Билиарный цирроз аутоиммунный гепатит лечение
Первичный билиарный цирроз печени — это хроническое аутоиммунное заболевание печени неизвестной этиологии, протекающее с холестазом, вызванным разрушением мелких внутрипеченочных желчных канальцев.
Большинство больных составляют женщины в возрасте 50–60 лет. Не встречается у детей.
1. Субъективные симптомы: хроническая усталость (у ≈60 %; часто единственный симптом; не увеличивается существенно при повышенной физической активности и не уменьшается после отдыха), зуд кожи (у ≈50 %; может возникнуть на несколько месяцев или лет перед другими симптомами; первоначально только рук и стоп); реже — сухость ротовой полости и конъюнктивы, а также постоянная или периодическая, не слишком сильная, боль в правой подреберной области.
2. Объективные симптомы: увеличение печени ( 3. Естественное течение: трудно предсказуемо. У многих больных минимальный прогресс в течение 10 и даже 20 лет, несмотря на отсутствие какой-либо терапии; у других, несмотря на лечение, в течение нескольких лет развивается цирроз печени.
Дополнительные методы исследования
1. Лабораторные исследования:
1) биохимический анализ крови — повышенная активность ЩФ и ГГТП (наиболее частые изменения в момент постановки диагноза), повышенная активность аминотрансфераз, гипербилирубинемия (на поздней стадии), гиперхолестеринемия (у 50–90 %);
2) иммунологический анализ крови — повышенная концентрация в сыворотке крови IgM, антимитохондриальных аутоантител (АМА; у 90–95 %), ANA и/или SMA (у 20–30 %);
2. КТ/МРТ: для исключения обструкции желчных путей.
3. Гистологическое исследование биоптата печени: существенное для установления диагноза, определения тяжести гистологических изменений, диагностики цирроза печени или сопутствующего АГ. Типичные изменения — это атрофия канальцев желчевыводящих путей (дуктопения) и воспалительные инфильтраты в перипортальных пространствах.
4. Эластографическое исследование: пригодно при оценке степени фиброза, особенно при долговременном наблюдении.
Диагноз можно поставить, когда исполнены ≥2 из 3 критериев: повышенная активность ЩФ, наличие антител AMA (титр ≥1:40), типичная гистологическая картина биоптата печени.
Склерозирующий холангит, медикаментозный холестаз, вариант АГ — перекрестный синдром наложения АГ и ПБЦ, холестаз медикаментозный либо при саркоидозе, идиопатические синдромы, протекающие с дуктопенией и холестазом.
1. Умеренные физические нагрузки и регулярные физические упражнения могут уменьшить чувство хронической усталости, а также снижают риск остеопороза.
3. Нет лекарства, гарантирующего полное излечение. Для замедления прогресса заболевания используйте урсодезоксихолевую кислоту 13–15 мг/кг 1 × в день или в 2 разделенных дозах.
5. Лечение хронической усталости: нет эффективных методов лечения.
6. Трансплантация печени показана, когда возникают симптомы печеночной недостаточности с признаками портальной гипертензии, неподдающейся консервативному лечению, упорный и резистентный зуд кожи, вторичная по отношению к циррозу гепатоцеллюлярная карцинома (при наличии т. наз. Миланских критериев: присутствие одной опухоли 1. Остеопороз: обязательная профилактика (и лечение) →разд. 16.16. Целесообразно денситометрическое исследование каждые 2 года.
2. Недостаток витаминов, растворимых в жирах (A , D , E , K ), вследствие нарушения всасывания на поздней стадии ПБЦ (хроническая гипербилирубинемия) → используйте соответствующую суплементацию.
3. Цирроз печени и его осложнения.
4. Гепатоцеллюлярная карцинома: развивается исключительно у больных с циррозом печени (у ≈4 % женщин и ≈20 % мужчин).
