Гемохроматоз при гепатите с

В данной статье приведены сведения об этиопатогенезе гемохроматоза, представлена клиническая симптоматика заболевания, а также методы лабораторной и инструментальной диaгнoстики, oснoвные подходы к терапии.

Гемохроматоз – наследственно обусловленное или приобретенное заболевание из группы болезней накопления, характеризующееся нарушением обмена железа с его патологически высоким депонированием в жизненно важных органах, в частности печени [1]. Синдром перегрузки железом может самостоятельно вызывать патологию печени или способствовать прогрессированию уже имеющихся хронических диффузных заболеваний печени [2].

Перегрузка железом (гемосидероз) – патофизиологический процесс, связанный с формированием отложений гемосидерина (темно-желтого пигмента на основе оксида железа). Гемосидероз начинается прежде всего в тканях печени, впоследствии затрагивает другие ткани организма (почки, сердце, головной мозг и др.). Гемосидероз стимулирует развитие провоспалительных реакций, интенсификацию окислительного стресса (в том числе перекисного окисления липидов), повреждение паренхимы органов с развитием фиброза [3].

Диагноз чаще устанавливается на стадии сформированного гемохроматоза – при циррозе, кардиопатии и/или диабете, наличии фенотипических признаков перегрузки железом – гиперферритинемии (> 200 нг/мл у женщин и > 300 нг/мл у мужчин), сатурации трансферрина (> 45%).

Возможности лечения на стадии сформированного гемохроматоза, когда уровень ферритина превышает 1000 нг/мл, ограниченны, поскольку гемосидерин, представляющий собой деградированный ферритин, удалить из тканей крайне сложно [4].

Основная проблема дифференциальной диагностики синдрома перегрузки железом – установление первичного характера избыточного накопления железа. Помимо постановки диагноза у конкретного больного подтверждение первичного (наследственного) характера заболевания определяет необходимость проведения обследования и профилактики развития заболевания у родственников [5].

Высокая частота встречаемости наследственного гемохроматоза (по некоторым данным, до восьми случаев на 1000 населения) предполагает гетерозиготное носительство патологического гена у 10–13% населения. В России диагноз наследственного гемохроматоза устанавливают крайне редко либо не устанавливают вовсе, что объясняется значительной фенотипической гетерогенностью заболевания и отсутствием патогномоничных симптомов [5].

Гемохроматоз диагностируется у мужчин в 5–10 раз чаще, чем у женщин. Меньшая частота выявления заболевания у женщин обусловлена, в частности, менструальными кровопотерями. У мужчин заболевание обычно диагностируют в возрасте 40–60 лет, у женщин – после менопаузы [5]. Ювенильный гемохроматоз манифестирует в молодом возрасте (10–30 лет) и характеризуется выраженным синдромом перегрузки железом, сопровождается быстро прогрессирующими признаками поражения печени и сердца. Частота клинически манифестных форм поражения печени при гемохроматозе в популяции – два случая на 1000 жителей [6].

Первичный гемохроматоз (наследственный, классический, бронзовый диабет, пигментный цирроз печени, синдром Труазье – Ано – Шоффара) обусловлен многочисленными генетическими мутациями. Вторичный гемохроматоз диагностируется у 20% детей вследствие гемотрансфузий и длительного лечения препаратами железа, а также у 40% больных диффузными заболеваниями печени [1, 3, 7]. Синдром перегрузки железом усугубляет течение заболеваний печени, к которым железо имеет тропизм: вирусного гепатита, цирроза печени и портальной гипертензии, алкогольного и неалкогольного стеатогепатитов, болезни Вильсона и других хронических диффузных заболеваний печени (таблица) [1, 8].

Состояния, сопровождающиеся повышением накопления железа клетками печени

Болезни печени влияют на все метаболические процессы в организме, в том числе на обмен железа. В печени синтезируется большинство белков – переносчиков железа (трансферрин, aпoферритин, ферропортин), белков-регуляторов (пептидгепсидин). Кроме того, печень является основным депо железа. При перегрузке железом именно печень страдает в первую очередь, поскольку железо становится мощным эндогенным индуктором свободнорадикального окисления (реакция Фентона), которое приводит к разрушению клеточных мембран и гибели клеток. При этом повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста бета-1 усиливает синтез коллагена, что способствует развитию соединительной ткани в печени, то есть фиброза и цирроза [6, 9].

