Гепатит алкогольный лечение гептралом

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

Юрий Павлович Сиволап , профессор, доктор медицинских наук:

– Боюсь, что мне нечем вас удивить, тем более, что в этом своем выступлении я скорее вторгаюсь в чужую для меня область как нарколог в область гепатологии, то есть в ту область, которая традиционно относится к компетенции интернистов, в частности, уважаемого мною коллеги профессора Огурцова. Итак, я должен сразу оговориться, что моя презентация заказана и поддержана компанией ABBOТТ.

В чем состоит актуальность проблемы, почему поражение печени так важно для наркологической практики? В наркологической клинике есть две категории пациентов. Первая – алкоголезависимость – F10 по МКБ-10, и вторая категория пациентов – это больные с опиоидной зависимостью, F11. Большая часть пациентов наркологической клиники – это, разумеется, больные алкоголизмом. Меньшая часть – это больные с опиоидной зависимостью, это потребители инъекционных наркотиков. Практически у всех у них есть то или иное поражение печени, причем разное по происхождению. Как правило, больные алкоголизмом – это разные формы алкогольного поражения печени, а больные с опиоидной зависимостью – это вирусные гепатиты С и В. Надо сказать, что среди пациентов, страдающих алкогольной зависимостью распространенность гепатита С выше, чем в популяции в целом. Поэтому, разумеется, мы можем считать, даже не слишком упрощая, что каждый пациент наркологической клиники имеет больную печень.

Алкогольное поражение печени имеет следующую систематику. Начальная форма – жировая дистрофия или гепатостеатоз, алкогольный гепатит, фиброз, и, наконец, цирроз печени. В принципе, это не столько стадии, сколько клинико-морфологические варианты поражения печени, но они имеют определенную стадийность. Вначале развиваются наиболее доброкачественные формы, и исходом является алкогольный цирроз печени в тех случаях, когда он вообще может развиться. Разумеется, в секционных исследованиях либо при прижизненных морфологических исследованиях можно сплошь и рядом видеть, когда на фоне алкогольного цирроза печени имеются и признаки жирового гепатоза, и признаки алкогольного гепатита одновременно.

Некоторые факторы повышают риск развития алкогольного поражения печени. Для того чтобы при алкоголизме развилось поражение печени, нужно иметь к этому предрасположение. Считается, что женский пол, наследственность, естественно, то есть определенная восприимчивость печеночной ткани к токсическому действию алкоголя, и, наконец, дефицит питания. В основе патогенеза лежат самые разные факторы, не буду на этом слишком подробно останавливаться, в том числе, и нарушение метаболизма метионина, эссенциальной аминокислоты, которая имеет своё довольно широкое физиологическое предназначение.

Алкогольное поражение печени диагностируется на основании клинических симптомов, на основании морфологических признаков, и на основании лабораторных знаков. И, как правило, что мы видим у пациента при алкогольном поражении печени – это увеличение печени, что, кстати, бывает не всегда. При фиброзе, например, печень может не увеличиваться или даже уменьшаться. Нередко увеличению печени сопутствует увеличение селезенки, исходные изменения часто наблюдаются и в поджелудочной железе. И параллельность процессов: обычно повышен эхосигнал, и если процесс зашел далеко, то паренхима может быть не однородна – это видно при ультразвуковом исследовании. Кстати говоря, если она резко неоднородная, это может заставлять нас предполагать развитие цирроза печени.

Как правило, повышенная сывороточная активность гамма-глютамилтранспептидазы и трансаминаз. И это из школьного учебника психиатрии и наркологии: если АСТ к АЛТ относится как два к одному – это, скорее всего, именно алкогольное поражение. Нередко увеличен средний корпускулярный объем эритроцитов – макроцитоз, что отражает нарушение функции кроветворения, так или иначе связано с нарушением белково-синтетической функции печени. И тромбоцитопения, по крайней мере, параллельный феномен, если не связано патогенетически.

Какие два аспекта диагностики я считаю весьма важными? Во-первых, если мы увидим у пациента любое поражение внутренних органов, в том числе и печени, связанных с алкоголем, то это отнюдь необязательно означает диагностику алкогольной зависимости. Человек может выпивать с гастрономическими целями, и может зависимости не быть, он просто много пьет. Или он достаточно восприимчив к поражению печени, и при небольших дозах алкоголя она может уже у него развиваться. В практике интернистам: если, скажем, кардиолог, гепатолог, врач общей практики, или невролог находят у пациента признаки поражения внутренних органов или нервной системы, для того чтобы помогать такому пациенту преодолеть алкогольные проблемы, вовсе необязательно ставить ему диагноз алкоголизма. Необязательно вешать на него неприятную стигму, достаточно указать пациенту, что у него есть проблемы с алкоголем, а если он сам так считает, то такому пациенту можно помогать и без того, чтобы диагностировать у него алкоголизм.

