравоохранения, глобальная цель заключается в том, чтобы обеспечить доступность эффективного лечения хронического гепатита В тем больным, которые в наибольшей степени в нем нуждаются. Эту цель позволил бы достичь такой препарат, который мог бы назначать врач общей практики, не прибегая к помощи специализированных клиник, и который был бы проще в применении и дешевле, чем принятые в настоящее время лекарственные средства. Ламивудин - первый из новейших противовирусных препаратов, который проходящий лицензирование в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Во многих странах он применяется для лечения ВИЧ и СПИДа, и в настоящее время он проходит одобрение как препарат для лечения хронического гепатита В. Проводившееся в течение 1 года в Китае рандомизированное, двойное-слепое клиническое исследование на 350 больных показало, что лечение ламивудином (25 или 100 мг 1 раз в сутки) приводит к значительному улучшению гистологической картины при хроническом гепатите в сравнении с группой, получавшей плацебо [6]. Большинство пациентов (334) из этого исследования перешли в фазу дальнейшего испытания: те, которые ранее получали ламивудин, рандомизированно распределялись либо на продолжение лечения им, либо на прием плацебо. Те пациенты, которые ранее принимали плацебо, стали лечиться ламивудином. В получавшей этот препарат группе в течение последующего года сохранялось уменьшение количества ДНК, сероконверсия антигена е гепатита В, а также нормализация аланинтрансаминазы. Это свидетельствовало о продолжающемся эффекте терапии в течение 2 лет лечения.

Клинические исследования показали, что ламивудин эффективен не только у взрослых с компенсированным заболеванием печени, но и при декомпенсированной патологии этого органа, в педиатрической практике [9], а также как средство профилактики реинфекции у больных после трансплантации печени [7, 8]. Эти данные, с учетом хорошей переносимости, оральной формы и более низкой цены, делают данный препарат перспективным для лечения более широкого круга больных, которым в настоящее время назначается лишь интерферон.

При клинических испытаниях у некоторых больных, пролеченных ламивудином, развились варианты YMDD гепатита В. Например, в крупном многоцентровом исследовании, проведенном в Азии [6], это явление наблюдалось у 14% пациентов через год и у 42% через 2 года лечения. Эксперименты in vitro и длительные клинические наблюдения показывают, что эти варианты YMDD, возможно, реплицируются менее активно, чем "дикие" типы вируса гепатита В [10]. Более того, в азиатских исследованиях у больных с вариантами YMDD сохранялись частичные положительные эффекты в вирусологических анализах и в клинической картине; у них уменьшались количества ДНК вируса гепатита В и концентрации аланин-трансаминазы, причем в дальнейшем эти показатели сохранялись на более низком уровне, чем до лечения [11, 12]. Тем не менее, долгосрочное клиническое значение вариантов YMDD все еще предстоит выяснить.

Развитие специфической противовирусной терапии открывает новые перспективы лечения хронических носителей вируса гепатита В. Эти препараты совместно с вакциной против гепатита В, возможно, будут играть важную роль в терапии хронического гепатита В, но еще предстоит более точно определить показания к лечению. В Азиатско-Тихоокеанском регионе несколько экспертов пришли к общему мнению, что всех больных с хронической инфекцией гепатитом В и признаками поражения печени, связанного с этим заболеванием, необходимо считать кандидатами для проведения терапии ламивудином.

Литература

1. Dusheiko GM. Lamivudine treatment of chronic hepatitis B. Rev Med Virol 1998; 8:153-9.

2. Lok AS, Wu PC, Lai CL. Johnson YN, Lau YN, Leung EKY, et. al. A controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic hepatitus B. Gastroenterologyl992; 102:2091-7.

3. Martin P, Hann HV, Westerberg S, Munoz SJ, Rubin R, Maddrey WC. Interferon-alpha2b therapy is efficacious in Asian-Americans with chronic hepatitis B infection: a prospective controlled trial. Dig Dis Sci 1998; 43:875-9.

4. Sarin SK, Guptan RC, Thakur V, Malhotra S, Malhotra V, Banerjee K, et al. Efficacy of low-dose alpha interferon therapy in HBV-related chronic liver disease in Asian Indians: a randomized controlled irial. J Hepatol: 1996; 24:391-6.

5. Dusheiko GM. A pill a day, or two, for hepatitis B? Lancet 1999; 353:1032-3.

6. Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang T-T, Guan R, Tai D-I, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998; 339:61-8.

7. Grellier L, Mutimer D, Ahmend M, Brown D, Burrought AK, Rolles K. et al. Lamivudine prophylaxis against reinfection in liver transplantation for hepatitis B cirrhosis. Lancet 1996; 348:1212-5.

8. Perrilo R, Rakela J, Deinstage J, Levy L, Martin P, Wright, et al. Multicenter study of lamivudine therapy for hepatitis B after liver transplantation. Hepatology 1999; 29:1581-6.

9. Sokal Е. Roberts EA, Mieli-Vergani G, McPhillips P, Johnson M, Boxall Е, et al. Doze finding and safety of lamivudine in children and adolescents with chrinic hepatitis B. Hepatology 1998; 28:489A.

10. Melegari M, Scaglioni PP, Wands JR. Hepatitis B mutants associated with 3 TC and famciclovir administration are replication defective. Hepalology 1998; 27:628-33.

11. Atkins M. Hunt CM, Brown N, Gray F, Sanathanan. L, Woessner M, et al. Clinical significance of YMDD mutant hepatitis B virus (HBV) in a large cohort of lamivudine-treated hepatitis B patients. Hepatology 1998;28:319A and in press.

12. SchiffE. Lamivudine for hepatitis B in clinical practice. J Med Virol (in press).

Введение

Вирус гепатита В (HBV) является причиной острых и хронических гепатитов, приводящих к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [20].

Эффективность лечения в большей степени зависит от генотипа вируса (ниже при генотипе D HBV), его генетической вариабельности (мутации в core promoter и pre-core участка генома HBV) и исходного уровня вирусемии (ниже при виремии более 100000 копий/мл) [19].

Широкое клиническое применение интерферонов, включая и пегилированные, лимитируется наличием выраженных побочных эффектов, регистрируемых у более чем 50% больных. Наиболее часто встречаются: гриппоподобный синдром, выраженная эмоциональная лабильность, депрессия, снижение массы тела, выпадение волос, потеря слуха и т.д., что отрицательно влияет на качество жизни больных. Наряду с наличием побочных эффектов, терапия интерферонами является дорогостоящей, в связи с чем, не может широко применяться [1,4,5,6,11,14,12,17,18,21,27].

В последние годы мировым стандартом стало применение комбинации противовирусных препаратов с интерферонами [3,7,8,10].

Обычно для лечения больных хроническим гепатитом В используют синтетические аналоги нуклеозидов, среди которых наиболее известен ламивудин (зеффикс). Из препаратов нового поколения следует назвать адефовир, энтекавир, тенофовир, телбивудин. Основным недостатком такого подхода является возникновение мутантных штаммов вируса, резистентных к названным химиопрепаратам [13,15,25,28].

Новым вариантом комбинированной терапии ХГВ является применение препаратов, модулирующих Т-клеточный иммунитет. Показано успешное применение a-интерферона с тимозином [9,15,16,24].

Другой перспективной схемой терапии ХГВ может быть комбинация a-интерферона с интерфероногеном (циклофероном), позволяющая поддерживать постоянную эффективную концентрацию интерферонов в крови [26]. Важно подчеркнуть, что помимо интерферониндуцирующего и иммуномодулирующего, обнаружено и прямое противовирусное действие циклоферона [29].

В целом, основным путем повышения эффективности терапии пациентов с ХГВ, является комбинированная терапия, включающая синтетические аналоги нуклеозидов, интерфероны и иммуномодуляторы, которая позволяет преодолеть резистентность к ламивудину и снизить частоту регистрации нежелательных и побочных явлений.

Цель исследования: сравнительное изучение эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии, больных ХГВ, не ответивших на 24 недельный курс ламивудина.

Материалы и методы исследования

В протокол лечения включены 260 больных с верифицированным диагнозом хронического гепатита B, не ответивших на стандартный 24-недельный курс лечения ламивудином.

Комбинированную терапию назначали при наличии минимальной или умеренной активности трансаминаз (уровень АлАТ, превышал норму не более чем в 1,5-2 раза) и фазы репликации вируса (выявление ДНК HBV в сыворотке крови методом ПЦР). Полный курс лечения был завершен у 206 пациентов (93,6%).

В соответствии с рандомизацией, больные хроническим гепатитом В, разделились на три группы: 1 группа больных (90 чел.) для лечения использовался препарат циклоферон внутримышечно 12,5% 1 раз в сутки из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу) и ламивудин перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели.

2 группа больных (90 чел.) - получали a-интерферон (реаферон) внутримышечно из расчета 3 млн. МЕ на м 2 тела, но не более 6 млн. МЕ 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу) и ламивудин перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели.

Больные 3 группы (80 чел.) получали a-интерферон (реаферон) внутримышечно из расчета 3 млн. МЕ на м 2 тела, но не более 6 млн. МЕ 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу) и циклоферон 12,5% внутримышечно из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу).

При необходимости больные получали гепатопротекторы (эссливер форте, карсил, лив-52), спазмолитики (нош-па, никошпан), ферменты (мезим-форте, фестал, панкреатин, креон, панцитрат), при запорах - лактусан, дюфалак.

Результаты исследования

Среди наблюдаемых больных 140 мужчин и 120 женщин в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст 34,6±0,8 лет). Средняя масса тела составила 79,2±12,8 (от 53 до 127) кг. Давность инфицирования, которую определяли от момента появления хотя бы одного фактора риска или перенесенного острого гепатита В составила от 6 месяцев до 5 лет (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика наблюдаемых больных

1 группа больных

2 группа больных

3 -я группа больных

Количество пациентов, чел

Средний возраст, лет

Исходная активность АлАТ (Ед/Л)

Ведущими синдромами у больных, страдающих ХГВ, (табл. 2) были астеновегетативный: (нарушение сна, утомляемость, потливость, снижение аппетита, эмоциональная лабильность), регистрируемый в 62-68% случаев. Диспептический (тошнота, отрыжка, чувство распирания, боли в эпигастрии и правом подреберье, запор и/или понос), выявляемый в 44-50% случаев. Эти симптомы обусловлены не только поражением печени, но и желчевыводящих путей и гастродуоденальной зоны. Однако самым частым клиническим проявлением было увеличение печени в 85-87% случаев (табл. 2). Печень выступала на 2-5 см из-под реберной дуги. Увеличение селезенки отмечалось не всегда. "Малые" печеночные знаки (телеангиэктазии, пальмарная эритема и др.) регистрировались лишь у части больных.

Таблица 2. Клиническая симптоматика наблюдаемых больных

Симптомы/частота выявления в%

1-я группа больных

2 -я группа больных

Иктеричность кожи и склер

Гиперферментемия регистрировалась у 42% больных и не превышала норму более чем в 1,5-2 раза, что соответствовало минимальной активности трансаминаз, у остальных больных, уровень АЛаТ и АСаТ не превышал норму. В ряде случаев отмечалась билирубинемия, ее уровень превышал норму не более чем в 2 раза, у части больных наблюдалось повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной фракции. У пациентов определялась репликация вируса: [(ДНК HBV (+)], а также маркеры выявлены вирусного гепатита В [HBsAg (+), HBeAg (+), HBcorAB(+)]. Диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией была невыраженной, отмечалась у 15-18% больных.

По полу, возрасту (табл. 1), условиям питания, быта и трудовой деятельности, а также по месту проживания, группы наблюдаемых больных были однородны. Больные отрицали другие заболевания печени, а также не имели клинически манифестирующей сопутствующей соматической патологии.

Ответ на противовирусную терапию

Эффективность лечения оценивалась у 84 человек 1-ой группы, у 78 - второй группы и у 68 человек третьей группы (не учитывались результаты лечения больных с длительностью терапии менее 3-х месяцев). Стабильным ответом на противовирусное лечение больных ХГВ считали нормализацию АлАТ, в случае регистрации первоначально гиперферментемии, и элиминацию вируса (отрицательная реакция ДНК HBV) через 24 недели комбинированной терапии.

Наблюдение за больными показало, что 57,7% больных, получавших терапию циклофероном и ламивудином, а так же 76,4% больных, лечившиеся интерфероном + циклофероном, обращали внимание на значительное субъективное улучшение самочувствия (повышение работоспособности и исчезновение слабости).

Пациенты, получавшие реаферон + ламивудин, субъективно оценивали терапию негативно (53,3% больных предъявляли жалобы, отмечали ухудшение самочувствия и снижение работоспособности), а всего лишь 22,2% больных, оценивали свое состояние здоровья как не изменившееся.

Показатели цитолиза и холестаза достоверно улучшались вне зависимости от используемого препарата, что свидетельствовало об уменьшении интенсивности синдрома цитолиза. Исключение составляли один больной из второй и два больных из третьей группы, у которых сохранялась гиперферментемия до конца терапии. Однако при обследовании больных через 6 месяцев после окончания терапии, нами зарегистрированы биохимические рецидивы у трех человек 1-ой группы, у двух второй группы и у четырех третьей группы. Таким образом, любой вариант комбинированной противовирусной терапии приводил к обратному развитию синдрома цитолиза у всех пациентов, имеющих гиперферментемию, перед началом проведения курса лечения.

Таблица 3. Эффективность терапии (в%) больных ХГВ противовирусными препаратами

1 группа больных, (n=84), получавшие

2 группа больных (n=78), получавшие

3 группа больных, (n=68), получавшие

У больных, лечившихся интерфероном + циклоферон, полная ремиссия получена у 58,8% больных с сохранением ее до конца курса терапии. Кроме того, еще у 4 пациентов (5,8%) имела место неполная ремиссия, с отсутствием в сыворотке крови HBeAg при наличии высоких титров HbeAb, но сохранением ДНК HBV (табл. 3). В то же время, через 6 месяцев после окончания лечения, у 10 пациентов (14,7%) возобновилась вирусологическая активность процесса с сохранением нормальных показателей АлАТ, при этом у 6 пациентов, отсутствовал в сыворотке крови HBeAg, сохранялись HbeAb, но выявлялась DNA HBV, а у 4-х оставшихся отмечалось появление и HBeAg и DNA HBV.

Вирусологический ответ (снижение ДНК HBV до неопределяемых цифр), после курса терапии ламивудином с циклофероном был ниже, в сравнении с применением ламивудина и реаферона (составив 47,6%, против 50,0%), а ремиссия сохранялась длительно (соответственно у 35,7 и 39,7% больных).

Используемые нами противовирусные препараты оказывали выраженное действие и на наступление сероконверсии (табл. 4). Так, элиминация HBeAg с появлением анти-HВeАb выявлялась у 57,1% больных, получавших циклоферон и ламивудин, у 64,1% пациентов, лечившихся интерфероном с ламивудином и у 66,1% больных, в терапию которых включен интерферон с циклофероном.

За время наблюдения (в течение 24 недель после окончания терапии) частота стойкого ответа, с сохранением нормального уровня трансаминаз, отсутствием HBeAg, DNA HBV и появлением HBeAb у наблюдаемых нами больных (1-й, 2-ой и 3-ей групп) составила, соответственно, 35,7%, 39,7% и 44,1%. При альтернативной комбинации препаратов интерферона с циклофероном эффективность терапии, у пациентов не ответивших на монотерапию ламивудином, несколько превосходила комбинированную терапии с ламивудином.

Переносимость и безопасность терапии

Больные ХГ В удовлетворительно переносили терапию. Нежелательные реакции оценивались у всех больных, включенных в исследование. По медицинским показаниям лечение было прекращено у трех человек 1-ой группы (из-за обострений сопутствующей патологии гастродуоденальной системы), у восьми человек 2-ой группы (у 2-х из-за выявленного аутоиммунного тиреоидита, у 3- х из-за цитопенического синдрома и у 3 х человек - из-за наступления депрессии). Кроме того, четверо больных второй группы самостоятельно прекратили лечение раньше срока (из-за выраженного снижения массы тела (1 человек) и наступившего выпадения волос (3 человека)).

Таблица 4. Регистрация сероконверсии в% (HBeAg на анти-Hbe Ab) у больных, получавших противовирусную терапию

1 группа больных (n=84), получавших циклоферон

2 группа больных (n=78), получавших

3 группа больных (n=68), получавших

Через 3 месяца от начала лечения

Через 6 месяцев после окончания лечения

В третьей группе больных, несмотря на хорошую переносимость инъекций интерферона в комбинации с циклофероном, 12 пациентов отказались продолжать курс лечения до ее окончания.

Таким образом, лечение закончило 84 человека в 1-ой группе, 78 пациентов второй и 68 больных третьей группы.

Больные 3 группы, получавшие интерферон с циклофероном, хорошо переносили терапию, нежелательные реакции (табл. 5) на фоне лечения регистрировались в 13,75% случаев (у 2 больных экзантема на второй неделе применения препарата, у 4-х пациентов обострение нейродермита и у одного больного обострение хронического эрозивного гастрита, а у 5 человек наблюдалось выпадение волос). Несмотря на незначительные побочные эффекты от терапии 68 больных провели курс лечения полностью, а 12 человек не закончили его. Больные 2-ой и 3-ей групп наблюдения переносили лечение несколько хуже, побочные реакции регистрировались чаще, чем у больных третьей группы, но они были умеренно выражены и обратимы (табл. 5).

Таблица 5. Побочные эффекты противовирусной терапии

Выявленные побочные эффекты / частота выявления в %

1-я группа больных, получавших

2 -ая группа больных, получавших

3 -я группа больных, получавших

Обострение хронического панкреатита

Гриппоподобные явления в виде слабости, усталости, повышения температуры, головокружения, головных и/или суставных болей отмечались, у 71,1% больных, назначение симптоматических корригирующих препаратов позволило купировать эту симптоматику.

У 80% больных 2-ой группы отмечалась выраженная гриппоподобная реакция на первые 3-5 инъекции реаферона, однако назначение нестероидных противовоспалительных препаратов позволило купировать эти явления, температура снижалась, самочувствие улучшалось. Лишь у одного пациента пришлось снизить дозу интерферона -a на две недели с последующим возвращением к первоначальной дозе после прекращения побочных эффектов. У 52 (57,7%) больных второй группы, через 3 месяца применения противовирусной терапии, появлялись нарушения со стороны психо-эмоциональной сферы. Чаще встречалась аффективная возбудимость на минимальные раздражители у 47,1% больных, плохой сон и снижение массы тела у 34,4% больных, а так же чувство тревоги в 30,0% случаев, не требующее назначения антидепрессантов. В то же время, у 35,0% больных, лечившихся реафероном и ламивудином, выявлена депрессия, потребовавшая назначение антидепрессантов.

Нейтропения (менее 0,75× 10 9 /л) отмечалась у одного пациента 2-ой группы, назначение адекватной терапии с временным снижением доз интерферона до 3 млн. МЕ дало возможность избежать отмены препарата и нормализовать показатели крови. У пяти больных 2-ой группы имело место преходящее снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов, у трех из них пришлось отменить терапию.

Снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л наблюдалось у 5 из 2-ой группы, использование препаратов железа позволило контролировать это нежелательное явление.

Уровень тиреотропного гормона на фоне лечения, повышался у 9 больных 2-ой группы (10,0%), у 2 пациентов выявлен аутоиммунный тиреоидит, потребовавший отмены терапии.

Среди других побочных эффектов следует остановиться на выпадении волос у 34,4% больных, получавших реаферон с ламивудином. Это особо беспокоило женщин, часть из них отказались от терапии, несмотря на убеждение врачей продолжать лечение. Этот симптом частично купировался применением шампуней с цинком.

Обсуждение результатов

Эффективность комбинированной терапии с применением интерферона циклоферона у больных ХГВ, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, позволяет добиться ремиссии у 58,8% больных, указывая на высокий фармакотерапевтический эффект, однако устойчивый биохимический и вирусологический ответ, сохраняется лишь у 44.1% больных. При применении же циклоферона и ламивудина, полная стабильная ремиссия (биохимическая и вирусологическая) была достаточно высокой и наблюдалась в 47,6% случаев, что сопоставимо с применением реаферона и ламивудина, но применение указанных препаратов у 44,4% больных сопровождалось нежелательными реакциями на фоне лечения (головные боли, головокружение и артралгии, депрессивный синдром). В этой группе двенадцать больных не закончили лечение полностью, четверо из них самостоятельно, без медицинских показаний из-за выраженного снижения массы тела (1 человек) и выпадения волос (3 человека).

Проводимая противовирусная терапия оказывала выраженное действие и на частоту наступления сероконверсии. Элиминация HBeAg и появление анти-HВeАb регистрировалась в наблюдаемых нами группах больных в 57,1-66,2% случаев, самая высокая у больных, получавших терапию циклофероном и интерфероном.

Необходимо обратить внимание, что у больных, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, и получавших позже различные препараты, мутантные штаммы не возникали, а эффективность терапии, за счет этого, возрастала до 35,7 - 44,1%.

Таким образом, применение комбинированной терапии для лечения больных ХГ В, в частности, ламивудина не только с интерфероном -a, но и с индуктором интерферона циклофероном можно рассматривать как перспективное направление в гепатологии.

Выводы

1. Установлена эффективность терапии больных с ХГВ с использованием циклоферона+ламивудина, реаферона+ламивудина, интерферона с циклофероном, у пациентов резистентных к монотерапии ламивудином.

2. Полная стойкая ремиссия (со снижением ДНК ВГВ до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АЛаТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) установлена при применении a-интерферона + циклоферон у 44,1% больных; с применением препарата циклоферон + ламивудин у 35,7% пациентов, а назначение a-интерферона с ламивудином, обеспечило ремиссию 39,7% больным.

3. Наилучшая переносимость терапии установлена при применении больными сочетаний циклоферона с ламивудином и циклоферона с интерфероном.