Классификация и клинические проявления

Клинические проявления гемохроматоза полиморфны и неспецифичны, причем у всех больных независимо от формы выявляются патологические изменения в печени, приводящие к ее увеличению. Нередко у больных гемохроматозом при патологии печени ошибочно диагностируют реактивный и криптогенный гепатит [1].

Симптомы поражения печени обнаруживаются либо случайно, либо на стадии цирроза и его осложнений, что знаменует неблагоприятный исход заболевания [6, 10].

Преобладание признаков поражения определенных органов и систем послужило основанием для выделения четырех клинических форм наследственного гемохроматоза [5, 6, 11]:

HFE (классическая форма) – наиболее распространенный тип гемохроматоза, связанный с мутациями гена HFE в 6-й хромосоме; наблюдается классическая триада признаков (сахарный диабет, цирроз печени и пигментация кожных покровов), часто в сочетании с симптомами поражения сердца и эндокринных желез, на фоне повышения сывороточных показателей обмена железа;
HFE 2 (ювенильная форма). Данная форма встречается редко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутации при этом типе гемохроматоза расположены в гене HAMP, ответственном за синтез в печени гепсидина, который модулирует метаболизм железа через уменьшение кишечной абсорбции железа, замедление его высвобождения из депо в печени и регулирование захвата железа ретикулоэндотелиальными клетками. Как правило, первые признаки болезни – упорная боль в животе в сочетании с отставанием полового развития и признаками поражения печени и миокарда (нарушения ритма и проводимости);
HFE 3 (гемохроматоз 3-го типа). Генетическую основу гемохроматоза 3-го типа составляют мутации гена HJV, кодирующего синтез рецептора трансферрина 2-го типа, который является модулятором продукции гепсидина в ответ на избыток железа в организме. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, клинически мало отличается от классической формы;
HFE 4 (аутосомно-доминантный гемохроматоз). При этом типе заболевания железо откладывается преимущественно в ретикулоэндотелиальной системе. Значительные отложения железа обнаруживают в клетках Купфера, что определяет наличие в клинической картине признаков поражения печени. Клинический дебют приходится обычно на пожилой возраст.

Отдельно выделяют 5-й тип гемохроматоза – неонатальный. Заболевание характеризуется задержкой внутриутробного развития и дебютирует быстро прогрессирующими симптомами печеночной недостаточности, приводящими к летальному исходу вскоре после рождения [6, 11].

Накопление железа проходит несколько этапов: от бессимптомного периода перегрузки железом до формирования полиорганной недостаточности [1].

Клинические стадии развития первичного гемохроматоза

Выделяют несколько стадий развития первичного гемохроматоза:

латентную – наличие генетического дефекта в отсутствие синдрома перегрузки железом. На данном этапе происходит постепенное накопление железа;
бессимптомную – отсутствие клинических проявлений заболевания с лабораторными признаками синдрома перегрузки железом;
синдром перегрузки железом с ранними симптомами. Клиническая картина малоспецифична и характеризуется признаками астенического синдрома;
синдром перегрузки железом с поражением органов-мишеней. Наблюдаются признаки поражения отдельных органов (признаки внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, панкреатогенного сахарного диабета, сердечной недостаточности и аритмий, поражения гипофиза, надпочечников, гипогонадизм и др.).

Обычно гемохроматоз с выраженными симптомами диагностируют у мужчин старше 40 лет. Характерные жалобы: слабость, вялость, боль в животе и суставах, меланодермия, снижение либидо. HFE-ассоциированный гемохроматоз отличают симметричные артропатии, поражающие сложные суставы. Специфично повреждение проксимальных суставов фаланг, пястно-фаланговых сочленений, запястий, коленей и межпозвоночных суставов. К важным клиническим проявлениям заболевания относятся гепатомегалия, цирроз, диабет и поражение кожи [8].

Гемолитическая и ятрогенная трансфузионная перегрузка железом клинически протекает намного тяжелее, приводит к поражению сердца, печени (вплоть до цирроза) и полиорганной недостаточности уже в детском возрасте, требует назначения хелаторов железа и обычно не вызывает диагностических трудностей [9].

Последнее время наблюдается трансформация клинической картины гемохроматоза: реже встречаются больные с классической клинической триадой, описанной Dutournier в 1885 г., чаще заболевание диагностируют на доклинических стадиях, когда основные симптомы болезни отсутствуют [5].

Диагностика основана прежде всего на клинической симптоматике в сочетании с наследственной предрасположенностью. В процессе сбора анамнеза выявляют клинические признаки гемохроматоза. При их наличии проверяют биохимические параметры повышения уровня железа [8].

Обмен железа определяется при исследовании пяти основных диагностических маркеров [2, 9, 12]:

железо сыворотки крови (уровень повышен в большинстве случаев, но не всегда);
ферритин (у мужчин > 300 мкг/л, у женщин > 200 мкг/л);
трансферрин;
общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖССС) ( 45%. При клинически сформированном наследственном гемохроматозе СНТЖ приближается к 100% и даже превышает этот порог [9, 12].

Общеклиническое и биохимическое исследования крови также должны включать общий анализ, протеинограмму, определение билирубина и его фракций, анализ активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, церулоплазмина.

Молекулярно-генетическое исследование с целью верификации диагноза наследственного гемохроматоза проводится больным [13], а также их близким родственникам с подтвержденным наследственным гемохроматозом. Диагноз можно считать установленным, когда пациент является гомозиготным носителем C282Y или сложным гетерозиготным носителем C282Y/H63D. В этих случаях проведение биопсии печени обычно не требуется.

Изолированные гетерозиготные мутации С282Y и Н63D в сочетании с признаками перегрузки железом, гепатодепрессии, повышенной активностью сывороточных аминотрансфераз требуют проведения пункционной биопсии печени с морфологическим исследованием биоптата и окраской реактивом Перлса (берлинской лазурью) на содержание железа в гепатоцитах, а также биохимическим анализом концентрации железа в ткани печени (Liver Iron Content, LIC) [6, 7, 13]. Степень активности патологического процесса в биоптате печени определятся по индексу гистологической активности по классификации Кноделя [1]. Уровень железа в биоптатах выше 70 мкг на 1 г нативной печени считается патологическим.

Несмотря на то что биопсия печени может предоставить весьма ценную информацию, она является инвазивным методом исследования и связана с определенным риском осложнений [8].

Важными инструментальными исследованиями остаются ультразвуковое исследование органов брюшной полости, радиоизотопное сканирование печени с технецием (99mTc), магнитно-резонансная томография печени и сердца в Т2-взвешенном режиме (выявляет накопление железа в этих органах на доклинической стадии) [7, 14, 15].

Целями лечения гемохроматоза являются удаление из организма избыточного количества железа и профилактика осложнений заболевания (сахарный диабет, печеночная недостаточность, кардиомиопатия) [5].

Пациенты с гемохроматозом должны соблюдать определенный диетический режим, предполагающий ограничение потребления продуктов, богатых железом (мясо, гречневая крупа, яблоки, гранаты) и витамином C, исключение из рациона алкоголя, особенно красного вина. Кроме того, не рекомендуется принимать поливитаминно-минеральные комплексы и биологически активные добавки, содержащие железо и витамин C [5, 6, 10, 16].

Флеботомия (кровопускание, венесекция) позволяет удалить избыток железа без значительных побочных эффектов. Начало лечения кровопусканием до развития цирроза способно снизить заболеваемость и смертность [8]. Регулярная флеботомия считается самым эффективным и безопасным методом лечения гемохроматоза. Лечебное кровопускание (500 мл крови), позволяющее вывести 250 мг железа с каждой процедурой, должно проводиться еженедельно. Снижение гематокрита после каждого сеанса флеботомии не должно превышать 20% (рекомендации Американской ассоциации заболеваний печени). С учетом того что лечение носит пожизненный характер, венесекции проводят 4–6 раз в год [5, 6, 8, 10].

