Что такое хронический вирусный гепатит в умеренно выраженной активности
Для констатации стадии воспалительного процесса, прогноза его неблагоприятных исходов и оценки эффективности проводимой пациентам противовирусной терапии у больных ХГС необходимо определение степени активности хронического гепатита [1; 2]. Для оценки этого процесса используется т. н. индекс гистологической активности (ИГА) по Knodell (1981), представляющий собой сумму отдельных компонентов, первый из которых: выраженность перипортального и/или мостовидного некроза печеночных долек, изменяется в пределах 0-10 баллов. Следующие два компонента: некроз долей печени и портальное воспаление, изменяются от 0 до 4 баллов. Четвертый компонент указывает на степень рубцевания печени и изменяется от 0 (рубцы отсутствуют), до 4 баллов (обширное рубцевание или цирроз). Степень активности хронического гепатита отражают первые три компонента, четвертый - стадию процесса. ИГА, равный 0 баллов, свидетельствует об отсутствии воспаления; 1-3 балла соответствуют хроническому гепатиту с минимальной активностью патологического процесса; 4-8 - слабовыраженному; 9-12 - умеренному и 13-18 - значительно выраженному хроническому гепатиту [4].
Наиболее распространенным методом оценки активности хронического гепатита в настоящий момент является прижизненная биопсия печени больного с последующим морфогистологическим исследованием гепатопунктатов и определением в них ИГА по Knodell [5]. Данный способ отличается высокой степенью точности и информативности, однако существенным недостатком этого метода является то, что для его осуществления требуются достаточно трудоемкие гистологические исследования пунктатов печени, выполненные высококвалифицированными врачами-морфологами, длительные сроки диагностического исследования и невозможность немедленного получения результата [10].
Известно, что в патогенезе многих инфекционных болезней важную роль играют сдвиги рН жидких сред и тканей, особенно там, где реплицируется возбудитель и где формируются выраженные гистоморфологические изменения. Таковой при ХГС, бесспорно, является печень. К сожалению, этот патогенетический аспект у больных ХГС не изучен, что связано, вероятнее всего, с отсутствием доступного метода определения рН тканей этого органа.
Цель исследования: изучить у больных хроническим гепатитом С уровень кислотности ткани печени и на основе полученных данных разработать новый способ оценки степени активности хронического гепатита, отличающийся меньшей трудоемкостью.
Материал и методы исследования
Клинико-лабораторное обследование больных ХГС базировалось на использовании клинического, биохимического (определение активности сывороточной АлАТ), серологического (индикация в сыворотке крови методом ИФА антител к структурным и неструктурным белкам HCV классов IgM и IgG) и молекулярно-биологического (качественного и количественного определения в крови РНК НСV и его генотипов с использованием ПЦР) методов.
Преобладающим генотипом НСV у обследованных больных ХГС оказался 1b, который был зарегистрирован у 23 больных, реже выявлялись 3а и 2а (38,2%). Уровень вирусной нагрузки был определен у 40 больных ХГС. У 13 из них количество НСV составило в крови менее 300000 МЕ/мл, у 20 - от 300000 МЕ/мл до 600000 МЕ/мл и у 7 - свыше 600000 МЕ/мл.
Результаты исследования и их обсуждение
Всем пациентам была проведена пункционная биопсия печени с последующим морфогистологическим её исследованием. Степень активности воспалительного процесса в печени определялась по методу Knodell с вычислением ИГА. ИГА, равный 1-3 баллам, т.е. минимальный гепатит, был отмечен у 11 человек, от 4 до 8 баллов (слабовыраженный гепатит) - у 23 и от 9 до 12 (умеренный гепатит) - у 7. Также после проведения пункционной биопсии печени проводилась рН-метрия её пунктатов. При анализе полученных результатов была зарегистрирована четкая взаимосвязь показателей рН печени и ИГА (табл. 1). Это дало основание прийти к заключению, что при ХГС уровень рН гепатопунктатов адекватно отражает степень активности воспалительного процесса в печени.
Таблица 1 - Взаимосвязь показателей рН пунктатов печени и индекса гистологической активности (ИГА) у больных хроническим гепатитом С
рН пунктатов печени (ед.)
Число больных
Величина ИГА (баллы) и уровень активности хронического гепатита
1-3 минимальный (n=11)
4-8 слабовыраженный(n=23)
9-12 умеренный (n=7)
Вирусные гепатиты представляют серьезную проблему ввиду своего широкого эпидемического распространения.
О современных подходах к диагностике, классификации и лечению этой группы заболеваний рассказывает Главный инфекционист Комитета по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга, д-р мед. наук, профессор Аза Гасановна Рахманова.
Хронический гепатит (ХГ) - диффузное воспаление ткани печени длительностью более 6 месяцев. ХГ как самостоятельная форма традиционно подразделяется на:
- хронический персистирующий гепатит (ХПГ);
- хронический лобулярный гепатит (ХЛГ);
- хронический активный гепатит (ХАГ).
На основе серологических и эпидемиологических исследований (преимущественно ленинградских и петербургских ученых) было доказано, что хронические гепатиты имеют вирусную этиологию. Результаты клинико-морфологических исследований показали идентичность клиники и морфологии ХГ у пациентов с маркерами различных вирусов гепатита и с неверифицированными формами. Есть данные о возникновении острых желтушных форм гепатитов среди окружения больных с циррозом печени. Это стало обоснованием лечения хронических гепатитов противовирусными препаратами. С начала 70-х годов была введена регистрация больных острым и хроническим вирусным гепатитом неверифицированной этиологии в рамках инфекционно-эпидемиологической службы (кабинеты инфекционных заболеваний поликлиник и специализированных отделений инфекционных стационаров).
Формирование классификации ХГ
С 1968 г. для прогноза и оценки тяжести течения ХГ широко использовалась клинико-морфологическая классификация J. de Groote, выделяющая формы ХПГ, ХЛГ и ХАГ. Внедрение методов определения маркеров репликации вирусов гепатита В выявило дополнительные критерии активности заболевания (репликативная и нерепликативная стадии процесса). Новые сведения, а также ненадежность морфологической классификации ХГ требовали нового диагностического подхода. Такая попытка была сделана в 1974 г. на конгрессе гепатологов в Акапулько (Мексика).
В 1994 году, в новой международной классификации (Лос-Анджелес, конгресс гастроэнтерологов) из этиологических факторов ХГ были исключены алкоголь и токсины. Таким образом, все ХГ рассматривались как вирусные, а цирроз печени связывался с активно текущим воспалительным процессом. При этом классификация 1994 года предусматривает оценку тяжести течения и прогноза ХГ на основе вирусологических, биохимических и морфологических данных. Она имеет четкую этиологическую направленность, выделяя роль как известных вирусов (В, С, D, G), так и неопределяемых и неоткрытых к настоящему времени. Цирроз печени рассматривается как стадия течения хронического гепатита.
В новой классификации существует диагноз "криптогенный хронический гепатит". С учетом вирусной этиологии ХГ, на наш взгляд, удобнее рассматривать эту форму как неопределенный вирусный хронический гепатит или хронический вирусный гепатит неверифицированной (неуточненной) этиологии. Именно этот термин употребляется в Санкт-Петербурге с 70-х годов. Самостоятельную форму аутоиммунный гепатит, на наш взгляд, целесообразнее рассматривать как проявление вирусной инфекции: исследования последних лет показали, что хронический гепатит является системным заболеванием вследствие персистенции вирусов в различных тканях организма (костный мозг, поджелудочная железа). Для хронических гепатитов В и С характерны внепеченочные проявления (аутоиммунный тиреоидит, лимфоцитарный сиаладенит, различные кожные проявления в т.ч. синдром Шенгрена). В подобном случае маркеры вирусов могут не выявляться за счет аутоиммунных реакций.
Диспансерное наблюдение хронических вирусных гепатитов в Санкт-Петербурге.
| Нозологические формы | 1997 | 1998 |
| Хронический вирусный гепатит (В, С, неверифицированный, в т.ч. и цирротическая стадия) | 14325 | 28113 |
| Носительство маркеров ВГВ | 8822 | 11611 |
| Носительство анти-ВГС антител | 5503 | 8633 |
| Всего | 28650 | 42357 |
Новые подходы к диагностике ХГ
Введение в диагностическую практику полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволило получить достоверные данные о виремии. Это значительно повышает возможность этиологической верификации диагноза хронический вирусный гепатит с более точным выделением репликативных форм болезни. По данным Городского гепатологического центра и больницы им. С.П. Боткина (Санкт-Петербург), неверифицированный вирусными маркерами гепатит наблюдался всего у 3,3 % больных. К сожалению, в обычной клинико-эпидемиологической практике широко доступны лишь серологические методы исследований. В последнее время часто встречаются вирусные гепатиты микст-этиологии, вызываемые двумя или тремя гепатотропными вирусами. Они нередко регистрируются у лиц, получавших большое количество парентеральных манипуляций (в том числе и у наркоманов), а также - у лиц, злоупотребляющих алкоголем. В подавляющем большинстве случаев микст-гепатиты являются суперинфекцией, реже коинфекцией, с последовательной или одновременной активностью нескольких гепатотропных вирусов. При этом этиология ХВГ устанавливается для каждого периода обследования. Хронические микст-гепатиты являются основной причиной тяжелых и молниеносных форм заболевания. Они характеризуются выраженной билирубинемией (более 200 мкмоль/л) и высоким уровнем активности АЛТ (более 10 ммоль/ч*л) и часто заканчиваются смертью. По данным Специализированной клиники вирусных инфекций (Санкт-Петербург), из 16 лиц, умерших от ХВГ, только четверо были больны моногепатитом (трое с ХВГ и 1 с ХГС). С точки зрения диагностики, тактики лечения и прогноза ХГ возникает необходимость не только подтверждения наличия вирусной репликации, но и степени выраженности ведущего синдрома болезни. ХГ может длительно протекать со скудной клинической симптоматикой. Больные, в анамнезе которых отсутствовал острый гепатит, нередко считают себя практически здоровыми. Однако тщательный сбор анамнеза позволяет предполагать у большинства наличие перенесенной в прошлом безжелтушной формы заболевания. При активном опросе у них обнаруживались такие симптомы, как периодическая слабость, снижение работоспособности, плохой аппетит, ноющие боли в правом подреберье, тошнота и др. У одной трети пациентов не удалось выявить в прошлом каких-либо симптомов ХГ. Ввиду этого целесообразно выделять бессимптомные и манифестные формы ХГ с различной выраженностью клинических признаков болезни. Следует отметить, что и бессимптомные формы могут в ряде случаев быть репликативными, в особенности при ВГС инфекции. Это подтверждается результатами обследования доноров: из 28 обследованных нами практически здоровых доноров с нормальными показателями биохимических проб и наличием общих анти-ВГС антител у 20 выявлена РНК ВГС. Предлагаемый нами для широкой клинической практики модифицированный вариант международной классификации хронических вирусных гепатитов предусматривает определение:
1. Этиологии:
- хронические вирусные гепатиты В, С, D
- микст ХВГ
2. Фазы ХВГ:
- репликативная
- нерепликативная (интегративная)
3. Хронического вирусного гепатита неверифицированной (неуточненной) этиологии;
4. Степени активности:
- минимальная
- слабо выраженная
- умеренно выраженная
- выраженная
5. Стадии:
0 - без фиброза
1 - слабо выраженный перипортальиый фиброз
2 - умеренный фиброз с портопортальными септами
3 - выраженный фиброз с портопортальными септами
4 - цирроз печени (степень тяжести определяется выраженностью портальной гипертензии и печеночной недостаточности).
К сожалению, выявлять фазу репликации при хроническом неверифицированном вирусном гепатите не представляется возможным, поэтому в подобном случае в структуре диагноза следует определять фазу обострения или ремиссии. Как при верифицированном, так и при неверифицированном ХВГ необходимо определять периоды манифестации или обострения, ведущий клинический синдром и дополнительные факторы, имеющие значение для характера проявлений ХГ и его терапии: холестаз, цитолиз, или синдром аутоиммунных проявлений в различных сочетаниях. Существенно выделить ХВГ с бактериальными осложнениями как один из частых вариантов течения болезни в период обострений.
Основные направления терапии хронических вирусных гепатитов
С учетом классификации ХГ и внесенных нами дополнений комплексная терапия заболевания должна учитывать:
- степень активности патологического процесса,
- ведущий синдром болезни,
- наличие признаков цирротической стадии и фазы вирусной инфекции (интеграции или репликации).
Стандартная терапия, обязательная при любых синдромах и любой степени активности патологического процесса включает:
- Диета: стол N5, комплекс витаминов в терапевтических дозах, минеральные воды;
- Средства, нормализующие деятельность желудочно-кишечного тракта, препятствующие дисбактериозу, накоплению кишечных эндотоксинов - эубиотики (лактобиктерин, колибактерин, бифидумбактерин) и им подобные. Целесообразен прием лактулозы, энтеродеза, энтеросептола, при необходимости - ферментов (панкреатин, фестал и им подобные);
- Гепатопротекторы, обладающие метаболическими свойствами: рибоксин, цитохром С, гептрал, гепарген, сирепар, карсил, катерен, ЛИВ 52, гепалиф, эссенциале и др.;
- Лекарственные травы, обладающие противовирусным (зверобой, календула, чистотел и др.), желчегонным и спазмолитическим действием (чертополох, мята, спорыш и др.);
- Физиотерапевтические мероприятия, лечебная физкультура;
- Психосоциальная реабилитация больных ХВГ;
- Лечение сопутствующих заболеваний и состояний: симптоматические средства.
Цитолитический синдром, выявляемый при ХГ, требует коррекции путем введения белковых препаратов (альбумины), факторов свертывания (плазма, криопреципитат), обменного переливания свежегепаринизированной крови, перфузии крови через пласты гетеропечени, эмболизации печеночных сосудов, методы экстракорпоральной детоксикации и др.
Холестатический синдром купируется путем назначения абсорбентов (холестирамин, билигнин, карболен, полифепан, ваулен), а также, как показано в последние годы, препаратов ненасыщенных жирных кислот (урсофальк, хенофальк и им подобные), гемоплазмосорбции.
Аутоиммунный синдром требует назначения иммунодепрессантов: азатиоприм (имуран), депагил, кортистероиды, показана плазмосорбция. При ХГ, осложненном вторичной бактериальной инфекцией, показано применение антимикробных средств (трихопол, ампициллин и др.).
Исходя из вирусной этиологии хронических гепатитов, средствами этиотропной терапии при ХГ являются противовирусные и иммуномодулирующие средства.
Вирусная репликация - наиболее значимый критерий в прогнозе заболевания, в особенности для назначения противовирусных препаратов. Как показали наши исследования, постоянная или рецидивирующая виремия выявляется на всех этапах развития ВГВ и ВГС инфекции, в том числе при субклинической активности и даже в цирротической стадии. Испытанными средствами противовирусной терапии для лечения ХГ являются:
- Аденинарабиназид (АРА-А) в разных дозах от 5-15 мг/кг массы тела в сутки и более (даже до 200 мг/кг в сутки;
- Синтетические нуклеозиды (ингибиторы обратной транскриптазы):
- Ацикловир (зовиракс) от 1.0 до 4.0 г/сут.;
- Рибавирин от 1.0 до 2.0 г/сут.;
- Ламивудин (эпивир, 3ТС) - 150-300 мг/сут.;
- Ингибиторы протеазы: инвираза, нельфинавир).
Адекватные подходы к диагностике, классификации и терапии хронического гепатита должны быть включены как компоненты системы эпиднадзора.
Структура и механизм повреждающего действия HCV описаны в главе 3.
Эпидемиология. Распространенность хронической HCV-инфекции варьирует от 0.5% до 2% во всем мире. Существуют области с ее высоким распространением: более 6% в Заире и Саудовской Аравии, выше 16% в изолированных поселениях Японии. В России заболеваемость гепатитом С впервые официально регистрировалась в 1994 г. и составила 3.2 на 100 тыс. населения. В 1999 г. эта цифра выросла до 19.3 на 100 тыс. населения.
В настоящее время чаще всего инфицируются HCV молодые люди, преимущественно мужчины, в возрасте около 20 лет. 38% - 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV определенно выяснить не удается.
Пути передачи HCV. Основной путь передачи HCV – парентеральный: трансфузии, трансплантация органов от инфицированных доноров, внутривенная наркомания. Возможно инфицирование половым путем, от матери к ребенку и при бытовых контактах (см. ниже).
В прошлом HCV был основной причиной развития посттрансфузионного гепатита (минимум – 85% случаев). В пользу этой точки зрения свидетельствует тот факт, что 37% - 58% больных с ХГС старше 50 лет имеют в анамнезе переливания крови до 1990 года. В настоящее время гемотрансфузии ответственны менее, чем за 4% острых случаев гепатита С.
В течение последних 10 лет ведущим фактором риска инфицирования HCV стала внутривенная наркомания. Заражение происходит очень быстро после начала применения наркотиков: 50% - 80% наркоманов становятся anti-HCV позитивными в течение 12 месяцев от первой инъекции. Кроме того, выявлена ассоциация HCV-инфекции с интраназальным введением кокаина (например, совместное использование одной трубочки для вдыхания порошка). Риск инфицирования HCV существует при выполнении татуировок, пирсинга, маникюра и прочих подобных манипуляций.
Работники здравоохранения представляют собой группу риска инфицирования HCV . По данным американских авторов риск заражения HCV у стоматологов составляет 1.75% по сравнению с 0.14% у их пациентов. Для хирургов-стоматологов эта цифра возрастает до 9.3%.
Нозокомиальное распространение инфекции происходит при несоблюдении мер безопасности, неправильной дезинфекции и обработке медицинского оборудования.
Риск инфицирования HCV половым путем намного ниже в сравнении с HBV, ВИЧ и другими передающимися половым путем инфекциями. Моногамные пары могут не использовать методов барьерной контрацепции. Половой путь инфицирования HCV более актуален для лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь и гомосексуалистов, его частота по данным авторов составляет 0.8% - 22%.
Перинатальное инфицирование также не имеет ведущего значения. В среднем, только 5% детей от anti-HCV позитивных матерей имеют маркеры HCV-инфекции.
Спорадические случаи (путь инфицирования выявить не удается) острого гепатита С составляют 30 – 40%.
Течение HCV-инфекции. В нескольких проспективных исследованиях показано, что у 60% - 70% от всех инфицированных HCV лиц развивается хронический гепатит с повышением сывороточных трансаминаз и виремией. Однако, реальная цифра выше, т.к. нормализация АЛТ после острой инфекции не всегда сопряжена с ее разрешением: персистенция HCV RNA наблюдается приблизительно у половины больных. Если она сохраняется более 3 или 6 месяцев, то ее спонтанное разрешение представляется мало вероятным.
Клиническая картина. У большинства пациентов с ХГС на фоне высоких сывороточных трансаминаз заболевание протекает бессимптомно. Только 6% больных ощущают слабость. Достаточно частый симптом - тупая непостоянная или связанная с положением тела боль в верхнем правом квадранте живота. Реже встречаются тошнота, потеря аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Клинические признаки поражения печени или внепеченочные знаки отсутствуют. Физикальный осмотр пациента помогает в диагнозе только на стадии ЦП.
Уровень АЛТ обычно изменяется незначительно и только у четверти больных превышает верхний лимит нормы в 2 раза. Однако колебания этого показателя могут быть очень широкими, но периоды его повышения не сопровождаются клиренсом HCV. В целом, сывороточные трансаминазы у пациентов с ХГС имеют ограниченное клиническое значение за исключением периода противовирусного лечения. Несмотря на то, что общепринято традиционное мнение о корреляции между уровнем печеночных ферментов с тяжестью гистологических изменений в ткани печени, АЛТ не является основным ориентиром для оценки воспалительной активности у конкретного больного. Только при ее десятикратном и более повышении можно достоверно предполагать существование мостовидных некрозов. Подобно этому, уровень вирусной нагрузки HCV также плохо коррелирует с гистологическими изменениями.
Проспективные и ретроспективные исследования показали, что пациенты с ХГС представляют собой группу риска развития ЦП и ГЦК. Достаточно часто прогрессирование заболевания протекает бессимптомно, и пациент обращается к врачу уже на конечной стадии патологического процесса. Однако, относительно течения ХГС мнения ученых расходятся. Одни считают, что это заболевание неизбежно прогрессирует в свою конечную стадию и потенциально летально, другие не разделяют эту точку зрения. По данным проведенных исследований частота ЦП в результате ХГС колеблется от 2.4% до 24%. В среднем, процесс формирования ЦП занимает около 20 лет, иногда удлиняясь до 50. Скорость развития цирроза в основном зависит от воспалительной активности и фиброза (гистологические признаки), и в меньшей степени от других факторов (табл. 4.8).
Таблица 4.8. Вероятность развития цирроза печени в зависимости от степени гистологических изменений.
| Диагноз при выявлении ХГС в зависимости от степени воспалительной активности | Риск развития цирроза печени (%) через | ||
| 5 лет | 10 лет | 20 лет | |
| ХГС с минимальной или слабо выраженной активностью | 7 | 7 | 30 |
| ХГС с умеренной активностью | 25 | 44 | 95 |
| Тяжелый ХГС | 68 | 100 | 100 |
| Выраженный фиброз | 58 | 100 | 100 |
ГЦК является достоверным осложнением HCV-инфекции, хотя очень редко встречается в отсутствие цирроза печени. В США и большинстве стран Европы для больных с ЦП ежегодный риск развития ГЦК составляет 1.4% . В Италии и Японии он выше и колеблется от 2.6% до 6.9%. Средняя продолжительность развития ГЦК для больных с HCV-инфекцией составляет 28 – 29 лет.
Другие факторы, способствующие прогрессированию HCV-инфекции.
Алкоголь. Ассоциация между алкогольным повреждением печени и HCV-инфекцией впервые была отмечена в эпидемиологических исследованиях по изучению выживаемости носителей anti-HCV. В настоящее время четко определено, что регулярный прием алкоголя увеличивает повреждение печени у лиц с HCV-инфекцией. Механизм этого процесса остается не вполне ясным: усиливает алкоголь репликацию HCV, или является дополнительным фактором повреждения печени. Однако, прием алкоголя лицами, инфицированными HCV, запрещается.
Роль таких факторов окружающей среды, как токсины, курение и т.д. четко не доказана в прогрессировании HCV.
Возраст может играть роль в прогрессировании заболевания, если инфицирование произошло до 50-55 лет.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что фенотип HLA DRB1 может отвечать за восприимчивость к инфекции, а другие фенотипы играют роль в регуляции репликации HCV.
Такие факторы, как этническая принадлежность требуют дальнейших исследований, так как прогрессирование заболевания и развитие ГЦК чаще всего встречается в Японии и Италии.
Есть предположения, что женщины реже болеют тяжелыми формами HCV-инфекции, но этот факт требует дальнейших исследований.
Роль генотипа вируса в прогрессии заболевания обсуждается.
Морфологические признаки ХГС. Для этой формы довольно характерны участки крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов (рис. 4.9), плотное расположение, агрегация лимфоидных клеток в портальных трактах с образованием в части случаев лимфоидных узелков ( с или без центров размножения) (рис. 4.10), негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков. Клеточная инфильтрация перипортальной зоны наблюдается часто (рис. 4.11), но ступенчатые некрозы выражены обычно довольно слабо. Мостовидные некрозы наблюдаются нечасто. Несмотря на относительно слабую выраженность некротических и воспалительных изменений, отмечается тенденция к прогрессированию фиброза, нередко приводящая к циррозу (рис. 4.12, 4.13). Этому, возможно, способствуют быстро протекающие очаговые некротически-воспалительные изменения в дольках. Для идентификации антигенов вируса гепатита С используют полимеразную цепную реакцию.
Рис. 4.9. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х200). Расширение, деформация, фибриоз портального тракта, выраженная лимфоидная инфильтрация с распространением инфильтрата на периферию дольки. Рядом - небольшой участок крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов
Рис. 4.10. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные септы окружают формирующуюся ложную дольку. В одной из септ виден лимфоидный узелок
Рис. 4.11. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска г/э, х200). Портальный тракт со слабой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией, без фиброзных изменений. Минимальная активность гепатита
Рис. 4.12. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени,). Фиброзная порто-портальная септа. В портальном тракте - выраженная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация с аггрегацией лимфоидных элементов
Рис. 4.13. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные изменения и выраженная клеточная инфильтрация портального тракта и периферии дольки с развитием ступенчатого некроза. Ложная долька слева. Гидропическая дистрофия гепатоцитов.
Внепеченочные проявления HCV. Внепеченочные проявления HCV-инфекции перечислены в табл. 4.9, истинный патогенез их развития не известен. Предполагается, что большинство из них иммуноопосредованы и проявляют себя через следующие события: индукция моноклональных или поликлональных лимфоцитов, отложение в тканях иммунных комплексов, образование аутоантител или активация специфических лимфоцитов, эффекты вирусиндуцированых цитокинов или высвобождение медиаторов воспаления и.д.
Таблица 4.9. Внепеченочные проявления HCV-инфекции.
| Механизм развития | Клинические проявления |
|---|---|
| Продукция или отложение иммуноглобулинов |
|
| Аутоиммунный |
|
| Неизвестный механизм |
|
У пациентов с ХГС часто обнаруживают различные аутоантитела. Антиядерный фактор (ANF), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антитела к щитовидной железе встречаются в 40-65% случаев. Однако, их присутствие не влияет ни на клинические проявления, ни на течение заболевания и ответ на противовирусную терапию. Антитела к печеночно-почечным микросомам-1(anti-LKM-1) заслуживают особого внимания, т.к. считаются маркером аутоиммунного гепатита 2 типа. Однако, при исследовании европейских пациентов с anti-LKM-1 в 48% - 88% случаев у них были обнаружены anti-HCV. Более того, выявлено несколько очень важных различий между пациентами позитивными к anti-LKM-1 и anti-HCV и позитивными только к anti-LKM-1 (аутоиммунный гепатит тип 2). У пациентов с аутоиммунным гепатитом 2 типа anti-LKM-1 реагируют с сегментом 33АА цитохрома Р450 IID6, в то время как у anti-HCV-позитивных пациентов anti-LKM-1 связываются с клеточным протеином GOR 47-1.Iia. Это предполагает молекулярную мимкрию между Р450 IID6 и HCV, хотя гомологичных эпитопов не обнаружено. В заключение необходимо отметить, что иногда у пациентов с аутоиммунным гепатитом 1 типа и высоким уровнем гаммаглобулинов встречается ложно позитивный тест на анти-HCV.
Смешанная криоглобулинемия относится к лимфопролиферативным расстройствам. В ее основе лежит отложение иммунных комплексов в сосудах мелкого и среднего калибра. Наиболее часто она проявляется триадой симптомов: пальпируемой пурпурой, артралгиями и слабостью. Однако, в патологической процесс могут быть вовлечены различные органы и нервная система. В последние годы отмечена четкая связь смешанной криоглобулинемии с HCV-инфекцией. Anti-HCV и HCV RNA выявляют в 42-54% и 84% соответственно у больных со смешанной криоглобулинемией II типа. Криоглобулины обнаруживают у 19 – 54% больных с гепатитом С, особенно, на стадии цирроза. Однако, клиническая симптоматика имеется только в 25% случаев. Более часто криоглобулины встречаются у пациентов с высокой вирусной нагрузкой, генотип не имеет клинического значения. Лечение ИФ приводит к уменьшению или исчезновению криоглобулинов, кожных и других симптомов. Клиническое улучшение не всегда сочетается с вирусологическим ответом и наоборот. Однако, положительный вирусологический ответ и нормализация АЛТ сочетаются с исчезновением криоглобулинов, и, в свою очередь рецидив виремии часто сочетается с рецидивом криоглобулинемии.
Мембранозный гломерулонефрит. HCV четко ассоциируется с развитием мембранопролиферативного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Anti-HCV и HCV RNA у таких пациентов обнаруживаются в циркулирующих иммунных комплексах; их депозиты, криоглобулиноподобные структуры и сердцевинный протеин HCV локализуются в гломерулах. ИФ-терапия часто приводит к уменьшению протеинурии, однако, рецидив виремии сочетается с обострением гломерулонефрита. Есть предположения о том, что в таких ситуациях высокие дозы ИФ более эффективны.
Лимфома. Получены данные о широком распространении HCV у больных с В-клеточной не-Ходжкинской лимфомой (20 – 40%). Также описана ассоциация HCV с MALT-лимфомами. Есть результаты об эффективности лечения ИФ HCV-ассоциированных лимфом, однако, этот опыт ограничен.
Аутоиммунные расстройства встречаются в среднем у 23% больных с HCV, ассоциации с генотипом вируса не отмечается.
Наиболее часто наблюдаются расстройства со стороны щитовидной железы. Антитела к щитовидной железе встречаются в 5.2-12.5% случаев. Среди расстройств функции преобладает гипотироидизм (3.1 – 5.5%), преимущественно - у пожилых женщин и пациентов с высоким титром антител к пероксидазе. Лечение ИФ, в свою очередь, может индуцировать заболевание щитовидной железы и выработку к ней антител. Однако, прекращение лечения останавливает этот процесс.
Синдром Съегрена (сухой синдром) связан с прогрессирующей деструкцией экзокринных желез (слюнных и слезных) в связи с их хронической лимфоцитарной инфильтрацией активированными Т- и иногда – В-клетками. HCV-инфекция не связана с первичным синдромом Съегрена, однако, в одном из исследований у 57% больных с ХГС был обнаружен лимфоцитарный сиалоденит, подобный таковому при синдроме Съегрена.
Аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. У 10-19% больных с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой обнаруживаются anti-HCV. Причинно-следственные связи этих состояний находятся в процессе исследований.
Плоский лишай (Lichen planus). Anti-HCV присутствуют у 10-38% с этой патологией. Механизм ассоциации HCV с Lichen planus не ясен. В процессе ИФ-терапии часто наблюдается обострение Lichen planus.
Поздняя кожная порфирия. Причиной поздней кожной порфирии является снижение активности уропорфириноген декарбоксилазы. Прием алкоголя, эстрогенов и перегрузка железом приводят к клиническим проявлениям этого патологического состояния. Поздняя кожная порфирия ассоциируется с алкогольной болезнью печени и гемосидерозом. Сообщается о выявлении anti-HCV у 62-91% больных с поздней кожной порфирией, что заставляет рассматривать anti-HCV как важнейший фактор развития этого заболевания, хотя конкретная роль HCV в его патогенезе в настоящее время не ясна.
Читайте также:
