Что такое вирусная нагрузка при герпесе

Вирус герпеса 6 типа, называемый ещё HHV-6 – инфекция, не менее распространённая в мире, чем вирусы герпеса 1 и 2 типов. Вирус имеет 2 подтипа – А и В, подтип В является основной причиной внезапной экзантемы (детской розеолы), одной из детских инфекций, протекающей с высокой температурой и сыпью.

Для вируса герпеса 6 типа характерны те же особенности, как для других типов герпесвируса: пожизненное и часто бессимптомное носительство. Отличительной особенностью этого вируса является выраженное проявление у детей. Сегодня учёные считают, что наиболее часто этот вирус передаётся через слюну, и потому маленькие дети инфицируются этим вирусом почти с первых дней контакта с матерью или другими людьми, являющимися переносчиками вируса.

Однако в первые несколько месяцев жизни заражение ребёнка вирусом герпеса 6 типа не приводит ни к каким последствиям: переданный от матери врождённый иммунитет уверенно подавляет вирусные частицы. Только в том случае, если этого вируса у матери нет, а ребёнок заражается от другого человека, типичные симптомы герпеса 6 типа могут возникнуть у младенца уже с первых месяцев жизни. Обычно же герпесом дети переболевают в возрасте от 4 до 13 месяцев. Если вирус герпеса 6 типа попадает во взрослый организм впервые, он вызывает примерно те же симптомы, что и у детей: лихорадку и высыпания на коже.

Основной путь передачи вируса герпеса 6 типа – контактный. Редко регистрируется передача вируса от матери ребёнку непосредственно во время родов. В результате проведенных исследований выяснилось, что у 2% рожениц вирус герпеса присутствует в вагинальном секрете, а ещё у 1% – в крови в пуповине. Не удивительно, что при родах герпес легко может попасть в организм ребёнка через микротравмы и царапины.

Главным симптомом заболевания, вызываемого вирусом герпеса 6 типа, являются обширные мелкие высыпания на коже у ребёнка, которые часто именуют детской розеолой. По всему телу ребёнка распространяются небольшие высыпания, немного приподнятые над кожей и обычно не вызывающие зуда.

Всегда за несколько дней до появления высыпаний у ребёнка наблюдается повышение температуры, характерное для лихорадки. Однако даже при такой температуре тела ребёнок сохраняет активность. Высокая температура держится в течение 4-5 дней, после чего резко падает и ребёнка обсыпает.

Случается, что болезнь протекает без высыпаний

Если же высыпания у ребёнка появились, то держатся они на коже недолго: в некоторых случаях они проходят уже через несколько часов, иногда же могут сохраняться в течение нескольких дней. Параллельно с ними у ребёнка пропадает аппетит, он становится малоподвижным и раздражительным, иногда у него происходит увеличение лимфатических узлов.

Более серьёзными проявлениями первичного заражения герпесом 6 типа являются:

• менингоэнцефалиты
• миокардит
• фульминантный гепатит
• тромбоцитопеническая пурпупа
• мононуклеозоподобный синдром
• различные пневмонии.

Очень важно помнить, что сам герпес зачастую проявляется в качестве спутника других заболеваний.

Диагностика инфекции, вызванной основывается вирусом герпеса 6 типа, основана на определении ДНК вируса и определении антител класса G. В популяции взрослых людей IgG антитела к данному вирусу выявляются у 70 - 90% людей. IgG-антитела появляются на 7-й день лихорадки, достигая максимума через 2 - 3 недели, далее их концентрация снижается, но определяются они на протяжении всей жизни. При рождении в крови детей могут обнаруживаться материнские IgG-антитела, титр которых снижается к 5 месяцам.

После перенесения в детстве заболевания, вызванного вирусом герпеса типа 6, организм вырабатывает пожизненный иммунитет, и у взрослых HHV-6 сам по себе никак не проявляется. Несмотря на то, что он достаточно часто переживает рецидив, когда с помощью анализа крови можно определить его наличие в организме, у людей с нормальным иммунитетом такие рецидивы происходят бессимптомно.

Показания к исследованию:

• Дифференциальная диагностика детских инфекций, сопровождающихся лихорадкой и пятнисто-папулезной сыпью
• Увеличение лимфатических узлов, сопровождающееся лихорадкой
• Часто болеющие дети (более 3 раз в год)
• Снижение иммунитета
• Обследование до и после трансплантации тканей и органов

Вирусы герпеса широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы организма-хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции [1, 2, 9]. Вирусами герпеса инфицировано 65–90 % населения планеты. По данным ВОЗ, смертность, обусловленная герпесвирусами, занимает второе место после гриппа. Считается, что на территории России различными формами герпетической инфекции страдают около 20 млн человек. Особую актуальность герпетическая инфекция приобрела в связи с одновременной циркуляцией в организме человека нескольких серотипов вирусов одновременно. При герпесе, как и при других заболеваниях с персистенцией вируса, часто развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и её неспособностью полностью элиминировать вирус из организма [1, 9, 10]. По данным ряда исследователей, у больных с хронической герпесвирусной инфекцией в сравнении с контролем обнаружено достоверное повышение цито-токсических клеток (CD8), лейкоцитарного индекса интоксикации, снижение содержание Т-хелперов (CD4), T-клеток (CD3), иммуно-регуляторного индекса в периоде обострения заболевания. Изменения клеточного иммунитета зависело от периода заболевания и степени тяжести патологического процесса, то есть, чем тяжелее протекало заболевание, тем выраженнее были иммунологические изменения [3, 4, 11, 12]. При наличии микст-инфекции (герпес 1, 2 типов в комплексе с цитомегаловирусом) авторы отмечали увеличение количества активированных T-лимфоцитов и клеток T-хелпера, тогда как смешанная инфекция (цитомегаловирусная инфекция и ВЭБ-инфекция) сопровождалась острым уменьшением в лимфоцитах CD3+/CD95+ [5,10].

Спектр клинических проявлений герпесвирусных инфекций отличается значительным разнообразием, однако все более характерным для данных инфекций становится атипичное течение с преобладанием первично-хронических и рецидивирующих форм [1, 9]. Все чаще хронические герпесвирусные инфекции ассоциируются с формированием у больных синдрома хронической усталости [6, 13].

В последние годы при изучении патогенеза герпесвирусных инфекций были получены доказательства ключевой роли иммунной системы и неспецифической резистентности организма в развитии особенностей течения заболевания. Это связано с тем, что нарушения иммунного реагирования являются немаловажным фактором, определяющим течение болезни и ее исход. Знание особенностей иммунопатогенеза хронической формы герпесвирусных инфекций позволит предупредить развитие активного непрерывно-рецидивирующего варианта заболевания и позволит наиболее эффективно определить тактику терапии, особенно у пациентов с часто рецедивирующими формами.

Целью настоящей работы явилось изучение особенностей иммунного ответа при хронической герпетической инфекции и оценка эффективности сочетанной противовирусной и иммуномодулирующей терапии (Панавир и Глутоксим).

Материалы и методы исследования

Основную группу составили 30 пациентов обоего пола с хронической рецидивирующей инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ), вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирусом (ЦМВ) или их сочетанием (микст-инфекция) возрастом от 20 до 50 лет. Отбор больных в группы осуществлялся методом сплошного наблюдения при обращении в консультативную поликлинику Красноярской краевой клинической больницы. Анализ результатов проводился при обострении заболевания.

Контрольную группу составили 36 практически здоровых на момент обследования человек, идентичных по полу и возрасту, без острых патологических процессов в течение 2-х месяцев, предшествующих обследованию, а также хронических заболеваний в анамнезе.

Для иммунологического исследования в утренние часы натощак согласно стандартной методике у всех пациентов проводилось взятие периферической крови из локтевой вены в вакуумные пробирки Green Vac-Tube (Южная Корея) с консервантом, содержащим раствор Li-гепарин и этилендитетрамин (ЭДТА).

Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов проводилось после инкубации сыворотки крови с раствором ПЭГ-6000 и последующим учетом результатов на фотоэлектроколориметре фильтр № 1 (длина волны 315 нм). Концентрация сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG измерялась методом Mancini [12]. Определение количественных показателей фагоцитарного звена производилась методом латексной агглютинации [7].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни (T) [8].

Результаты исследования и их обсуждение

Все пациенты с хронической формой герпесвирусной инфекции при осмотре предъявляли жалобы на наличие у них без видимых причин выраженной утомляемости, усталости и снижения работоспособности, которые отмечались в течение последних 1–3 лет. У 7 больных (23,33 %) на протяжении этого срока отмечалась постоянная температура до 37,2–37,5 °С с периодическими повышениями до 38 °С и ознобами. Значительная часть обследованных (21 человек; 70,00 %) предъявляли жалобы на эпизоды повышения температуры до 38°С, повторяющиеся 2–4 раза в год и продолжающиеся до 2–3 недель. Практически все пациенты (93,33 %) отмечали частые периодические боли в горле или повторные ОРВИ (5 и более раз в год). У большинства имели место разной степени выраженности головные боли, нарушения сна и ухудшение памяти (17 человек; 56,67 %), миалгия (66,67 %), артралгия (26,67 %) и мышечная слабость с быстрой утомляемостью (83,33 %). При осмотре у 22 больных (73,33 %) определялись увеличение и легкая болезненность лимфатических узлов, чаще – шейных, затылочных и нижнечелюстных, а у 7 человек (23,33 %) установлено наличие гепатоспленомегалии. Учитывая данную симптоматику, больным был выставлен диагноз СХУ (по МКБ 10 – G93.3).

В качестве стандартной терапии назначался Панавир – высокомолекулярный полисахарид, относящийся к классу гексозных гликозидов, обладающий противовирусным действием за счёт индукции интерферонов всех субклассов, а также Глутоксим, являющийся иммуномодулятором и системным цитопротектором за счёт влияния на внутриклеточные процессы тиолового обмена.

После лечения субфебрильная температура тела и боли в горле сохранялись лишь у 5 пациентов (16,7 %). Лимфаденопатия отмечалась всего у 8 пациентов (26,7 %), миалгии – у 7 (23,3 %), слабость, утомляемость – у 10 (33,3 %), а нарушения памяти и расстройства сна – у 9 (30 %).

Таким образом, после комбинированной противовирусной и иммуномодулирующей терапии отмечается значительная регрессия основных симптомов заболевания.

В иммунограмме больных хронической герпесвирусной инфекцией до лечения по сравнению с показателями контрольной группы (табл. 1) отмечалось увеличение процентного содержания лимфоцитов, но не выявлялось абсолютного лимфоцитоза, Т-лимфоцитоза. Отмечался дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов за счет снижения содержания CD4-клеток и увеличения количества CD8-цитотоксических лимфоцитов, что, вероятно, объясняется стимуляцией дифференцировки CD8-клеток при длительной персистенции вирусов в организме.

По сравнению с контрольной группой отмечалось уменьшение содержания IgА в сыворотке крови и увеличение уровня ЦИК, уровни же других классов иммуноглобулинов достоверно не различались. Также было отмечено уменьшение количества активно-фагоцитирующих клеток и подавление их поглотительной способности.

После лечения в группе больных с хронической герпесвирусной инфекцией наблюдалось стремление к нормализации иммунорегуляторного индекса за счёт роста процентного содержания CD4 и снижения уровня CD8, что связано с уменьшающейся вирусной нагрузкой. Отмечалась тенденция к увеличению уровня IgА в сыворотке крови и достоверное увеличение уровня IgG по сравнению с группой контроля, несколько уменьшался уровень ЦИК. По фагоцитарному звену отмечена нормализация показателей поглотительной активности (фагоцитарный индекс достоверно с контролем не различался).

По маркёрограмме герпесвирусных инфекций при сравнении групп между собой (табл. 2) значительно снижалось содержание Ig G EBNA к ВЭБ, практически не встречались маркёры активации ВЭБИ (Ig G EA к ВЭБ – у 3,33 %, Ig M VCA к ВЭБ – у 3,33 %), увеличивалась авидность Ig G VCA к ВЭБ. Отмечено снижение титра IgG к ВПГ и ЦМВ и увеличение авидности этих антител.

Показатели иммунного статуса больных хроническими герпесвирусными инфекциями до и после лечения (M ± m)

• ЧТО ТАКОЕ ГЕРПЕС?
• ВИРУС ГЕРПЕСА И ВИЧ
• КАК ПЕРЕДАЕТСЯ ГЕРПЕС?
• КАК ЛЕЧИТЬ ГЕРПЕС?
• КАК МОЖНО ПРЕДОТВРАТИТЬ ГЕРПЕС?
• ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ

Вероятность повторного появления герпеса выше у людей с ослабленной иммунной системой. Это касается людей с ВИЧ-инфекцией и людей старше 50 лет. Некоторые также считают, что повторные вспышки герпеса происходят чаще у людей с сильной усталостью или у тех, кто испытывает много стрессов.

ВИРУС ГЕРПЕСА И ВИЧ
Вирус герпеса не входит в список инфекций, которые являются частью официальной диагностики СПИДа. Тем не менее, у людей, инфицированных и ВИЧ, и герпесом, по всей видимости, более часто происходят вспышки герпеса. Эти вспышки могут быть более серьезными и длиться дольше, чем у людей без ВИЧ.
Пузырьки герпеса дают возможность ВИЧ миновать иммунную защиту организма, и ВИЧ-инфекцией легче заразиться. Недавнее исследование установило, что люди с вирусом герпеса имеют в три раза больший риск инфицирования ВИЧ, чем люди без вируса герпеса. Недавнее исследование также установило, что лечение HSV может привести к значительному снижению вирусной нагрузки при ВИЧ-инфекции.
Люди с ВИЧ и HSV также должны быть очень осторожны во время вспышек HSV. Их вирусная нагрузка (см. Информационный Бюллетень 125), как правило, возрастает, что может сделать более легкой передачу ВИЧ другим людям.

КАК ПЕРЕДАЕТСЯ ГЕРПЕС?
HSV-инфекции передаются от человека к человеку при непосредственном контакте с инфицированными областями. При HSV не нужно иметь открытые раны, чтобы распространять инфекцию!
Кроме того, большинство людей с HSV не знают, что они инфицированы, и не знают, что они могут распространять инфекцию. Так в США только 9% людей с инфекцией HSV2 знают, что она у них есть.

КАК ЛЕЧИТЬ ГЕРПЕС?
Стандартное лечение HSV – препарат ацикловир, который принимают орально (в виде таблеток) до пяти раз в день. Другой формой ацикловира является валацикловир. Лекарство можно принимать только два раза в день, но стоит оно гораздо дороже, чем ацикловир. Фамцикловир – еще одно лекарство, которое используется для лечения HSV. На данный момент новые лекарства проходят проверку. ME609 (производства Medivir) для лечения орального герпеса заканчивает вторую фазу испытаний. PCL-016 (производства Novactyl) для лечения орального или генитального герпеса проходит вторую фазу испытаний.
Эти лекарства не вылечивают инфекции HSV. Тем не менее, они могут сделать обострения более короткими и менее тяжелыми. Доктора могут прописать "поддерживающую" терапию – ежедневный прием противогерпесных препаратов - для людей с ВИЧ, у которых неоднократно были обострения. Поддерживающая терапия позволит предотвратить большую часть будущих обострений.

КАК МОЖНО ПРЕДОТВРАТИТЬ ГЕРПЕС?
Распространение HSV трудно предотвратить. Отчасти это объясняется тем, что многие инфицированные люди не знают, что они являются носителями HSV и могут распространять инфекцию. Даже люди, которые знают, что они инфицированы HSV, могут не понимать, что даже без открытой герпесной ранки они могут передать инфекцию.
Презервативы снижают уровень передачи HSV. Однако они не могут предотвратить ее полностью. Инфекции HSV могут передаваться и от более крупной области гениталий, например, области "боксерских шорт", а также от области вокруг рта. Если люди с герпесом принимают валацикловир каждый день, они могут снизить риск передачи герпеса другим людям.
Фармацевтические кампании работают над вакцинами против HSV. Одна вакцина показала хорошие результаты против HSV2 у женщин, а у мужчин нет. Вакцин для предотвращения HSV-инфекции пока не было одобрено, но в настоящее время продолжаются исследования в этой области.

ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ
Постой герпес является вирусной инфекцией, которая может вызвать генитальный герпес или "простуду" вокруг рта. Большинство людей, инфицированных HSV, не знают об этом. HSV легко передается от человека к человеку во время сексуальной активности или при других прямых контактах с областью, где проявляются инфекции герпеса. Герпес может передаваться даже при отсутствии видимой открытой ранки.
Лекарства от герпеса не существует. Это хронические инфекции. У людей с герпесом время от времени появляются болезненные пузырьки. Когда обострение проходит, инфекция на какое-то время становится латентной. Люди с ВИЧ более подвержены обострениям HSV, которые протекают у них в более серьезной форме.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции. После первичного инфицирования вирусы герпесгруппы переходят в латентное состояние и пожизненно персистируют в организме. При неблагоприятных условиях и снижении местного или системного иммунитета может происходить реактивация инфекции, что обусловливает развитие воспаления чаще всего на местном уровне. Разнообразие клинических форм герпесвирусных инфекций постоянно поддерживает научный интерес как в области изучения их патофизиологии, так и в области поиска эффективной противовирусной терапии. Особенно актуально это для β- и γ-герпесвирусов, т. к. группа α-герпесвирусов изучена достаточно хорошо.
Цель исследования: определить эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), цитомегаловируса (ЦМВ) в ротоглотке у часто болеющих взрослых с хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей (ВДП).
Материал и методы: нами амбулаторно обследованы 80 пациентов с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП. Всем пациентам проводились микробиологическое исследование мазков из ротоглотки и оценка вирусной нагрузки в смешанной слюне и цельной крови вне периода обострения. Пациенты получали терапию валацикловиром по схеме 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней. Контроль вирусной нагрузки в биоматериале проводился после окончания лечения.
Результаты и обсуждение: микробный пейзаж ротоглотки часто болеющих взрослых вне периода обострения представлен преимущественно нормальной или условно-патогенной микрофлорой. В смешанной слюне обнаруживалась ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, но не ЦМВ. При этом в образцах крови указанных пациентов ДНК вирусов герпесгруппы не выявлялась. Применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут достоверно снижает репликацию ВЭБ в ротоглотке у часто болеющих взрослых.
Выводы: целесообразно провести дальнейшие исследования по определению режима дозирования и оценке клинической эффективности ациклических нуклеозидов в лечении ВЭБ-инфекции.

Ключевые слова: герпесвирусы, вирус Эпштейна – Барр, вирус герпеса человека, цитомегаловирус, часто болеющие взрослые, вирусная нагрузка, валацикловир.

Для цитирования: Щубелко Р.В., Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е. Герпесвирусные инфекции человека: клинические особенности и возможности терапии. РМЖ. 2018;8(I):39-45.

Human herpesviruses infections: clinical features and opportunities of therapy
R.V. Shubelko 1 , I.N. Zuykova 2 , A.E. Shulzhenko 2

1 JSC "K+31", Moscow
2 “National Research Center — Institute of Immunology” Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow

Herpesviruses are widely spread among the human population. After the primary infection, the herpesviruses become latent and persistent in the human body for life. Adverse conditions and a low local or systemic immunity may reactivate the infection, which causes the inflammation, usually at the local level. The variety of clinical forms of herpesviruses infections constantly supports scientific interest both in the field of studying their pathophysiology and in the search for effective antiviral therapy. This is especially important for β- and γ-herpesviruses, since the α-herpesvirus group has been studied rather well.
Aim: to determine the efficacy of valacyclovir for replication of the Epstein-Barr virus (EBV), human herpesvirus type 6 (HHV-6), cytomegalovirus (CMV) in the oropharynx in frequently ill adults with chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract.
Patients and Methods: 80 patients with frequent recurrences of chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract were examined outpatiently. All patients underwent microbiological examination of swabs from the oropharynx and the viral load in mixed saliva and whole blood not in exacerbation period was assessed. Patients received valacyclovir therapy according to the scheme 500 mg x 3 times a day for 14 days. Control of viral load in the biomaterial was carried out after the end of treatment.
Results and Discussion: out of the period of exacerbation the oropharynx microflora in frequently ill adults is represented mainly by a normal or conditionally pathogenic microflora. EBV DNA, HHV-6, but not CMV DNA, were detected in the mixed saliva. The DNA of the herpesvirus was not detected in the blood samples of these patients. The use of valacyclovir in a dose
of 500 mg 3 times a day significantly reduces the replication of EBV in the oropharynx in frequently ill adults.
Conclusions: it is advisable to conduct further studies to determine the dosage regimen and evaluate the clinical efficacy of acyclic nucleosides in the treatment of EBV infection.

Key words: herpes viruses, Epstein-Barr virus, human herpes virus, cytomegalovirus, frequently ill adults, viral load, valacyclovir.
For citation: Shubelko R.V., Zuykova I.N., Shulzhenko A.E. Human herpesviruses infections: clinical features and opportunities of therapy // RMJ. 2018. № 8(I). P. 39–45.

В статье рассмотрены клинические особенности и возможности терапии герпесвирусных инфекции человека. Определена эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр, вируса герпеса человека 6 типа, цитомегаловируса.

Только для зарегистрированных пользователей

В одной из лабораторий американского Национального института детского здоровья и развития человека (NICHD) в Бетесде выполнена работа, которая может открыть новые перспективы в борьбе со СПИДом. Скажу сразу — она не обещает излечения в смысле полного выведения вируса из организма; более того, есть основания считать, что эта задача сегодня практически неразрешима и останется таковой в обозримой перспективе. Однако вполне возможно, что результаты ученых из Соединенных Штатов, Великобритании, Канады и Бельгии, полученные под руководством вирусолога Леонида Марголиса, обернутся появлением новых методик медикаментозного снижения уровня вирусной нагрузки (то есть концентрации вирионов в плазме крови). Эти результаты представлены в статье, которая 11 сентября появилась в журнале Cell Host & Microbe.

Результаты, о которых идет речь, были получены не то что бы чисто случайно, но всё же благодаря немалому везению (впрочем, то же самое можно сказать о великом множестве других научных открытий). В отделе межклеточных взаимодействий NICHD, который возглавляет Марголис, уже давно изучают последствия совместного инфицирования различных тканей вирусом человеческого иммунодефицита и другими патогенными микробами. Подобные исследования (а они ведутся во многих лабораториях) очень важны как для науки, так и для практической медицины.

Давно известно, что наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) не только осложняет течение инфекционных заболеваний, но также увеличивает риск возникновения патологий, вызываемых относительно безвредными микроорганизмами. Чаще всего это происходит благодаря общеизвестному подавлению активности иммунной системы этим вирусом. Однако случается, что ВИЧ отягощает течение других заболеваний и в тех случаях, когда он еще не успевает приступить к уничтожению иммунных Т-клеток (речь, конечно, идет о CD4 + -лимфоцитах, которые являются главным объектом его атаки). С другой стороны, некоторые микробы способны частично подавлять репликацию ВИЧ и тем самым замедлять прогресс СПИДа. Отсюда следует, что ВИЧ в состоянии непосредственно взаимодействовать с другими инфекционными агентами в тех тканях и органах, где он с ними сосуществует. Есть все основания считать, что такие взаимодействия могут приводить к весьма нетривиальным эффектам.

Леонид Марголис и его коллеги занимались, в частности, контактами между ВИЧ и различными разновидностями герпес-вирусов (точнее, вирусов человеческого герпеса, HHV). Их не так уж и мало, в общей сложности восемь. Помимо общеизвестных вирусов простого герпеса первого и второго типов (Herpes simplex virus), которые приводят к появлению сыпи на коже или слизистых оболочках, в эту группу входят вирус Эпштейна–Барра (Epstein–Barr Virus), цитомегаловирус (Cytomegalovirus), вирус ветряной оспы (Varicella zoster virus), а также еще тройка герпес-вирусов, занумерованных цифрами 6, 7 и 8. HHV-8 провоцирует саркому Капоши и еще некоторые злокачественные опухоли, в то время как HHV-6 и HHV-7 чаще всего либо не дают никаких симптомов, либо вызывают у маленьких детей малоопасные кожные раздражения, которые обычно исчезают без лекарственного лечения. По данным медицинской статистики, не менее 95% людей в детстве заражаются этими вирусами, которые продолжают потихоньку размножаться в организме под контролем иммунной системы.

Марголис и его сотрудники сначала изучали сосуществование ВИЧ и вируса простого герпеса второго типа (HHV-2) в культурированных кусочках человеческой лимфоидной ткани, а также ткани шейки матки и ректосигмоидного отдела ободочной кишки (поскольку эти ткани служат входными воротами для ВИЧ). В ходе этих экспериментов они использовали вещества, блокирующие размножение того или иного вируса. Для подавления герпес-вируса они использовали ацикловир (Acyclovir), один из синтетических препаратов, созданных в лаборатории лауреата Нобелевской премии 1988 года Гертруды Элайон (Gertrude B. Elion).

Это лекарство (торговое название зовиракс) вот уже четверть века применяется в клинической практике и прекрасно работает как против обеих разновидностей вируса простого герпеса, так и против вируса ветряной оспы (эта тройка образует альфа-тип вируса герпеса). Ацикловир также замедляет размножение остальных вирусов герпеса (типы бета и гамма), хотя и с меньшей эффективностью. Экспериментаторы ожидали, что он просто выведет из игры HHV-2, но никак не повлияет на динамику ВИЧ. Однако тут-то их и подстерегала неожиданность. В образцах ткани, на которые воздействовали ацикловиром, резко снизилась концентрация обоих вирусов — как герпес-вируса, так и ВИЧ. В этом и состояло первичное открытие.

Сей результат поставил исследователей в тупик. Ацикловир ведь не раз проверяли на ВИЧ-инфицированных культурах СD4 + -лимфоцитов, однако он никак не влиял на размножение вируса. Столкнувшись с этой загадкой, экспериментаторы взяли новые ткани тех же типов, теперь уже по отдельности заразили их обоими вирусами и тогда уже ввели ацикловир. Пролиферация вируса герпеса, как и ожидалось, сразу застопорилась, но то же самое случилось и с вирусом иммунодефицита. Так что ситуация стала еще непонятней. Эти опыты были повторены на клеточных культурах лимфоцитов-хелперов. Там уже всё было по учебнику: ацикловир действовал только против герпеса.

Со временем этот парадокс удалось разрешить. Как оказалось, он непосредственно связан с биохимическим механизмом воздействия ацикловира на герпес-вирус, который еще в начале 80-х годов независимо друг от друга установили Гертруда Элайон и Генри Балфур (Henry H. Balfour). Дело в том, что ацикловир в чистом виде практически никак не влияет на поведение герпес-вируса. Такое воздействие оказывает его трифосфат, то есть ацикловир, к молекуле которого подцеплены три фосфатные группы PO₃H₂. Трижды фосфорилированный ацикловир встраивается в вирусную ДНК (точнее, его туда вставляет вирусная полимераза) и останавливает ее дальнейший синтез. Этим и объясняется его воздействие на герпес.

В живых клетках процессы фосфорилирования катализируются ферментами из семейства киназ (они же фосфотрансферазы). Правда, те киназы, которые присутствуют в клетках, атакуемых герпес-вирусом, фосфорилируют ацикловир чрезвычайно медленно. Но и сам вирус производит фермент этого же типа — тимидин-киназу. Этот белок присоединяет фосфатную группу к молекуле ацикловира примерно в 3000 раз быстрее, чем клеточные киназы. Так возникает монофосфат ацикловира, который клеточные киназы уже без труда достраивают сначала до дифосфата, а потом и до трифосфата. Так что герпес-вирус фосфорилирует ацикловир себе же на погибель. Стоит отметить, что нефосфорилированный ацикловир практически никак не влияет на внутриклеточные процессы. Поэтому его можно принимать в огромных дозах, не опасаясь побочных эффектов — ведь он действует только на клетки, инфицированные герпесом.

Учет этого обстоятельства оказался ключом к разгадке. Поскольку вирус герпеса инициирует тройное фосфорилирование молекул ацикловира, было естественно предположить, что такие модифицированные молекулы обладают антиспидовым потенциалом. Эта гипотеза оправдалась Оказалось, что трифосфат ацикловира вмешивается в работу фермента, который позволяет вирусу СПИДа копировать свою генетическую информацию в атакованной клетке. В самом вирусе информация записана на молекулах рибонуклеиновых кислот, но, чтобы встроиться в клеточные ядра, вирус должен ее переписать на молекулы ДНК. Такую задачу выполняет обратная транскриптаза, которую и блокирует модифицированный ацикловир. Эта гипотеза была доказана прямыми экспериментами, выполненными соавторами Марголиса — профессором Университета Эмори Раймондом Шинази (Raymond F. Schinazi) и канадским молекулярным биологом Маттиасом Гётте (Matthias Götte).

Подведем итоги. Леонид Марголис и его коллеги экспериментально доказали, что трифосфат ацикловира по своему действию аналогичен противоспидовым препаратам из группы ингибиторов обратной транскриптазы. Это означает, что он может помочь в лечении тех ВИЧ-инфицированных пациентов, которые уже претерпели столкновение с герпес-вирусом — а таких, напомню, абсолютное большинство. Правда, еще предстоит установить, какая степень заражения теми или иными видами герпеса нужна для эффективного запуска фосфорилирования ацикловира и какие его дозы нужны для подавления репликации ВИЧ. На этот вопрос ответят только клинические испытания, которые уже ведутся. Стоит подчеркнуть, что ацикловир стал бы очень дешевым противоспидовым лекарством, ибо он по давности лет уже не защищен патентами.

Но есть и другая возможность. Как я уже отметил, монофосфат ацикловира прекрасно фосфорилируют и клеточные киназы. Для его получения, в принципе, не обязательно обращаться к помощи герпес-вируса. Команда Марголиса синтезировала это вещество и доказала, что оно подавляет размножение ВИЧ в клеточных культурах. Поэтому не исключено, что монофосфат ацикловира окажется самостоятельным антиспидовым лекарством. Однако это вещество, в отличие от собственно ацикловира, клинически не апробировано. Так что для демонстрации его безопасности и проверки терапевтического потенциала потребуются серьезные лабораторные тесты и клинические испытания, которые даже при самом благоприятном исходе растянутся на несколько лет.