Эффективность флеботомии оценивают по уменьшению астенического синдрома, гепатомегалии, пигментации кожи, улучшению лабораторных показателей (снижение гиперферментемии, компенсация углеводного обмена).

Среди других методов лечения гемохроматоза – плазмаферез, цитаферез и гемосорбция. Они также направлены на выведение из организма избытка железа [6].

Хелаторы – лекарственные средства, способные связывать и выводить из организма избыточное железо. Согласно современной концепции, пациенты, получающие систематические заместительные трансфузии эритроцитарной массы, нуждаются в адекватной хелаторной терапии, направленной на снижение уровня токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве, общих запасов железа в организме и, как следствие, предотвращение токсических эффектов свободного железа [5, 7, 8, 17].

Терапия хелаторами (дефероксамина мезилат) играет менее важную роль при лечении наследственного гемохроматоза, чем кровопускание, и может сопровождаться побочными эффектами. Применение хелаторов позволяет удалять значительно меньшее количество железа (не более 100 мг в неделю).

Дефероксамин (Десферал) применяют в дозе 1 г/сут внутримышечно. Наиболее рациональным считается использование деферазирокса (Эксиджада). Препарат выпускается в форме таблеток для перорального применения и содержит 125, 250 или 500 мг деферазирокса. Эксиджад является пероральным препаратом, селективно связывающим железо (например, радикалы Fe 3+ ) [5, 8, 17].

У пациентов, которым была проведена ранняя диагностика гемохроматоза и начато своевременное адекватное лечение, прогноз благоприятный. В случае поздней диагностики заболевания, при наличии цирроза печени, сахарного диабета, кардиомиопатии прогноз определяется тяжестью этих необратимых осложнений. Пятилетняя выживаемость пациентов с гемохроматозом достигает 93–72% (18% в отсутствие лечения), десятилетняя – 77–47% (0–6% в отсутствие лечения) [6].

Почти у 30% больных гемохроматозом развивается рак печени. Риск его появления у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции, не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения. Данное обстоятельство определяет необходимость проведения скрининга гепатоцеллюлярной карциномы один раз в шесть месяцев (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография, концентрация альфа-фетопротеина) [5, 10].

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗнаверх

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Клинически явный классический гемохроматоз встречается многократно чаще у мужчин, первые симптомы появляются, как правило, в возрасте >40 лет у мужчин и >50 лет у женщин (после менопаузы). Ранние симптомы: общая слабость, снижение либидо и артралгия (чаще всего кистей и запястья). Более поздние симптомы являются следствием хронического гепатита или цирроза печени →разд. 7.12, кардиомиопатии, повреждения поджелудочной железы (сахарный диабет в ≈70 %), накопления железа и меланина в коже (гиперпигментация) и гормональных расстройств (гипопитуитаризм, в основном, гонадотропный, редко — гипотиреоз). Нелеченная болезнь имеет прогрессирующий характер. У ≈1/3 больных с циррозом печени развивается гепатоцеллюлярная карцинома.

Тяжелее протекает и быстрее прогрессирует т. н. ювенильный гемохроматоз, вызванный мутациями гепсидина или гемоювелина — первые симптомы (гипогонадизм и сердечная недостаточность) появляются в возрасте 15–20 лет.

Дополнительные методы исследовани я

1. Анализ крови: повышение уровня железа и ферритина (большинство больных), значительно увеличено насыщение трансферрина железом (>45 %), повышенная активность АЛТ и АСТ в сыворотке крови (обычно АСТ).

2. Визуализирующие методы обследования: признаки цирроза печени и его осложнений; на поздних стадиях болезни КТ и МРТ показывают повышенное содержание железа в печени. Эластография дает возможность оценить степень запущенности фиброза печени.

3. Гистологическое исследование биоптата печени: может помочь в определении запущенности заболевания и оценки фиброза (определение прогноза) и исключении других болезней печени; указывает на избыточное содержание железа в гепатоцитах, фиброз и цирротическую трансформацию.

4. Генетический анализ: подтверждает диагноз благодаря определению специфических мутаций с помощью метода ПЦР; показан в случае:

1) одновременного наличия повышенного уровня ферритина в сыворотке крови (>200 мкг/л у женщин, >300 мкг/л у мужчин) и увеличенного насыщения трансферрина железом (>45 % у женщин, >50 % у мужчин) у лиц с невыясненным хроническим заболеванием печени, поздней кожной порфирией, хондрокальцинозом, гепатоцеллюлярной карциномой или сахарным диабетом 1 типа;

2) у родственников 1 степени родства больных первичным гемохроматозом.

1) признаки перегрузки организма железом, т. е. насыщение трансферрина >45 % и повышенная концентрация ферритина;

2) гомозиготная мутация C282Y гена HFE (золотой диагностический стандарт классического гемохроматоза); другие полиморфизмы гена HFE нужно интерпретировать осторожно (в большинстве случаев не имеют клинического значения) и искать иные причины избытка железа (гиперферритинемии).

Биопсия печени не обязательна для постановки диагноза.

Вторичные сидерозы, другие хронические заболевания печени и цирроз печени, поздняя кожная порфирия.

1. Больному рекомендуется ограничить потребление мяса (высокое содержание железа с высокой биодоступностью) и алкоголя ( 2. Кровопускание: лечение первого выбора, с целью удаления избытка железа из организма. Еженедельно (или каждые 2 нед.) выполняется кровопускание в объеме 500 мл крови (удаляет ≈250 мг железа) до целевого уровня ферритина 3. Если кровопускание невозможно (например, вследствие значительной анемии или гипопротеинемии) → применяется дефероксамин 20–60 инфузионно в/вили п/к в течение 8–12 час; одна доза ЛС удаляет 10–50 мг железа. При невозможности лечения дефероксамином или его неэффективности → следует использовать деферазирокс (в РФ не показан для ГХ) (обычно 10–20 мг/кг/сут п/о) или деферипрон (нет в РФ) (обычно 25 мг/кг 3 × р/д п/о).

4. Все больные должны пройти вакцинацию против вирусного гепатита типа A и B, а больные с циррозом печени — ежегодно против гриппа и каждые 5 лет против пневмококковых бактерий.

На протяжении лечения перед каждым кровопусканием определяется уровень гемоглобина и гематокрита, а уровень ферритина в сыворотке (обычно стараются поддерживать в пределах 50–100 мкг/л) и насыщения трансферрина железом через каждые 10–12 кровопусканий.

Без лечения до 5 лет выживают ≈1/3 больных. Эффективное лечение (пока не разовьется цирроз печени и другие необратимые осложнения) обеспечивает продолжительность жизни как в общей популяции.

(первичный гемохроматоз)

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

Last full review/revision January 2019 by James Peter Adam Hamilton, MD

Этиология

Существуют 4 типа наследственного гемохроматоза – типы с 1 по 4, в зависимости от мутировавшего гена.

Тип 1: Мутации гена гемохроматоза HFE

Тип 2 (ювенильный гемохроматоз): Мутации в генах HJV и HAMP

Тип 3: Мутации в гене TFR2

Тип 4 (ферропортиновая болезнь): Мутации в гене SLC40A1

Другие, гораздо более редкие, генетически обусловленные расстройства могут вызвать перегрузку железом печени, хотя в клинической картине, как правило, преобладают симптомы и признаки нарушения функций других органов (напр., анемия при гипотрансферринемии или aтрансферринемии, либо неврологические патологии при ацерулоплазминемии).

Хотя эти типы заметно отличаются возрастом проявления, клинические последствия перегрузки железом одинаковы во всех случаях (1).

Тип 1 является классическим наследственным гемохроматозом, также называемым HFE- связанным гемохроматозом. Более 80% случаев вызвано гомозиготной по гену C282Y или смешанной C282Y/H63D гетерозиготной мутацией. Это заболевание аутосомно-рецессивное, с гомозиготной частотой 1:200 и гетерозиготной частотой 1:8 у людей североевропейского происхождения. Болезнь редко возникает у чернокожих людей и людей азиатского происхождения. 83% больных с клиническими гемохроматозами являются гомозиготными. Однако, по неизвестным причинам фенотипическое (клиническое) заболевание наблюдается гораздо реже, чем это предсказывается частотой генов (т. е. многие гомозиготные люди не заявляют об этом расстройстве).

Наследственный гемохроматоз 2-го типа (ювенильный гемохроматоз) является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, которое вызывается мутациями гена HJV, управляющего транскрипцией белка гемоювелина, или мутациями гена HAMP, который кодирует непосредственно гепсидин. Он часто проявляется у подростков.

Мутации рецептора трансферрина-2 (TFR2) –белка, который, по-видимому, контролирует насыщение трансферрина железом – могут вызывать редкую аутосомно-рецессивную форму гемохроматоза.

Наследственный гемохроматоз 4-го типа (ферропортиновая болезнь) возникает в основном у людей южно-европейского происхождения. Это заболевание является следствием аутосомно-доминантной мутации гена SLC40A1 и влияет на способность ферропортина связывать гепсидин.

При дефиците трансферрина (при гипотрансферринемии или aтрансферринемии) абсорбированное железо, не связанное с трансферрином, поступает в систему воротной вены и откладывается в печени. Последующий перенос его в место производства эритроцитов снижен вследствие дефицита трансферрина.

При дефиците церулоплазмина (ацерулоплазминемия) недостаток феррооксидазы вызывает нарушение превращения Fe 2+ в Fe 3+ , которое необходимо для связывания железа с трансферрином. Неполноценное связывание железа с трансферрином нарушает транспорт железа из внутриклеточного пула в плазму крови, вызывая аккумуляцию железа в тканях.

1. Pietrangelo A Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010.

Патофизиология

Нормальный уровень железа в организме человека составляет 2,5 г у женщин и 3,5 г у мужчин. Поскольку проявление симптомов может быть отсрочено, гемохроматоз часто не может быть диагностирован, пока уровень накопившегося железа не станет чрезмерным (например, > 10 - 20 г) с возрастом, хотя это заболевание является врожденным нарушением. У женщин клинические проявления встречаются редко до наступления менопаузы, поскольку потери железа, связанные с менструацией (а иногда беременностью и родами), организм стремится компенсировать накоплением железа.

Механизмом перегрузки организма железом как при HFE-гемохроматозе, так и при гемохроматозе, не связанном с HFE, является увеличение абсорбции железа из желудочно-кишечного тракта, что приводит к хроническому накоплению железа в тканях. Гепсидин, синтезируемый в печени пептид, является критическим механизмом контроля за поглощением железа. Выработка гепсидина обычно усиливается при увеличении запасов железа в организме, и, благодаря тормозящему влиянию на ферропортин (который участвует во всасывании железа), в норме гепсидин предотвращает избыточное поглощение и накопление железа. Гемохроматоз с 1 по 4 тип имеют одну и ту же патогенетическую основу (например, недостаток синтеза или активности гепсидина) и ключевые клинические признаки.

В большинстве случаев повреждение тканей возникает вследствие воздействия свободных гидроксильных радикалов, образующихся, когда отложение железа в тканях катализирует их структуру. Другие механизмы могут повлиять на отдельные органы (например, гиперпигментация кожи может быть результатом увеличения уровня меланина, так же как и накоплением железа). В печени, железо-ассоциированное перекисное окисление липидов индуцирует апоптоз гепатоцитов, который стимулирует активацию клеток Купфера и высвобождение провоспалительных цитокинов. Эти цитокины активируют звездчатые клетки печени для производства коллагена, что приводит к патологическому накоплению фиброза печени.

Клинические проявления

Клинические последствия перегрузки железом остаются неизменными независимо от этиологии и патофизиологии перегрузки.

Исторически, у экспертов сложилось мнение, что симптомы не развиваются, пока не произошло значительное повреждение органа. Тем не менее повреждение органов происходит медленно и его трудно уловить; часто рано возникают и усталость, и неспецифические системные симптомы и признаки. Например, нарушение функции печени может неожиданно проявиться усталостью, абдоминальной болью в правом верхнем квадранте и гепатомегалией. Отклонения лабораторных показателей, указывающих на гепатит и перегрузку железом, обычно опережают симптомы.

При наследственном гемохроматозе 1-го типа ( HFE) симптомы связаны с функционированием тех органов, где находятся наибольшие отложения железа (см. таблицу Частые проявления наследственного гемохроматоза [Common Manifestations of Hereditary Hemochromatosis]). У мужчин начальными симптомами могут быть гипогонадизм и эректильная дисфункция, вызванная накоплением железа в гонадах. Нетолерантность к глюкозе или сахарный диабет также относятся к первоначальным признакам заболевания. У некоторых больных возникает гипотиреоз.

Заболевание печени является наиболее распространенным осложнением и может прогрессировать до цирроза, у 20–30% пациентов с циррозом развилась гепатоцеллюлярная карцинома. Заболевание печени является наиболее распространенной причиной смерти.

Кардиомиопатия с сердечной недостаточностью является 2-ой по распространенности причиной. Гиперпигментация (бронзовый диабет) и поздняя кожная порфирия так же распространены, как и симптоматическая артропатия рук.

При гемахроматозе 2-го типа симптомы и признаки включают в себя прогрессирующую гепатомегалию и гипогонадотропный гипогонадизм.

При 3 типе заболевания симптомы и признаки сходны с теми, что проявляются при наследственном ( HFE)-гемохроматозе 1-го типа.

Заболевание 4-го типа проявляется в 1-ой декаде жизни повышением уровня ферритина в сыворотке крови при низком или нормальном уровне насыщения трансферрина железом; прогрессирующий рост насыщения трансферрина наблюдается в 2-й и 3-й декадах жизни. Клинические проявления мягче, чем при заболевании 1-го типа, и включают умеренное поражение печени и легкую анемию.

Системные проявления (например, слабость, вялость)

Аномальные результаты анализов функции печени

Диагностика

Сывороточный уровень ферритина, концентрация ионов железа натощак и насыщение трансферрина

Иногда биопсия печени

Симптомы и признаки могут быть неспецифическими, трудно уловимыми и проявляться постепенно, так что нужно насторожиться. Первичный гемохроматоз следует заподозрить, когда типичные проявления заболеваний, в частности комбинации таких проявлений, остаются необъяснимыми после рутинного обследования. Информация о случаях гемохроматоза, цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы в семье является более специфичным признаком. Для всех пациентов с хронической печеночной недостаточностью следует провести оценку на переизбыток железа.

Измерение уровня ферритина в сыворотке является самым простым и самым точным первичным исследованием. Повышенные уровни ферритина ( > 200 нг/мл [> 200 мкг/л] у женщин и > 250 нг/мл [> 250 мкг/л] у мужчин), как правило, наблюдаются при наследственном гемохроматозе, но могут также быть следствием других нарушений, таких как воспалительные заболевания печени (например, хронический вирусный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени), рак, некоторые системные воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) или ожирение. Последующие анализы проводятся, если уровень ферритина выходит за границы нормы; исследования включают оценку уровня сывороточного железа натощак (обычно > 300 мг/дл [> 53.7 мкмоль/л]) и железосвязывающей способности (уровень насыщения трансферрина; обычно > 50%). Насыщение трансферрина > 1000 нг/мл (> 1000 мкг/л), а насыщение трансферрина железом составляет > 90%.

При дефиците трансферрина или церулоплазмина, уровни сывороточного трансферрина (т. е. железосвязывающая способность) и церулоплазмина являются очень низкими или не определяются.

Генетический анализ проводится для выявления наследственного гемохроматоза, вызванного мутациями гена HFE. Около 70% пациентов с C282Y гомозиготной мутацией HFE гена, имеют повышенный уровень ферритина, но только у около 10% этих пациентов присутствуют признаки дисфункции органов. У пациентов с гетерозиготными мутациями HFE гена (т. е. C282Y/H63D), перегрузка железом еще реже имеет клинические проявления. В менее распространенных случаях, когда результаты анализов крови на уровни ферритина и железа указывают на перегрузку организма железом, а генетическое тестирование на мутации гена HFE является отрицательным, предполагают наличие гемохроматоза 2-4 типа, особенно у молодых пациентов. Подтверждение таких диагнозов возрастает.

До 80% пациентов с циррозом и гомозиготной мутацией C282Y будут иметь ферритин > 1000 нг/мл, повышенное значение АСТ и АЛТ, и количество тромбоцитов 3 /мкл ( 9 /л). Поскольку наличие цирроза влияет на прогноз, то при уровне ферритина > 1000 нг/мл обычно делается биопсия печени и измеряется содержание железа в ткани (если это возможно). Биопсию печени также рекомендуется проводить пациентам с серологически подтвержденной перегрузкой железом, но отрицательными результатами генетического исследования. МРТ с бесконтрастной МР эластографией (МРЭ) являются очень точнымы, альтернативными, неинвазивными методами для оценки содержания железа в печени и степени фиброза печени.

Для ближайших родственников людей с наследственным гемохроматозом необходимо проведение скрининг-теста на уровень ферритина в сыворотке крови, а также анализа на мутации C282Y и H63D в гене HFE.

Лечение

Больным с клиническими проявлениями заболевания, повышенным уровнем ферритина в сыворотке (в частности, уровень > 1000 нг/мл) или повышенной насыщенностью трансферрина необходимо лечение. Пациентам, у которых симптомы заболевания отсутствуют, требуются периодические (например, ежегодно) клинические осмотры и измерение уровня сывороточного железа, ферритина, насыщения трансферрина и уровня печеночных ферментов.

Флеботомия является самым простым и наиболее эффективным методом лечения удаления избытка железа. Она задерживает развитие фиброза в цирроз, иногда даже обращает вспять циррозные изменения и продлевает жизнь, но не предотвращает гепатоцеллюлярную карциному. Раз в одну или две недели отбирается около 500 мл крови (около 250 мг железа), пока уровень сывороточного ферритина не станет от 50 до 100 нг/мл. Еженедельная или проводимая два раза в неделю флеботомия может быть необходима в течение многих месяцев (например, если 250 мг железа удаляются в неделю, то для удаления 10 г железа потребуется 40 недель). Для поддержания ферритина на уровне 50–100 нг/дл при нормальном уровне железа можно проводить периодические флеботомии.

Сахарный диабет, кардиомиопатия, эректильная дисфункция и другие вторичные проявления лечатся, как это показано. Пациентов с перегрузкой железа, которая сопровождается прогрессирующим фиброзом или циррозом печени каждые 6 месяцев необходимо обследовать на гепатоцеллюлярную карциному с использованием УЗИ печени.

Больные должны придерживаться сбалансированной диеты, совсем не требуется ограничивать потребление железосодержащих продуктов (например, красного мяса, печени). Алкоголь следует употреблять только в умеренных количествах, так как это может увеличить всасывание железа и, в большинстве случаев, увеличивает риск развития цирроза. Добавки с витамином C должны быть исключены.

При гемохроматозе 4-го типа интенсивные флеботомии переносятся плохо, необходим регулярный мониторинг уровня гемоглобина и насыщения трансферрина железом.

Лечение дефицита трансферрина и церулоплазмина проводят путем экспериментального подбора методов и средств (например, железохелатирующие препараты могут переноситься лучше, чем флеботомия, потому что пациенты обычно страдают анемией).

Основные положения

В настоящее время выделяют 4 типа наследственных гемохроматозов, механизмы возникновения которых связаны с мутациями, снижающими способность организма подавлять всасывание железа, когда его запасы в организме становятся избыточными.

Последствия перегрузки железом сходны при всех типах гемохроматозов и включают в себя болезнь печени (ведущую к циррозу), пигментацию кожи, сахарный диабет, артропатию, эректильную дисфункцию, а иногда и сердечную недостаточность.

Диагностика проводится по результатам измерения уровня ферритина в сыворотке крови; при увеличенных показателях диагноз подтверждают выявлением повышенных уровней железа и насыщения трансферрина и генетическим тестированием.

После того, как диагноз поставлен, делают биопсию печени для выявления цирроза и определения прогноза; проводят генетический анализ и скрининг-тестирование ближайших родственников.

В лечении используют флеботомию и ограничение употребления алкоголя.

Читайте также: