Центаурус таблетки от гепатита
М.В. Маевская, А.О. Буеверов (Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)
Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.
Энтекавир относится к новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов для лечения хронической HBV-инфекции. Он представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную форму, подавляющую репликацию HBV на всех ее трех этапах - инициации, элонгации, терминации. Проведенные исследования эффективности энтекавира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года приема препарата у пациентов, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов. Продемонстрирована также эффективность препарата при назначении резистентным к ламивудину больным. Во всех перечисленных случаях энтекавир может считаться препаратом первой линии терапии HBV-инфекции.
Ключевые слова: хронический гепатит В, резистентность HBV, лечение, энтекавир, ламивудин.
Entecavir - a new drug in the treatment of chronic hepatitis B patients
M.V. Mayevskaya, А.О. Buyeverov
Entecavir is a new nucleoside analogue drug for the treatment of chronic HBV-infection. It is a carbocyclic analogue of 2'-deoxyguanosine that rapidly activates inside a cell, suppressing all three stages of HBV replication - initiation, elongation and termination. Studies of entecavir efficacy in the treatment of chronic hepatitis B patients have shown its good tolerability, high safety profile, efficacy, higher, than that of lamivudine, and absence of resistance within 2 years of therapy in patients, not treated previously by nucleoside analogues. Efficacy of the drug in lamivudine-resistant patients has also been shown. For all cases, listed above, entecavir can be considered to be a drug of the first line of HBV-infection therapy.
Keywords: chronic hepatitis B, HBV resistance, treatment, entecavir, lamivudine.
Вирус гепатита В (ВГ В, или HBV) открыт в 1965 г. Однако его активное изучение пришлось на 80-90-е годы, когда было доказано, что эта форма инфекции может приобретать хроническое течение и вызывать такие тяжелые формы повреждения, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). С разработкой вакцины против этого вируса появилась надежда на быстрое решение данной проблемы.
Действительно, заболеваемость острым гепатитом В (ОГ В) в нашей стране снижается с каждым годом (рис.1). Однако количество больных хронической формой инфекции и носителей HBV не уменьшается (рис. 2), что определяет актуальность этой проблемы в России [2].
Рис. 1. Заболеваемость острым гепатитом В в РФ в 1999-2005 гг., поданным официальной регистрации, на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006
Рис. 2. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом В и носительство НВV в Москве в 2002-2005 гг. на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006)
В последние годы ВГ В переживает "второе рождение", вновь привлекая к себе пристальное внимание врачей и исследователей. Это связано как с появлением новых данных, позволяющих прогнозировать течение инфекции, так и с открытием новых противовирусных препаратов.
Весьма важное значение придается исследованию C.J. Chen и соавт. [5], в котором было показано, что уровень вирусной нагрузки представляет собой независимый фактор риска развития ГЦК и ЦП. Следует учитывать, что исследование выполнено на Тайване и не может быть механически перенесено на европейскую популяцию. Тем не менее представление о ГЦК как ориентальном раке постепенно изменяется, так как число пациентов с этой формой опухоли постоянно увеличивается, в том числе среди европейцев.
Иллюстрацией могут служить данные наблюдения за пациентами с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В литературе существует определенное мнение относительно происхождения ГЦК. В 70 - 80% случаев эта форма опухоли развивается на фоне ЦП. Следовательно, сам по себе ЦП любой этиологии рассматривается как фактор канцерогенеза.
В нашей клинике с 2002 г. по август 2006 г. под наблюдением находился 991 пациент с ЦП различной этиологии. Среди них у 27 выявлена ГЦК, что составило 2,7%. На рис. 3 представлена этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК. Подавляющее большинство (85%) составляют вирусные ЦП, которые приблизительно в равных пропорциях вызваны вирусами гепатитов В и С.
Рис. 3. Этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК (n=27); вирусная этиология ЦП наблюдалась у 23 (85,2%!) из 27 пациентов с ГЦК
На рис. 4 показана динамика частоты развития ГЦК за 6-летний период. Можно видеть, что при относительно стабильном количестве вирусных ЦП число случаев ГЦК растет. При этом среди вирусных ЦП частота ГЦК составляет 9%, что определяет высокую степень актуальности этой формы опухоли для нашей страны с учетом широкой распространенности инфекции гепатотропными вирусами.
Рис. 4. Общее количество случаев ГЦК в год среди больных ЦП (n=991) с 2000 по август 2006 г.
Этот аспект проблемы служит серьезным основанием для расширения программы вакцинации в России, а также изучения и внедрения в практику новых лекарственных средств эффективного лечения HBV-инфекции на ранних стадиях, а именно - на стадии хронического гепатита.
К новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов относится энтекавир, который представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную 5'-трифосфатную форму. Основным механизмом действия препарата является его способность мощно и селективно ингибировать ДНК-полимеразу ВГ В, что дает возможность подавлять репликацию ВГ В (in vitro) на всех ее трех этапах - прайминга-инициации, синтеза обратной (негативной) цепи ДНК и синтеза положительной цепи ДНК ВГ В.
На животной модели было показано, что энтекавир обладает уникальной способностью уменьшать уровень вирусной сверхскрученной ковалентно замкнутой ДНК (cccDNA). Изучение кинетики препарата показало, что он обладает двухфазным антивирусным эффектом. Ежедневный забор образцов крови на фоне назначения энтекавира в дозе 0,5 мг в день HBeAg-позитивным пациентам с хроническим гепатитом В (ХГ В), ранее не принимавшим аналоги нуклеозидов, показал, что в течение 10 дней быстро уменьшается уровень сывороточной HBV DNA. Далее она снижается уже медленно до 12-й недели лечения.
Терапевтическую эффективность энтекавира в лечении хронической HBV-инфекции исследовали в рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях II и III фаз. В исследованиях II фазы были установлены эффективные дозы препарата для перорального приема (0,5 или 1,0 мг один раз в сутки), которые достоверно снижали уровень сывороточной ДНК в сравнении с таковым в группе плацебо или в группе пациентов, принимавших ламивудин (р 1,25 -верхней границы нормы показателя), продолжили лечение до 96 нед.
В группе лечения энтекавиром общая пропорция пациентов, у которых был зарегистрирован неопределяемый уровень HBV DNA ( Примечание. АлАТ > 10 ? верхний лимит нормы показателя и > 2 ? исходный уровень активности АлАТ. Наибольшая частота точечных мутаций при развитии резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных пациентов: S202 (n=11), T184 (n=9), T1 84+S202 (n=6) (по R.J. Colonno и соавт., 2006 [6, 7].
Результаты этой работы показали, что у энтекавира при его длительном использовании (3 года) очень высокий генетический барьер развития резистентности, особенно при лечении пациентов с ХГ В, ранее не получавших аналоги нуклеозидов.
Это дает основание использовать его как препарат выбора или средство первой линии в лечении этой категории пациентов. У ламивудинорезистентных пациентов энтекавир также показал свою высокую эффективность и может считаться препаратом выбора. Однако необходимо учитывать, что ламивудинорезистентные мутации являются фактором, способствующим развитию резистентности к энтекавиру.
Владелец регистрационного удостоверения:
Упаковано:
Контакты для обращений:
Лекарственные формы
рег. №: ЛСР-000035 от 10.04.07 - БессрочноФорма выпуска, упаковка и состав препарата Бараклюд ®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, треугольные, с маркировкой "BMS" на одной стороне и "1611" на другой стороне.
| 1 таб. | |
| энтекавир | 500 мкг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 120.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 65 мг, кросповидон - 8 мг, повидон - 5 мг, магния стеарат - 1 мг, краситель Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза 6cP, гипромеллоза 3cP, макрогол 400, полисорбат 80) - 6 мг.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, треугольные, с маркировкой "BMS" на одной стороне и "1612" на другой стороне.
| 1 таб. | |
| энтекавир | 1 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 241 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 130 мг, кросповидон - 16 мг, повидон - 10 мг, магния стеарат - 2 мг, краситель Opadry розовый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, краситель железа оксид красный (Е172, CFR21)) - 12 мг.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
У здоровых людей абсорбция энтекавира быстрая, C max в плазме крови определяется через 0.5-1.5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0.1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение C max и AUC. Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз/сут, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. C max и C min в плазме в равновесном состоянии составляли 4.2 и 0.3 нг/мл соответственно при приеме препарата в дозе 500 мкг, 8.2 и 0.5 нг/мл, соответственно, при приеме в дозе 1 мг. При приеме внутрь энтекавира в дозе 500 мкг как с пищей с высоким содержанием жира, так и с низким отмечалась минимальная задержка всасывания (1-1.5 ч при приеме с пищей и 0.75 ч при приеме натощак), снижение C max на 44-46% и снижение AUC на 18-20%.
V d энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани.
Связывание энтекавира с белками плазмы человека in vitro составляет около 13%.
Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов системы P450. После введения меченого 14 С-энтекавира человеку и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.
После достижения C max концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом T 1/2 составлял 128-149 ч. При приеме 1 раз/сут происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный T 1/2 составил примерно 24 ч.
Энтекавир выводится главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.
Показания препарата Бараклюд ®
Хронический гепатит В у взрослых с:
- компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;
- декомпенсированным поражением печени.
| Код МКБ-10 | Показание |
| B18.1 | Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента |
Режим дозирования
Препарат следует принимать внутрь натощак (т.е. не менее чем через 2 ч после еды и не позднее, чем за 2 ч до следующего приема пищи).
Рекомендуемая доза препарата Бараклюд ® с компенсированным поражением печени составляет 500 мкг 1 раз/сут.
При наличии резистентности к ламивудину (т.е. при указании в анамнезе на виремию вирусом гепатита В, сохраняющуюся на фоне терапии ламивудином, или в случае подтвержденной резистентности к ламивудину) рекомендуется назначать энтекавир в дозе 1 мг 1 раз/сут.
Пациентам с декомпенсированными поражениями печени препарат назначают в дозе 1 мг 1 раз/сут.
У пациентов с почечной недостаточностью клиренс энтекавира уменьшается при снижении КК. При КК , рекомендуется коррекция дозы препарата Бараклюд ® как указано в таблице.
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты | Пациенты, резистентные к ламивудину, и пациенты с декомпенсированным поражением печени |
| ≥50 | 500 мкг 1 раз/сут | 1 мг 1 раз/сут |
| 30- пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.
У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Побочное действиеСо стороны пищеварительной системы : редко (≥1/1000, Со стороны ЦНС: часто (≥1/100, Постмаркетинговые данные (частота не может быть определена) Со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, сыпь. Со стороны печени: повышение активности трансаминаз. Со стороны обмена веществ: лактацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты: часто - снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН, концентрация альбумина менее 2.5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50 000/мм 3 ; редко - почечная недостаточность. Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудьюАдекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Применение препарата Бараклюд ® при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Данных о выведении энтекавира с грудным молоком нет. При применении препарата грудное вскармливание не рекомендуется. Применение при нарушениях функции печениУ пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется. Применение при нарушениях функции почекПрименение у детейПрименение у пожилых пациентовОсобые указанияПри лечении аналогами нуклеозидов, в т.ч. энтекавиром, в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента. Симптомы, которые могут указывать на развитие лактацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость. Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия. При появлении указанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактацидоза следует прекратить лечение препаратом. Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в т.ч. энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения, в т.ч. фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена. Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ-инфекцией Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим антиретровирусную терапию, возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Энтекавир не был изучен для лечения ВИЧ инфекции и не рекомендуется для подобного использования. Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет. Пациенты с декомпенсированным поражением печени Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности, у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса С по классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность печеночных ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови). Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус. Общая информация для пациентов Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В и, поэтому, соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты. ПередозировкаИмеются ограниченные данные о случаях передозировки препарата у пациентов. У здоровых добровольцев, получавших препарат в дозах до 20 мг/сут в течение до 14 дней или в однократных дозах до 40 мг, не было никаких неожиданных побочных реакций. Лечение: при передозировке требуется тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента. При необходимости проводится стандартная поддерживающая терапия. Лекарственное взаимодействиеПоскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и препаратов, вызывающих нарушение функции почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих препаратов. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия. Взаимодействие энтекавира с другими препаратами, которые выводятся почками или влияют на функцию почек, не изучено. При одновременном назначении энтекавира с такими препаратами пациенту требуется тщательное медицинское наблюдение. Условия хранения препарата Бараклюд ®Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре от 15° до 25°С. Лекарственная форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг N30 (3х10) (блистеры). По 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги/ПВХ. 1 блистер в картонной коробке вместе с инструкцией по применению. СОСТАВ: Распределение Метаболизм и выведение При лечении аналогами нуклеозидов в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента. Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость. Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия. При появлении указанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактоацидоза следует прекратить лечение препаратом. Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ инфекцией Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией Пациенты с декомпенсированным поражением печени Ламивудин резистентные пациенты Хранить при температуре не выше 25°С в сухом, защищенном от света месте. Беречь от детей. СРОК ГОДНОСТИ:
МОСКВА, 28 июл — РИА Новости, Альфия Еникеева. Ежегодно острые вирусные гепатиты уносят почти полтора миллиона жизней — больше, чем ВИЧ-инфекция, малярия и туберкулез. Во Всемирный день борьбы с гепатитом РИА Новости вместе с экспертами разбирается, чем опасна эта инфекция, и правда ли, что от нее теперь можно вылечиться. Древняя болезнь
Их коллеги из Института изучения истории человечества Макса Планка в Йене полагают, что первое заражение человека произошло значительно позже — около семи тысяч лет назад. А британские ученые настаивают на еще более поздней датировке — от 4500 до 800 лет назад. При этом древнейшую вирусную ДНК гепатита В выделили из мумии XVI века, и она очень похожа на геном современного вируса, что само по себе странно. За пятьсот лет должны были произойти изменения. Судя по многочисленным и противоречивым данным о происхождении вирусного гепатита, к согласию ученые придут не скоро. Пока ясно одно — несколько тысяч лет назад вирусный гепатит был столь же распространен, как и сегодня. Как болеют россияне
"В России четыре-пять процентов взрослого населения болеют вирусным гепатитом В, два-пять процентов — гепатитом С. Это, конечно, не самые низкие показатели по миру, и в целом вирусный гепатит остается проблемой. Но что касается острого гепатита В, то мы тут на уровне передовых стран. И этого добились в последние 15-20 лет, когда появилась возможность привиться от этого заболевания", — рассказывает РИА Новости Галина Кожевникова, заведующая кафедрой инфекционных болезней медицинского института РУДН.
По словам Чавдара Павлова, профессора ПМГМУ имени И. М. Сеченова, в стране вирусный гепатит В уже стал управляемой инфекцией. Риск заражения при медицинских манипуляциях сведен к минимуму, вакцина, основанная на белке, а не на инфекционном материале, и хорошо переносимая людьми, внесена в Национальный календарь прививок и абсолютно бесплатна. Два гепатита одним лекарством
Впрочем, по сообщениям Российского научного фонда, в ближайшие несколько лет на рынке могут появиться лекарства, способные полностью излечивать от вирусного гепатита В. Российские ученые первыми в мире разработали группу лекарственных препаратов, разрушающих вирус внутри клеток печени. Доклинические испытания на животных начнутся уже в следующем году. Вероятно, это лекарство поможет и от гепатита дельта ( D ) — вируса-сателлита, которым заражаются инфицированные гепатитом В. Вирус-паразит кодирует всего один антиген (белок) и потому не может построить полноценную вирусную частичку — вирион. Для этого он использует белки оболочки вируса гепатита B. Всего в мире около 15 миллионов человек инфицированы гепатитом дельта. Чавдар Павлов отмечает, что в России случаи коинфекции ( одновременного заражения вирусами гепатита В и дельта) и суперинфекции (инфицирования гепатитом D пациентов с хроническим гепатитом В) фиксируются в основном на Кавказе — в частности, в Дагестане. Ласковый убийца обезврежен
Гепатит С — самый неприятный из всех вирусных гепатитов, так как острое течение болезни проходит практически бессимптомно. А при первых признаках недомогания — температура, тошнота, рвота, боли в мышцах — его можно спутать с обычным гриппом. Часто пациенты обращаются за медицинской помощью, когда болезнь уже запущена. Вирус гепатита С часто приводит к циррозу и раку печени, что в большинстве случаев заканчивается летальным исходом.
"Вакцины нет, ее сложно разработать. Вирус гепатита С ускользает от иммунологической защиты, внутри организма он меняет свои свойства. Те антитела, которые вырабатывала иммунная система три года назад, уже не действуют на новый, чуть измененный вирус. Но с гепатитом С очень хорошая история развития фармакологии. Сейчас мы совершенно точно можем говорить, что он излечим полностью. Разработаны и внедрены препараты так называемого прямого противовирусного действия. Они действуют на определенные структуры вируса, блокируют их и не позволяют ему размножаться", — резюмирует эксперт. Специалисты предупреждают, что лучше свести риск заболевания этими опасными инфекциями к минимуму: вовремя вакцинироваться, предохраняться и с осторожностью относиться к пирсингу и татуировкам. Читайте также:
 Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.
Copyright © Иммунитет и инфекции
|