Принципы лечения алкогольного поражения печени всем хорошо известны.

1. Главный принцип – это воздержание – главное пожелание, другое дело, что оно далеко не всегда выполнимо.
2. Разумеется, нормализация питания.
3. Кортикостероиды, когда процесс зашел далеко и достиг степени цирроза. 4. Пересадка печени, когда без нее не обойтись.
4. Гепатопротекторы, как первый эшелон в помощи пациентам на любых стадиях болезни.

К вопросу о воздержании – насколько достижимо? Международное исследование показывает, что три четверти наших пациентов в течение первого года лечения не в состоянии перестать принимать алкоголь. Уважаемые коллеги, обратите, пожалуйста, внимание: не после лечения, а в течение лечения, во время лечения, несмотря на него, вопреки ему. Или такая весьма значимая цифра: каждый второй пациент, который перенес трансплантацию печени в связи с алкогольным циррозом, снова начинает выпивать. Возникает вопрос: что с этими пациентами делать? Понятно, что зависимость – это достаточно злая штука, которую довольно трудно преодолеть. Но в Америке, в Великобритании есть бригады, куда включены врачи, психологи, другие специалисты, которые помогают этим пациентам справляться с проблемами, хотя бы минимизировать потребление алкоголя для выживания, для сохранения жизни.

Этот вопрос неоднозначный, это для врачебной аудитории, ни в коем случае это не стоит говорить нашим пациентам. Есть такие данные, что при некоторых формах цирроза, если пациент прекращает употреблять алкоголь (алкоголь – это мощный иммуносупрессор), тут же начинают больше разрастаться ложные дольки, усугубляется патологическая регенерация печеночной ткани – цирроз может даже усугубляться. В некоторых случаях отказ от алкоголя усугубляет процесс. Бывают в разных сферах медицины такие явления иногда.

Что касается метионина, о котором я уже говорил. Есть препарат адеметионин – тоже биогенное вещество, которое тоже есть в организме каждого млекопитающего. Это ключевой метаболит метионина, главный донатор метильных групп, источник метильных групп в организме. В качестве коэнзима участвует в более чем сотни биохимических реакций, и является предшественником глутатиона, самого мощного антиоксиданта в живом мире, в живой клетке.

Если мы экспериментальным путем у лабораторных животных убираем адеметионин и глутатион, то у них возникает спонтанно алкогольная гепатодистрофия. А если уже имеется алкогольное поражение печени, то дефицит адеметионина усугубляет и провоцирует более ускоренное развитие печеночного процесса. Поскольку адеметионин, гептрал принимает участие в функционировании клеточной мембраны, в частности, он протезирует фосфатидилхолин, то он способствует регенерации оболочек клеток, не только печеночных, но и клеток нейрона, в частности. Он уменьшает степень повреждения печени и улучшает функцию печени. И за счет того, что гептрал и метеонин повышает переносимость лекарственных препаратов, он в целом облегчает груз, который создает в наркологической клинике фармакотерапия. Нередко фармакотерапия бывает довольно агрессивна, без этого, увы, не обойтись. Особенно если лечат от психотропных препаратов, многие из которых являются гепатотоксичными.

Что делает адеметионин в наркологической клинике? Подавление синтеза алкогольного гиалина или телец Меллори. Есть отдельное наблюдение, что он обладает способностью подавлять опухолевый рост. При алкогольном циррозе печени, если проводится терапия гептралом, то уменьшается степень тяжести процесса, и повышается выживаемость этих пациентов.

Поскольку адеметионин воздействует не только на печеночную паренхиму, но и на другие паренхиматозные органы, в частности, головной мозг, который тоже относится к этой категории, улучшаются когнитивные процессы. Препарат обладает нейропротективными, не только гепатопротективными свойствами, но и даже смягчаются когнитивные расстройства, в том числе, и при болезни Альцгеймера.

Есть интересные наблюдения, что гептрал (адеметионин) являются не только гепатопротекторам, но и мягким антидепрессантом с умеренными свойствами. Его не сравнить с большими антидепрессантами, даже с селективными ингибиторами, не говоря о классической триаде трициклических антидепрессантов. Он благотворно влияет на синтез серотонина, повышает, видимо, его содержание в синаптической щели. И показано в четырех контролируемых исследованиях, что он уменьшает проявление большой депрессии.

Драпкина О.М.:

– Спасибо большое, Юрий Павлович, но можно все-таки вопрос задать? Что делают наркологи для того, чтобы эту зависимость обрубить? Есть какие-то хитрости? Несколькими поделитесь.

Сиволап Ю.П.:

Драпкина О.М.:

– И что-то более качественное или это неважно?

Сиволап Ю.П.:

– Конечно, лучше, если пациент пьет качественный алкоголь. Хотя надо сказать, что даже если алкоголь содержится в хорошем аутентичном спиртном напитке (качественный виски, коньяк), в любом случае этиловый спирт – довольно агрессивная субстанция. Как бы чиста она не была, она наносит очень серьезный вред организму. Если пить много, то никакой качественный алкоголь не спасет.

Драпкина О.М.:

Сиволап Ю.П.:

– На счет курения: сейчас этот миф оспорен. Лучше курить бросать сразу, и не будет никаких осложнений. Что касается резкого прекращения употребления алкоголя после массивного употребления – здесь есть риски. И, в первую очередь, это риск отмены развития делирия, белой горячки – это самое опасное. Делирий – это не просто сумасшествие, это мозговая атрофия, это риск развития серьезных когнитивных нарушений, это высокая летальность. В лучших клиниках мира до 8% летальность от делирия.

Общая продолжительность: 16:02

Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:

Алексей Олегович Буеверов, профессор:

- Уважаемые коллеги! Существует несколько классификаций, форм и стадий алкогольной болезни печени. Но все гепатологи признают существование по крайне мере трех. Речь идет о стеатозе печени, гепатите и циррозе.

Иногда сюда включают гепатоцеллюлярную карциному, хотя прямое канцерогенное действие алкоголя не доказано. Скорее всего, он выступает в роли коканцерогена – способствует развитию действия других канцерогенных факторов. В первую очередь, гепатотропных вирусов.

Что касается алкогольного гепатита. Это, наверное, наиболее загадочная форма алкогольной болезни печени из-за крайней гетерогенности его вариантов: от латентных форм, которые обнаруживаются даже не при лабораторном, а при гистологическом исследовании, до тяжелейших форм, заканчивающихся фульминантной печеночной недостаточностью и характеризующихся крайне высокой летальностью.

В принципе, алкогольный гепатит можно делить на острый и хронический. Но ближе к истине, наверное, точка зрения, доминирующая в англоязычной литературе, когда гепатит подразделяется на тяжелый или легкой и средней степени тяжести (вторая группа). Совершенно разный прогноз у этих пациентов и совершенно разная тактика ведения.

Патогенез алкогольного гепатита представлен на данной схеме. Как вы видите, развитие алкогольного гепатита представлено несколькими звеньями. Здесь играет роль и окислительный стресс, и активация клеток воспалительного инфильтрата (как Т-клеточное звено иммунного ответа, так и B-клеточное).

Очень важное значение: в последнее время обсуждается повышенная кишечная проницаемость, бактериальная и эндотоксиновая транслокация. Совокупность этих процессов ведет к тому, о чем сейчас только что говорил Чавдар Савович: активация звездчатых клеток Ито и развитие фиброза. Конечно, только в том случае, если пациент до этого фиброза доживает, а не умирает на более ранних, доцирротических, стадиях алкогольной болезни печени от массивной гибели печеночной паренхимы посредством некроза и апоптоза.

Диагностика алкогольного гепатита, как и других стадий алкогольной болезни печени, непроста. Например, в отличие от вирусных гепатитов у нас нет некоего единого маркера в виде нуклеиновой кислоты вируса, который мог бы однозначно помочь поставить диагноз алкогольного поражения печени.

Диагностика должна быть комплексная. Она базируется на сборе анамнеза. При этом, как вы знаете, пациент далеко не всегда горит желанием рассказать на первом приеме врачу, сколько он на самом деле употребляет спиртных напитков. Очень важен опрос родственников, применение специального анкетирования, которое позволяет выявить латентную или явную алкогольную зависимость.

Это яркие телеангиэктазии, которые практически не встречаются при других поражениях печени.

Полинейропатия, к которой относят и контрактуру Дюпюитрена.

Поражения других органов-мишеней – поджелудочной железы, сердца, почек, центральной и периферической нервной системы.

Это лабораторные данные. В общем анализе крови обращает на себя внимание макроцитоз эритроцитов, лейкоцитоз, иногда достигающий при тяжелом поражении печени степени выраженности лейкемоидной реакции.

Уровень аспарагиновой трансаминазы, как правило, существенно выше уровня аланиновой, потому что алкоголь вмешивается в метаболизм аланиновой трансаминазы.

Повышается уровень гаммаглутаминтранспептидазы, иммуноглобулина A и углевододефицитного трансферрина, если такое исследование проводится.

Наконец, при гистологическом исследовании весьма типичная картина, (которая, между тем, не позволяет провести надежного дифференциального диагноза с неалкогольным стеатогепатитом), представленная стеатозом, инфильтрацией с примесью ПЯЛ, обнаружением телец Мэллори и перивенулярным фиброзом. В отличие, например, от перипортального фиброза при вирусном гепатите.

Как я уже говорил, деление на острый и хронический алкогольный гепатит – это спорный дискутабельный вопрос. По-видимому, для клинициста наиболее важно установить два момента. Первый. Этиология: что это именно алкогольный гепатит, а не какой-либо еще. Определиться с тяжестью поражения печени, определяющей как прогноз, так и лечение.

В 2002-м году на одной из сессий Европейской Ассоциации по изучению печени в Мадриде были предложены такие критерии диагноза тяжелого алкогольного гепатита. Каждый из них не характеризуется специфичностью, но в совокупности они дают весьма яркую клинико-лабораторную картину.

В первую очередь, желтуха. Именно желтуха позволяет с первого взгляда хотя бы ориентировочно отличить тяжелый алкогольный гепатит от нетяжелого. К другим признакам относится лихорадка, выраженная гапатомегалия, анорексия, часто коррелирующая с тяжестью течения гепатита, коагулопатия, энцефалопатия, лейкоцитоз, резко выраженное преобладание активности аспарагиновой трансаминазы над аланиновой.

Кроме того, важное значение придается анамнестическим данным: употребление больших количеств алкоголя в последнее время нередко в форме истинного запоя или псевдозапоя, быстрое ухудшение клинико-лабораторных показателей по сравнению с исходными.

Как мы можем воздействовать на лечение алкогольного гепатита?

Если речь идет о тяжелом алкогольном гепатите, то, как уже говорилось, проблема бактериальной и эндотоксиновой транслокации очень активно дискутируется в настоящее время в литературе. Мы можем назначить пациенту антибиотики. В первую очередь, антибиотики не всасывающиеся (например, рифаксимин) и некоторые всасывающиеся (например, фторхинолоны), которые помогут уменьшить выраженность бактериальной и эндотоксиновой транслокации.

Глюкокортикостероиды могут воздействовать на образование воспалительного инфильтрата (T- и B-клеточного). Наконец, они воздействуют в какой-то мере (опосредованно) на окислительный стресс.

Влияние на окислительный стресс. Антиоксиданты представлены весьма обширной группой разнородных препаратов: аденозинметионин, урсодезоксихолевая кислота. Проблема заключается в том, что оксидативный стресс при тяжелом алкогольном гепатите нередко бывает слишком массивным. Наше терапевтическое воздействие на него далеко не всегда эффективно.

Кроме того, при нетяжелом алкогольном гепатите это лечение нередко бывает запоздалым, что обусловлено поздней диагностикой алкогольного поражения печени. В конечном итоге ведет к прогрессирующим процессам фиброгенеза и формированию цирроза печени, на стадии которого пациенты чаще всего попадают в поле зрения врача.

Если мы ведем пациента с тяжелым алкогольным гепатитом, желтухой и коагулопатией, то необходимо всегда помнить, учитывая, что эти пациенты нередко поступают непосредственно из наркологических учреждений или прямо из дома после тяжелого запоя… Необходимо думать о коррекции трафологического статуса.

Общее правило – энергетическая ценность диеты должна составлять не менее 2000 ккал в сутки с содержанием белка приблизительно 1 г на килограмм массы тела даже при наличии у пациента печеночной энцефалопатии. В настоящее время, как вы знаете, пересмотрены представления об ограничении белка при печеночной энцефалопатии. Это ограничение рекомендуется только пациентам с тяжелой белковой интолерантностью.

При анорексии применяется зондовое или парентеральное питание. Нужно помнить, что оно хуже, чем пероральное.

Говоря о коррекции трафологического статуса, всегда обращаются к исследованию Mendelhall, которое продемонстрировало, что пациенты, употреблявшие самостоятельно более 3000 ккал в сутки, имели в 8 раз более низкую летальность, чем пациенты, которые принимали самостоятельно менее 1000 ккал в день.

При этом следует помнить, что таким больным необходим тщательный мониторинг инфекционных осложнений, ЖКК, гипергликемии и почечной недостаточности. Кроме того, к сожалению, различия по выживаемости между основной и контрольной группами нивелируются через 1-2 года из-за развития поздних осложнений цирроза.

Пентоксифиллин принимается перорально в высокой дозе – 400 мг три раза в день. Эта доза не всегда хорошо переносится пациентами, нередко вызывая тяжелую тошноту и рвоту. Комбинация с глюкокортикостероидами дискутируется. Развернутых исследований не проводилось.

Определенные надежды возлагаются на относительно новый антагонист рецептора фактора некроза опухоли: этанерцепт. Но с ним было проведено пока только одно-единственное исследование.

Несколько лет назад было продемонстрировано, что снижение билирубина по сравнению с исходным уровнем на 6-9 день лечения глюкокортикостероидами очень четко коррелирует с выживаемостью.

Как видно на этом слайде, если снижение билирубина произошло, то на 56-й день к выписке летальность – 11%. Если оно не произошло, она приближается к 60%.

Дальше уже у пациентов, которые перенесли алкогольный гепатит, очень многое зависит от абстиненции. Если пациент бросает употреблять спиртные напитки, то цирроз у него развивается в 15%-20% даже при абстиненции безысходно существовавшего цирроза. Каждая атака алкогольного гепатита – это слишком выраженный удар по печени. Но двухлетняя выживаемость у них составляет 90%.

Если же пациент продолжает употреблять спиртные напитки, цирроз формируется в 40% случаев, а двухлетняя выживаемость составляет всего лишь 15%.

Мы справились с тяжелым алкогольным гепатитом. Что делать дальше? Пациент должен находиться под врачебным наблюдением, даже если он жестко соблюдает режим абстиненции, потому что нередко из персистирующих иммунных процессов болезнь его с той или иной скоростью прогрессирует.

Мы видимо, что летальность у пациентов, которые на протяжении двух лет перорально применяли адеметионин, была в 2,5 раза ниже, чем у пациентов, которые получали плацебо. При этом следует помнить, что такие результаты были достигнуты только после того, как из конечного подсчета результатов были исключены пациенты с классом С по Чайльду-Пью. На данной стадии улучшить жизненный прогноз может только трансплантация печени.

Лечение фонового цирроза – это не тема моего доклада. Не буду на нем подробно останавливаться. При бактериальных инфекциях это различные препараты антибактериального ряда (как парентеральные, так и пероральные, как всасывающиеся, так и не всасывающиеся).

При гепаторенальном синдроме это, в первую очередь, массивные инфузии альбумина, а также применение некоторых вазоактивных веществ, трансплантация печени в рефрактерных случаях.

При портальной гипертензии это назначение диуретиков, альбумина, ?-блокаторов, эндоскопическое и хирургическое лечение.

При печеночной энцефалопатии – лактулоза, орнитин-аспартат и рифаксимин.

Если у пациента диагностирован легкий или среднетяжелый алкогольный гепатит, то на первое место здесь выходит абстиненция. Вы видите, даже не указана абстиненция у пациентов с тяжелым гепатитом, потому что им просто не до употребления спиртных напитков.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: алкогольная болезнь печени, алкогольный цирроз, адеметионин

Под алкогольной болезнью печени (АБП) понимают различные нарушения структуры и функциональной способности печени, вызванные длительным и систематическим употреблением алкогольных напитков.

Основная причина развития АБП – хроническая интоксикация алкоголем. Для здорового мужчины (по состоянию печени) безопасной ежедневной дозой считается 30 мл этанола, для женщины – 20 мл. Явно токсическими признаны дозы свыше 50–60 мл этанола в день, циррогенными – 80 мл и более. Такие дозы при длительном потреблении вызывают развитие алкогольного цирроза печени у 10–15% лиц, употребляющих алкоголь [1–5].

Несмотря на очевидный прогресс в лечении АБП, смертность остается высокой [6–8]. Больные с АБП не верят в гепатотоксичность алкоголя, и несоблюдение режима абстиненции даже в стационаре становится частой причиной инкурабельности или низкой курабельности осложнений и высокой активности патологического процесса [9].

В отличие, например, от вирусных гепатитов алкогольное поражение печени не имеет специфических маркеров и требует комплексного подхода к диагностике [10, 11].

Важнейшей задачей диагностики АБП является сбор анамнеза, поскольку пациентов, которые не скрывают свое пристрастие к алкоголю, всего около 25–27%. Обычно при контакте с врачом больные преуменьшают суточную дозу выпитого алкоголя в 3–4 раза [12–14].

В помощь практикующим врачам для определения алкогольной этиологии заболевания разработаны различные опросники: CAGE (‘Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener’ – краткий опросник из 4 пунктов об отношении к алкоголю и потребности в нем), ВОЗ-тест (идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя), анкета ПАС (постинтоксикационный алкогольный синдром) [15–19].

Согласно клинико-морфологической классификации АБП подразделяется на стеатоз, гепатит и цирроз.

Надо учитывать, что стеатоз печени может быть обусловлен и другими причинами, такими как ожирение, дислипидемия, сахарный диабет 2 типа, прием ряда лекарственных препаратов. Эти факторы относятся к неалкогольной жировой болезни печени.

Лечебные рекомендации сводятся к нормализации образа жизни. Это означает отказ от употребления алкоголя, приведение в норму росто-весовых характеристик, стабилизацию углеводного и жирового обмена. В этом случае лекарственные препараты и биологические добавки не назначаются.

Алкогольный гепатит в литературе подразделяют на острый и хронический. Однако в настоящее время все чаще его классифицируют по степени тяжести – легкий, средний и тяжелый.

Алкогольный гепатит тяжелой степени обычно развивается после истинного запоя, часто у больных с уже имеющимся циррозом печени, что усугубляет симптоматику и значительно ухудшает прогноз. Повышается риск летального исхода, прогрессирует фоновое хроническое поражение печени. Для врача важно своевременно распознать тяжелый алкогольный гепатит, правильно сформулировать диагноз и назначить адекватное лечение. Для описания печеночной недостаточности при тяжелом алкогольном гепатите в зарубежной литературе часто используют термин ‘acute on chronic’. Под ним следует понимать остро развивающуюся гепатодепрессию на фоне хронической недостаточности функции печени [11, 20].

Жестких диагностических критериев тяжелого алкогольного гепатита не разработано. По данным H. Tilg и A. Kaser, характерными симптомами являются лихорадка, гепатомегалия, желтуха, анорексия, коагулопатия, энцефалопатия, лейкоцитоз, преобладание активности аспартатаминотрансферазы над активностью аланинаминотрансферазы более чем в 1,5–2 раза [21].

Состояние пациентов быстро ухудшается по сравнению с исходным, имеет место длительный алкогольный анамнез. Общий стаж злоупотребления алкогольными напитками у таких больных – 10 лет и более.

Для определения тяжести гепатита и ближайшего жизненного прогноза часто используют индекс Мэддрей (Maddrey Score) (ИМ), рассчитываемый по формуле:

ИМ = 4,6 × (ПВ в секундах - ПВ контроль в секундах) + билирубин (мг/дл),

где ПВ – протромбиновое время.

При ИМ > 32 вероятность летального исхода в течение ближайшего месяца (текущая госпитализация) превышает 50% [22]. При появлении или увеличении печеночной энцефалопатии алкогольный гепатит следует рассматривать как тяжелый.

Основными причинами летального исхода являются прогрессирующая печеночная недостаточность, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), бактериальные инфекции (спонтанный бактериальный перитонит, пневмония, урогенный сепсис и др.), гепаторенальный синдром.

Лечение алкогольного гепатита должно быть индивидуальным и комплексным с учетом тяжести состояния пациента и потенциального риска развития осложнений. Особое значение придается своевременной коррекции трофологического статуса. Эндогенная нутритивная недостаточность, обусловленная снижением запасов гликогена в печени, усугубляется экзогенным истощением больных, восполняющих энергетический дефицит пустыми алкогольными калориями в условиях повышенной потребности в питательных веществах, витаминах и микроэлементах. Очень важно, чтобы в организм поступало необходимое количество питательных веществ. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал в сутки с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела и достаточным количеством витаминов, особенно группы В, и фолиевой кислоты, дефицит которых наблюдается у лиц, пристрастных к алкоголю. При анорексии применяется энтеральное или парентеральное питание.

Лечение тяжелого алкогольного гепатита предполагает назначение глюкокортикостероидов (ГКС).

Результаты метаанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований указывают на достоверное повышение непосредственной выживаемости больных с ИМ > 32 и/или печеночной энцефалопатией при применении ГКС. Стандартный курс – 40 мг преднизолона или 32 мг метилпреднизолона в день перорально в течение 4 недель. В качестве ключевого параметра, определяющего эффективность лечения, рассматривается уровень билирубина в сыворотке крови. Его снижение на 25% и более в течение первых 7–9 дней на фоне применения преднизолона свидетельствует об эффективности терапии. В отсутствие явной динамики можно назначать пентоксифиллин [23].

Приведенные данные относятся к выживаемости во время текущей госпитализации, поскольку в отдаленном периоде различия между основной и контрольной группами нивелируются через 1–2 года. Это обусловлено декомпенсацией фонового цирроза печени и/или повторными эпизодами тяжелого алкогольного гепатита. При назначении ГКС необходим тщательный мониторинг состояния пациента в связи с повышенным риском инфекционных осложнений, желудочно-кишечных кровотечений, гипергликемии и почечной недостаточности [5, 24–28].

Химерные антитета к ФНО-альфа (инфликсимаб) и димер внеклеточной части ФНО-альфа 75Р, конъюгированный с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина (Ig) G1 (этанерцепт), блокирующие растворимый ФНО-альфа, в настоящее время не применяются из-за значительного роста частоты летальных инфекционных осложнений, желудочно-кишечных кровотечений и ухудшения почечной функции [25, 26].

Назначение антибактериальных препаратов при алкогольном гепатите направлено на профилактику и лечение инфекционных осложнений, а также на уменьшение бактериальной и эндотоксиновой транслокации, приводящей к гиперстимуляции клеток Купфера и усиленной секреции ими ФНО-альфа. Лейкоцитоз и лихорадку следует рассматривать как маркеры бактериальной инфекции даже в отсутствие явного очага. Из антибактериальных средств предпочтение отдается цефалоспоринам II и III поколения, амоксициллину/клавуланату. Для подавления эндотоксинпродуцирующей кишечной микрофлоры обычно применяются пероральные фторхинолоны в комбинации с метронидазолом, а также невсасывающийся антибиотик рифаксимин [11, 20].

Наличие асцита, гипоальбуминемии, печеночной энцефалопатии у больных алкогольным гепатитом тяжелой степени требует коррекции нарушений соответствующими средствами. При выявлении эндоскопических признаков портальной гастропатии, эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта или применении ГКС необходимо назначить ингибиторы протонной помпы.

К наиболее тяжелым осложнениям алкогольного гепатита относится гепаторенальный синдром, проявляющийся прогрессирующим ухудшением функции почек у больных с печеночной недостаточностью в отсутствие других причин поражения почек. В этом случае используют массивные инфузии альбумина в комбинации с аналогами вазопрессина (орнипрессин, терлипрессин), назначают агонист альфа-адренорецепторов мидодрин, октреотид, альбуминопосредованную гемофильтрацию. Однако эффективность данных методов ограничена. Прогрессирующую почечную недостаточность следует рассматривать как основание для включения пациента в лист ожидания трансплантации печени.

При алкогольном гепатите легкого и среднетяжелого течения, кроме настоятельной рекомендации отказаться от применения алкоголя, назначают метаболические препараты, в частности адеметионин. Как известно, адеметионин восстанавливает запасы внутриклеточного глутатиона и структуру биомембран, участвует в регенерации печеночной паренхимы, подавляет избыточную продукцию провоспалительных цитокинов и оксида азота. Адеметионин (Гептор, Гептрал) назначают парентерально или перорально в среднем в дозе 1600 мг/сут в течение 3 месяцев и более, длительность курса определяют индивидуально.

Цирроз развивается у 5–18% пациентов вследствие длительного течения АБП, часто характеризуется многолетним бессимптомным течением. В связи с этим пациенты впервые обращаются к врачу за помощью только на стадии декомпенсированного цирроза.

1) является ли этанол единственной причиной поражения печени;

2) какова степень выраженности печеночной недостаточности;

3) есть ли у больного признаки алкогольного гепатита;

4) имеются ли потенциально жизнеугрожающие осложнения цирроза (варикозное расширение вен пищевода, спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром и др.);

5) насколько выражено поражение других органов-мишеней (сердце, поджелудочная железа, почки, нервная система)?

От того, как будут решены эти вопросы, зависит жизненный прогноз пациента. Именно оценка степени тяжести цирроза определяет лечебную тактику. Для этого на протяжении более 30 лет используют шкалу Чайлда – Пью. Если при циррозе печени клас-
са А (компенсированном) и класса В (субкомпенсированном) применяют лечебные подходы, аналогичные тем, которые используются при хроническом алкогольном гепатите, то при классе С любые терапевтические действия в большинстве случаев расцениваются как симптоматические.

Базисная терапия АБП на стадии цирроза предусматривает следующие мероприятия.

1. Снижение давления в системе воротной вены и профилактика кровотечений из ВРВП с использованием бета-блокаторов, а при наличии противопоказаний согласно рекомендациям EASL – нитратов.

3. Терапия печеночной энцефалопатии с применением лактулозы, L-орнитина L-аспартата, рифаксимина.

4. Нормализация трофологического статуса с помощью сбалансированной диеты, специальных смесей для энтерального и парентерального питания.

5. Воздействие на патогенетические звенья прогрессирования АБП с применением метаболических препаратов.

6. Профилактика и лечение осложнений цирроза, таких как бактериальные инфекции, желудочно-кишечные кровотечения, гепаторенальный синдром, поражение алкоголем органов-мишеней.

Отсутствие положительной динамики состояния больных на фоне лечения может быть связано с неправильным подбором и неадекватными дозами лекарственных средств, продолжающимся употреблением алкоголя, наличием других причин поражения печени, терминальной стадией цирроза, плохо изученными факторами (прежде всего иммунные механизмы повреждения печени). В ряде случаев у пациентов с декомпенсированным циррозом единственным эффективным методом терапии является трансплантация печени.

На сегодняшний день международные рекомендации лечения АБП включают три основные позиции:

1) абстиненция на любой стадии заболевания, поскольку рецидив алкоголизации в течение года развивается в 67–81% случаев [21];

2) применение ГКС в сочетании с нутритивной поддержкой при тяжелом алкогольном гепатите;

3) трансплантация печени на стадии декомпенсированного цирроза (в России малодоступна).

Как отмечалось выше, успех лечебных мероприятий при АБП во многом определяется своевременным установлением стадии заболевания и назначением адекватной терапии. Медикаментозная терапия существенно помогает в лечебном процессе, а иногда становится решающим фактором в улучшении жизненного прогноза пациента. Применение препаратов метаболического действия ускоряет нормализацию биохимических показателей и регресс патологических изменений печени при стеатозе, алкогольном гепатите и компенсированном алкогольном циррозе. В исследовании J. Mato (1999) пероральное применение адеметионина в дозе 1200 мг/сут на протяжении 2 лет у больных компенсированным и субкомпенсированным алкогольным циррозом (классы А и В по шкале Чайлда – Пью) сопровождалось достоверно более низкой летальностью/потребностью в трансплантации печени по сравнению с группой плацебо – 12 и 29% соответственно. Количество пациентов, прекративших и продолживших употреблять алкоголь, было сопоставимо в обеих группах [26].

Нами было проведено собственное клиническое исследование, в котором участвовали 163 пациента (32 женщины (19,6%) и 131 мужчина (80,4%)) с циррозом печени алкогольной этиологии, осложненным холестатическим синдромом. Все больные проходили стационарное лечение в 3-м Центральном военном клиническом госпитале им. А.А. Вишневского с 2007 по 2012 г. Работа выполнена при поддержке гранта Российского гуманитарного научного фонда.

Средний возраст пациентов составил 52,7 ± 0,7 (24–78) года. Средний возраст женщин оказался меньше возраста мужчин (р = 0,03). Диагноз алкогольного цирроза подтвержден клиническими симптомами, лабораторными данными и результатами инструментальных исследований согласно современным стандартам. У всех больных имел место синдром портальной гипертензии (спленомегалия, расширение воротной и селезеночной вен, варикозное расширение вен пищевода и кардии, асцит). Ни у одного пациента не было признаков тяжелого алкогольного гепатита. ИМ у всех больных был