У пациентов без клинических симптомов, а также у тех, у которых заболевание выявлено рано и начато лечение урсодезоксихолевой кислотой, среднее время жизни близко к выживаемости в общей популяции. 95 % больных, хорошо отвечающих на лечение урсодезоксихолевой кислотой, выживает 14 лет без трансплантации печени. Средняя выживаемость больных с сохраняющейся гипербилирубинемией без трансплантации печени не превышает 5 лет, после трансплантации печени процент 5 летней выживаемости составляет ≈85 %, практически у всех больных исчезает зуд кожи, однако нет однозначных данных на счет исчезновения хронической усталости.
Резюме. Практические рекомендации для врачей, медицинских сестер и пациентов
Терапия при первичном билиарном холангите включает урсодезоксихолевую кислоту и обетихолевую кислоту наряду с экспериментальными и ранее одобренными фармацевтическими средствами. Лечение ориентировано на применении урсодезоксихолевой кислоты и стратификации риска на основе исходных и терапевтических факторов, включая ответ на лечение. При непереносимости урсодезоксихолевой кислоты или высоком риске заболевания, о чем свидетельствует неэффективность лечения с применением урсодезоксихолевой кислоты (обычно проявляющаяся повышением уровня щелочной фосфатазы >1,67 × верхнюю границу нормы и/или повышением концентрации билирубина в крови), возможна терапия второй линии, включающая обетихолевую кислоту.
Характеристиками первичного билиарного холангита являются устойчивое повышение (продолжительностью более 6 мес) уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови, довольно часто наличие гранулематозного воспаления портальных трактов, сопутствующим лимфоцитарно опосредованным повреждением (и деструкцией) мелких внутрипеченочных желчных протоков, холестазом и типичным набором сывороточных и секреторных аутоантител. У большинства пациентов описанное состояние прогрессирует с развитием билиарного фиброза и, в конечном счете — цирроза. Скорость цирротических изменений вариабельна и поддается модификации путем применения урсодезоксихолевой кислоты.
Первичный билиарный холангит соответствует критериям редких заболеваний (распространенность менее 50 на 100 тыс. населения) во всех изученных популяциях. Осведомленность об этой патологии коррелирует с распространенностью, показатель которой обычно стабилизируется после нескольких лет роста. Заболеваемость характеризуется асимметричностью с более высокими показателями среди женщин (в 10 раз выше, чем среди мужчин). Первичный билиарный холангит чаще наблюдается у пациентов пожилого возраста (средний возраст выявления заболевания — 65 лет). Самый молодой пациент с зарегистрированным первичным билиарным холангитом — девочка в возрасте 15 лет. Существуют потенциально важные различия в клиническом проявлении первичного билиарного холангита между мужчинами и женщинами и между пациентами пожилого и более молодого возраста, хотя базовый подход к управлению одинаков во всех демографических группах. Семейная история первичного билиарного холангита характерна для прочих аутоиммунных процессов. Более половины пациентов имеют еще одно аутоиммунное состояние (целиакию, склеродермию, заболевание щитовидной железы, синдром Шегрена и др.), что отражает общую генетическую предрасположенность.
Первичный билиарный холангит этиологически является иммуноопосредованным повреждением билиарных путей в результате взаимодействия иммуногенетических и экологических триггеров с наличием точек кластеризации болезни. Подтвержденными факторами риска являются курение и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей. Холестаз и/или зуд в период предыдущей беременности также связан с повышением риска развития первичного билиарного холангита. Необходимо документировать рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей и связанные с беременностью холестазы, а также рекомендовать прекращение курения, учитывая его прямую взаимосвязь с прогрессированием заболевания.
Диагностическая точность сочетания холестатических сывороточных тестов и специфических серологических маркеров достигает >95% по своей чувствительности и специфичности, поэтому анализ крови лежит в основе диагностики первичного билиарного холангита. Подозрение на первичный билиарный холангит справедливо по отношению к пациентам с иначе необъяснимым повторным повышением щелочной фосфатазы в сыворотке крови, а также гамма-глутамилтрансферазы.
Во всех подобных случаях следует проверять наличие аутоантител с помощью теста ELISA в соответствии с местной практикой, что является достаточным для подтверждения диагноза у большинства пациентов без применения биопсии. При подозрении на альтернативное аутоиммунное заболевание тест ELISA может обладать большей чувствительностью и менее подвержен неспецифичной реактивности, возникающей в результате высокого титра поликлональных иммуноглобулинов IgM, наблюдаемого при первичном билиарном холангите. Наличие специфических антинуклеарных или антицентромерных антител чаще всего бывает достаточным для диагностики серонегативного первичного билиарного холангита, однако достоверно о наличии серонегативного заболевания можно судить лишь при наличии материалов биопсии.
Учитывая доброкачественный прогноз при наличии антимитохондриальных антител и нормальных результатов печеночных проб, для таких пациентов не рекомендуется ни биопсия, ни применение урсодезоксихолевой кислоты. Однако рекомендуется ежегодно на первичном медико-санитарном уровне проводить повторные печеночные пробы.
Нет никаких доказательств того, что концентрация антимитохондриальных антител, превышающая диагностический порог, имеет какое-либо прогностическое значение. Поэтому после установления четкого диагноза повторное измерение не рекомендуется. Кроме того, титр аутоантител может снижаться под влиянием урсодезоксихолевой кислоты. Иммунофлуоресцентный метод, также используемый для диагностики первичного билиарного холангита, позволяет выявить тонкие вариации специфичности аутоантител.
Роль визуализации в диагностике первичного билиарного холангита в значительной степени исключает альтернативные диагнозы. Для большинства пациентов достаточно скрининга ультразвуковой визуализации. Особое внимание уделяется исключению первичного склерозирующего холангита и похожих на него заболеваний у пациентов с серонегативным холангитом при помощи магнитно-резонансной холангиопанкреатографии. Наличие желчных камней у пациентов с первичным билиарным холангитом довольно часто является потенциальной причиной задержки диагностики. На терминальной стадии первичного билиарного холангита визуализация цирротических осложнений выполняется так же, как при циррозе печени любой другой этиологии.
Адекватность любой биопсии обусловлена клинической задачей, но в целом биопсийный материал печени должен иметь достаточный объем для визуализации паренхимы и количества портальных трактов (предлагается более 11). Картина первичного билиарного холангита включает деструктивный гранулематозный лимфоцитарный холангит, ведущий к прогрессирующей потере желчных протоков, а также хроническому холестазу, фиброзу и циррозу. Другие видимые особенности включают лимфоцитарную активность, паренхиматозное некротизирующее воспаление и узловатую регенеративную гиперплазию. Точные критерии прогностической биопсии печени при первичном билиарном холангите еще предстоит установить, равно как и роль конкретных систем оценки.
Биопсия периферических лимфатических узлов, увеличение которых довольно часто отмечают при первичном билиарном холангите (и вообще при заболеваниях печени), обычно выявляет наличие реактивно-воспалительных изменений, которые предположительно являются частью основного патологического процесса.
Определение диагноза первичного билиарного холангита обычно вызывает небольшую путаницу из-за специфичности и чувствительности аутоантител. Следует проявлять осторожность при серонегативном типе холангита, для которого основным дифференцируемым заболеванием является первичный склерозирующий холангит. Другие возможные диагнозы включают саркоидоз, болезнь трансплантата против хозяина, идиопатическое нарушение кровообращения, вызванное лекарственным повреждением печени, и варианты генетических холестатических синдромов. Также следует осторожно интерпретировать низкий титр антимитохондриальных антител из-за возможности ложной позитивности аутоантител при воспалительных состояниях, в частности неалкогольной жировой болезни печени.
Первичный билиарный холангит в основном ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, отражающими общую иммуногенетическую восприимчивость (наиболее сильная ассоциация с синдромом Шегрена). У пациентов с выраженной слабостью следует учитывать наличие заболеваний щитовидной железы (присутствует у 25% пациентов) или анемии с иммунной/аутоиммунной этиологией (включая пернициозную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию и целиакию).
Остеопороз также часто отмечают при первичном билиарном холангите, хотя его правильнее рассматривать в качестве осложнения метаболических изменений, наблюдаемых при холестазе, включая снижение абсорбции жирорастворимых витаминов.
До сих пор не установлено, связаны ли повторные инфекции мочевыводящих путей при первичном билиарном холангите с основным заболеванием или агрессивное лечение инфекции мочевыводящих путей оказывает влияние на естественную историю первичного билиарного холангита. Однако рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей являются потенциальной причиной снижения качества жизни.
Наличие у пациента антимитохондриальных или специфических антиядерных антител в титре 1:40 или выше (при соответствующих признаках холестаза по биохимическим показателям и отсутствии альтернативного объяснения) обычно является достаточным основанием для установления диагноза первичного билиарного холангита (сильные рекомендации с высоким уровнем доказательности).
Все пациенты с первичным билиарным холангитом нуждаются в пожизненном наблюдении, причем различное течение болезни у разных пациентов может потребовать различной интенсивности наблюдения (сильные рекомендации, умеренный уровень доказательности).
Оценка риска должна учитывать тяжесть заболевания и его активность в начальном и последующих этапах, молодой возраст наступления болезни (младше 45 лет) и мужской пол. При этом рекомендуется комплексное исследование: печеночные пробы, ультразвуковая визуализация для выявления открытого цирроза и спленомегалии, переходная эластография (сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
Выявление пациентов с наибольшим риском прогрессирования заболевания осуществляется на основании показателей биохимического анализа после одного года терапии с применением урсодезоксихолевой кислоты (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности).
Предполагается, что если пациенты при лечении урсодезоксихолевой кислотой имеют уровень щелочной фосфатазы в крови >1,67 × верхнюю границу нормы и/или повышенную концентрацию билирубина 1,67 × верхнюю границу нормы и/или концентрацией билирубина в сыворотке крови 1,67 × верхнюю границу нормы и/или содержанием билирубина 50 мкмоль/л (включая тех, которые принимали урсодезоксихолевую кислоту), или доказательством декомпенсированного заболевания печени, необходимо рассмотреть вопрос о трансплантации печени (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности).
Цель обзора: описать клинико-диагностические особенности, варианты лечения аутоиммунного гепатита (АИГ) в соответствии с современными рекомендациями.
Основные положения. Аутоиммунные заболевания печени занимают четверное место в структуре патологий печени. Они имеют сходную клиническую картину исходов, но дебют и течение таких заболеваний различны. АИГ может начинаться остро, а может несколько лет протекать скрыто, проявляясь приступами неясной лихорадки, повышенной утомляемостью, болями в мышцах, суставах, маскируясь под иные аутоиммунные поражения (ревматоидный полиартрит, системную красную волчанку и др.). Для АИГ характерно непрерывно прогрессирующее течение без самопроизвольных ремиссий. Клинической особенностью является обращение пациентов к врачу уже на стадии цирроза печени. Препараты выбора для лечения АИГ — преднизолон или метилпреднизолон, а также комбинация преднизолона с азатиоприном.
Заключение. АИГ остается клинически и диагностически сложным заболеванием. Пациенты с АИГ характеризуются хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию, но существует потребность в поиске новых препаратов для лечения, достижения морфологической и лабораторной ремиссии.
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
За последние два десятилетия все больше внимания уделяется редкой клинической нозологии — аутоиммунным заболеваниям печени [1].
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это необратимое хроническое заболевание печени, которое чаще встречается у женщин и характеризуется гипергаммаглобулинемией, даже при отсутствии цирроза печени, наличием циркулирующих аутоантител, ассоциации с человеческими антигенами лейкоцита (HLA) DR3 или DR4, интерфейса гепатита при гистологическом исследовании и положительным ответом на иммуносупрессивную терапию [2].
В 1950-х гг. шведский врач Jan Waldenström первым опубликовал данные о новом хроническом гепатите у молодых женщин, страдающих от тяжелой формы персистирующего гепатита, связанного с угревой сыпью и стриями на коже, сосудистыми звездочками, артралгиями, ановуляторной аменореей и повышением уровней иммуноглобулинов в сыворотке крови и скоплением плазматических клеток в печени [3].
Позднее было описано, что у пациентов с АИГ могут быть выявлены клинические, биохимические, серологические и/или гистологические особенности холестатических заболеваний печени: первичного билиарного холангита (ПБХ) или первичного склерозирующего холангита (ПСХ) [2].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА
АИГ считается редким заболеванием, так, в Европе его частота составляет 11,6-18,3 на 100 000 населения [8, 9]. В недавних эпидемиологических исследованиях показано преобладание женщин среди пациентов с АИГ (80%) [10, 11]. Распределение возраста считается бимодальным, с пиками во время полового созревания и между четвертой и шестой декадами жизни [12].
Больные АИГ в 42,9 случаев на 100 000 и 24,5 случаев на 100 000 жителей были уроженцами Аляски и Новой Зеландии [2]. В Дании распространенность АИГ в период с 1994 по 2012 г. составляла 1721 на 100 000 населения [2].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА
Для дебюта АИГ характерны клинические варианты поражения печени от бессимптомного течения заболевания до фульминантного. До 25% пациентов могут иметь бессимптомное течение болезни [13]. Неспецифические жалобы чаще встречаются у женщин молодого или среднего возраста [14]. У части пациентов выявлено бессимптомное повышение уровней АЛТ, АСТ. Иногда обнаруживаются признаки внутрипеченочного холестаза (увеличение содержания щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы), неспецифические симптомы заболевания (усталость, тошнота, боли в животе и артралгии), которые диагностируются после случайной находки в изменениях функциональных проб печени 16.
У 30% больных дебют заболевания проявляется остро с желтухи, развернутой печеночно-клеточной недостаточности, без предвестников заболевания печени. У трети пациентов при первичном обращении АИГ устанавливается на стадии цирроза печени, с синдромом портальной гипертензии, желудочно-кишечного кровотечения, что указывает на то, что болезнь протекает длительное время бессимптомно ( табл. 1 ).
Клинические проявления аутоиммунного гепатита (АИГ) [2]
Вариантные формы различных заболеваний печени аутоиммунной этиологии (АИГ, ПБХ, ПСХ) называют синдромом перекреста. Обсуждаются их патофизиологические механизмы: случайное совпадение двух независимых аутоиммунных заболеваний или наличие у одного пациента одновременно двух аутоиммунных заболеваний [2, 19-21]. Сопутствующее заболевание печени усложняет диагностику и лечение АИГ [2].
СОПУТСТВУЮЩИЕ АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Кроме поражения печени аутоиммунного генеза, у пациента могут наблюдаться сопутствующие аутоиммунные заболевания [22] — аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др. (до 25% случаев) [9]. Развитие нескольких заболеваний аутоиммунной этиологии у одного пациента пытаются объяснить мозаичностью аутоиммунитета, хотя генетический потенциал или иммунологические механизмы этого явления до сих пор до конца не изучены [23].
Так, в исследовании C. Efe и соавт. [23] ассоциативных заболеваний у пациентов с синдромом перекреста на стадии цирроза печени выявлено, что 56,4% участников имели два, 32,3% — три, 11,3% — четыре аутоиммунных заболевания одновременно. В 18,3% случаев (наиболее часто) встречались аутоиммунные болезни щитовидной железы. Были также диагностированы синдром Шегрена, целиакия, псориаз, ревматоидный артрит, витилиго, системная красная волчанка [23].
ДИАГНОСТИКА АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА
Диагностика АИГ представляет значительные трудности. Необходимо исключить вирусные гепатиты В и С, алкоголь-ассоциированные и лекарственные поражения печени. Нередко АИГ является диагнозом исключения. Он выставляется в соответствии с диагностическими критериями American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (2010) [24], клиническими рекомендациями European Association for the Study of the Liver (EASL) (2015) [2] и клиническими рекомендациям по диагностике и лечению АИГ (2013) [25].
Из лабораторных изменений для АИГ наиболее характерны гипергаммаглобулинемия и повышение содержания сывороточного IgG. Уровень IgG используют для мониторинга ответа на лечение и достижения ремиссии, он также хорошо коррелирует с гистологическим воспалением [2]. Другие биохимические отклонения неспецифичны, встречаются и при других поражениях печени 27. Биохимические показатели крови способны спонтанно нормализоваться (биохимическая ремиссия), несмотря на гистологическую активность [2, 17, 18]. Такие спонтанные биохимические ремиссии могут привести к недооценке тяжести состояния печени [2].
Важная часть диагностического обследования — определение аутоантител. На основании наличия аутоантител АИГ классифицируется на тип 1 или тип 2. Около 70-80% больных АИГ имеют AНA в титре 1 : 40 или выше, или антитела к гладкой мускулатуре (SMA), или оба. Диагностический титр AНA у взрослых — 1 : 40 [2]. Антитела к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM1), иногда в титре АИГ-1 (почти 90% всех случаев АИГ) . Для него характерны выявление антинуклеарных антител (ANA), SMA или антител к растворимому антигену печени и печеночно-панкреатическому антигену (анти-SLA/LP); ассоциация с HLA DR3, DR4 и DR13; начало заболевания в любом возрасте. Лечение редко бывает неудачным, но требуется длительная поддерживающая терапия (высок риск рецидива после отмены препаратов).
АИГ-2 (около 10% всех случаев АИГ) : обнаружение анти-LKM1, антител к цитозольному антигену печени 1-го типа (анти-LC1) и редко — антител к микросомам печени и почек 3-го типа (анти-LKM3); ассоциация с HLA DR3 и DR7; начало, как правило, в детском и юношеском возрасте; большой процент острых форм с высокой степенью тяжести. Часто отмечается неудача лечения с рецидивом после отмены поддерживающей терапии.
АИГ-3 характеризуется наличием анти-SLA/LP. Он очень схож с АИГ-1; часто определяется анти-Ro52. Характеризуется более тяжелым течением ( табл. 2 ).
Упрощенная система балльной оценки аутоиммунного гепатита (АИГ) (2008) [2]
Примечание: определенный АИГ ≥ 7 баллов, вероятный АИГ ≥ 6 баллов.
В случае острого дебюта отсутствие гистологических данных не должно быть препятствием для начала терапии [30]. У трети пациентов при диагностике АИГ отмечается цирроз печени [29]. Помимо диагностики, результаты биопсии используются для определения тактики лечения [2] ( табл. 3 ).
Суммарные критерии аутоиммунного гепатита (АИГ), предложенные в 1999 г. Международной группой по изучению АИГ [2]
ЛЕЧЕНИЕ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА
Целями лечения АИГ являются полная ремиссия и предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания печени. Показания к иммуносупрессивной терапии приведены в международных рекомендациях по АИГ AASLD (2010) [24] ( табл. 4 ).
Показания к иммуносупрессивной терапии аутоиммунного гепатита [24]
Препаратами выбора базисной терапии служат преднизолон или метилпреднизолон [25]. В качестве средства начальной терапии используют преднизолон. Его стартовая доза должна быть от 0,5 до 1 мг/кг/сутки. Более высокие начальные дозы могут вызывать более быструю ремиссию, но возможны побочные эффекты приема кортикостероидов [2]. Приблизительно 13% пациентов прерывают базисную терапии из-за побочных влияний преднизолона, из них почти 50% — из-за косметических проблем [1].
Азатиоприн, производное 6-меркаптопурина, добавляют к терапии кортикостероидами с целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения их доз. Азатиоприн обладает антипролиферативной активностью [25]. Он может быть инициирован всякий раз, когда уровень билирубина станет ниже 6 мг/дл (100 µмол/л), рекомендован после 2 недель от начала терапии стероидами. Начальная доза должна быть 50 мг/сутки, увеличение поддерживающей дозы возможно до 1-2 мг/кг/сутки [2]. Повышение дозы азатиоприна до 150 мг в сутки не сопровождается существенным увеличением частоты побочных эффектов [25]. Самый частый из них — панцитопения [1]. В связи с этим рекомендован контроль лейкоформулы через 2-3 недели.
Известно, что гистологическая ремиссия АИГ отстает от биохимической на 3-8 месяцев [1], поэтому отмена иммуносупрессоров обязательно должна сопровождаться морфологической оценкой ремиссии АИГ [25].
К средствам альтернативной терапии относится будесонид. Будесонид является синтетическим глюкокортикостероидом со скоростью печеночного метаболизма первого прохождения 80-90%. Препарат метаболизируется в печени с помощью продуктов, которые обладают незначительной глюкокортикоидной активностью, но выраженным сродством к глюкокортикоидным рецепторам [31]. При пероральном приеме препарат на 90% задерживается печенью, где в высоких концентрациях воздействует на патогенные лимфоциты [25].
Существуют схемы иммуносупрессивной терапии в соответствии с международными рекомендациями по АИГ AASLD (2010) [24] и EASL (2015) [2], которые содержат некоторые различия в дозах азатиоприна. В рекомендациях AASLD [24] представлены абсолютные показания для иммуносупрессивной терапии. При тяжелом течении АИГ одинаково эффективно использование двух схем. Монотерпия преднизолоном (60 мг ежедневно) или более низкая доза преднизона (30 мг) совместно с азатиоприном в дозе 50 мг ежедневно ( табл. 5 ).
Схемы иммуносупрессивной терапии взрослых при аутоиммунном гепатите [24]
* Преднизолон можно использовать вместо преднизона в эквивалентных дозах.
Возможно уменьшение дозы преднизолона до 20 мг/сутки, ее достаточно для поддержания ремиссии. Дозу преднизолона следует снижать на 5 мг каждую неделю до достижения 10 мг/сутки, а затем по 2,5 мг еженедельно до 5 мг/сутки.
Комбинация преднизона и азатиоприна уменьшает риск развития побочных эффектов терапии большими дозами преднизолона (преднизона) (10% против 44%). Монотерапия преднизолоном рассматривается в качестве единственного варианта у пациентов с тяжелой цитопенией (продолжительность терапии + -зависимую передачу внутриклеточного сигнала и следующим за этим подавлением Т-клеточного звена иммунного ответа посредством репрессии гена, кодирующего ИЛ-2. Дозировка — 2,5-5 мг/кг/сут [25]. Применение циклоспорина ограничено его нефротоксичностью [1].
Такролимус представляет собой макролидное лактоновое соединение [25]. Данный препарат обладает тем же механизмом действия, что и циклоспорин, но с бóльшим иммуносупрессивным эффектом. Такролимус ингибирует Т- и В-клетки [1, 34].
Обзор литературы показал, что такролимус имеет смысл назначать пациентам, невосприимчивым к обычной терапии, его можно использовать как вторую линию лечения АИГ. Однако у этого препарата широкий спектр побочных эффектов: нефротоксичность, АГ, токсичность для костного мозга, СД, нейротоксичность и оппортунистические инфекции [1, 35, 36].
Существуют другие альтернативные варианты терапии АИГ. Они включают назначение урсодезоксихолевой кислоты, инфликсимаба, этанерцепта, метотрексата, рапамицина и ритуксимаба, но клинических данных на сегодняшний день недостаточно для оценки эффективности и безопасности их применения [1, 25].
Приблизительно у 10% больных АИГ трансплантация печени является единственным способом ликвидации непосредственной угрозы жизни. Обычно основанием для включения в лист ожидания служит появление признаков декомпенсации цирроза или кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода [25]. Пересадка печени у пациентов с АИГ составляет приблизительно 4-6% от всех пересадок органов у взрослых в США и Европе [37]. Прогноз трансплантации благоприятный: 5-летняя выживаемость превышает 90%. Вместе с тем следует учитывать возможность рецидива, частота которого составляет в среднем 10-35% [25].
Несмотря на многолетнюю осведомленность о данной аутоиммунной нозологии, аутоиммунный гепатит (АИГ) остается клинически и диагностически сложным заболеванием. Пациенты с АИГ характеризуются хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию, но существует потребность в поиске новых препаратов для лечения, достижения морфологической и лабораторной ремиссии.
Читайте также:
