Амоксициллин при вирусе эпштейн

Инфекционный мононуклеоз

Патогенез заболевания связан с внедрением вируса в В-лимфоциты с последующей их пролиферацией, гиперплазией лимфоидной и ретикулярной ткани.

Клиническими проявлениями болезни являются: повышение температуры тела, интоксикация, ангина, увеличение лимфатических узлов преимущественно шейной группы, гепато- и спленомегалия.
Редкими, но тяжелыми осложнениями инфекционного мононуклеоза являются разрыв селезенки и неврологическая симптоматика.

Диагностируется инфекционный мононуклеоз на основании клинических симптомов, изменений в клиническом анализе крови и выявлении специфических антител в крови.

Лечение заболевания симптоматическое.

Эпидемиология Источником вируса являются больные с клинически выраженными или стертыми формами болезни, а также здоровые вирусоносители. От больных вирус выделяется в инкубационном периоде, весь период клинических проявлений и с 4-й по 24-ю неделю в периоде реконвалесценции.
Механизм передачи инфекции аэрозольный. Путь передачи - воздушно-капельный. Реализуется при непосредственном контакте (при поцелуе, через руки, игрушки и предметы обихода). Возможен половой и трансплацентарный пути передачи.

Естественная восприимчивость к вирусу инфекционного мононуклеоза высокая.
Распространено заболевание повсеместно.
Большинство заболевших - дети, подростки, молодые люди от 14 до 29 лет. Чаще болеют лица мужского пола. При заражении в раннем детском возрасте первичная инфекция протекает в виде респираторного заболевания, в более старшем возрасте - бессимптомно. К 30-35 годам у большинства людей в крови выявляют антитела к вирусу инфекционного мононуклеоза, поэтому клинически выраженные формы среди взрослых встречаются редко.
Заболеваемость спорадическая в течение всего года с двумя умеренно выраженными подъемами весной и осенью.

• Классификация Общепринятой классификации не существует. По степени тяжести различают инфекционный мононуклеоз:
  • Легкой степени тяжести.
  • Средней степени тяжести.
  • Тяжелое течение.

• Код МКБ 10 В27 - Инфекционный мононуклеоз.

• Этиология Возбудителем заболевания является ДНК-геномный В-лимфотропный вирус человека (вирус Эпштейна-Барр), относящийся к семейству Herpesviridae, подсемейству Gammaherpesviridae, роду Lymphocryptovirus.
  Вирус малоустойчив во внешней среде. Быстро погибает при высыхании, под действием высокой температуры, при обработке всеми дезинфицирующими средствами.

• Патогенез

  Проникновение вируса в верхние отделы дыхательных путей приводит к поражению эпителия и лимфоидной ткани рото- и носоглотки. При последующей вирусемии возбудитель внедряется в В-лимфоциты, вызывает их пролиферацию и диссеминирует по всему организму. Распространение вируса вызывает гиперплазию лимфоидной и ретикулярной ткани, вызывая отечность носовых раковин и слизистой оболочки ротоглотки, увеличение миндалин, полиаденопатию, увеличение печени и селезенки.

  Репродукция вируса происходит в основном в В-лимфоцитах периферической крови, которые активно размножаются и секретируют иммуноглобулины различных классов, в первую очередь IgM. Пролиферация инфицированных В-лимфоцитов ограничивается Т-лимфоцитами, количество которых, как и В-лимфоцитов, значительно возрастает в остром периоде инфекции, что обуславливает появление в периферической крови атипичных мононуклеаров (огромные клетки округлой формы с большим ядром и резко базофильной протоплазмой).

  У лиц с нормальной иммунной системой вирусный антиген на поверхности В-лимфоцитов распознается и уничтожается Т-киллерами; увеличивается активность Т-супрессоров, которые тормозят пролиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов; образуются специфические цитотоксические клетки, распознающие инфицированные лимфоциты и уничтожающие их. В результате наступает клиническое выздоровление, но сам вирус персистирует в лимфоцитах пожизненно.

  • Основные симптомы инфекционного мононуклеоза
    • Чаще подострое начало заболевания.
    • Повышения температуры тела.
    • Отечность и одутловатость верхней половины лица. век.
    • Увеличенные лимфатические узлы шейной группы четко контурируются при повороте головы, в некоторых случаях увеличение лимфоузлов измененяет конфигурацию шеи - "бычья шея".
    • Заложенность носа, гнусавый оттенок голоса.
    • Острый тонзиллит (катаральный, фолликулярный или лакунарный).
    • Гепатомегалия, спленомегалия со 2-й недели болезни.
    • Изменения в клиническом анализе крови: лимфомоноцитоз более 60 %, появление атипичных мононуклеаров (более 15%).

  В течении заболевания выделяют инкубационный период, начальный период, период разгара и период реконвалесценции.

  • Инкубационный период. Продолжительность периода составляет в среднем 33-49 дней.
  • Начальный период.

  Возможно острое начало болезни с повышения температуры тела до 38-39°С, головной боли, тошноты, ломоты в теле.
  У части больных начало заболевания постепенное: недомогание, слабость, заложенность носа, отечность век, пастозность верхней половины лица, субфебрильная температура.
  В единичных случаях болезнь начинается с одновременного появления всех трех основных симптомов инфекционного мононуклеоза: лихорадки, острого тонзиллита, лимфаденопатии.
  Продолжительность начального периода составляет 4-5 дней.

  Наступает к концу 1-й недели. Самочувствие больного ухудшается. Проявления: высокая температура, ангина, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия. Одним из основных симптомов периода разгара является ангина, с развитием которой появляется боль в горле. Сопровождается ангина симптомами интоксикации (озноб, головная боль, тошнота, ломота в теле), резким подъемом температуры тела (иногда выше 39°С).

  Шейный лимфаденит при инфекционном мононуклеозе.
  Периферические лимфатические узлы (в первую очередь шейная группа) в периоде разгара достигают максимальных размеров, слегка болезненны при пальпации, плотноваты на ощупь, подвижны, размеры их колеблются от горошины до грецкого ореха или куриного яйца. Особенностью лимфоаденопатии является симметричность поражения, а также появление отечности подкожной клетчатки вокруг лимфатических узлов, что может привести к изменению конфигурации шеи - "бычья" шея.
  В начале 2-й недели инфекционного мононуклеоза в 50-80% случаев наблюдается спленомегалия, на 3-й неделе размеры органа нормализуются. Гепатомегалия наблюдается несколько позже, на 9-11-й день, у части больных размеры печени увеличиваются значительно. Увеличение печени сохраняется дольше увеличения селезенки. Иногда возможна незначительная желтушность склер и кожи.

  Температура тела нормализуется, исчезают наложения на миндалинах, признаки поражения носоглоточной миндалины, уменьшаются в размерах и становятся безболезненными при пальпации лимфатические узлы, нормализуются размеры селезенки, улучшается самочувствие больного.
  Длительность периода различна у разных больных и в среднем составляет 3-4 недели.

• Особенности течения инфекционного мононуклеоза у взрослых Начинается заболевание постепенно с продромальных явлений, лихорадка сохраняется больше 2-х недель. Лимфаденопатия и гиперплазия миндалин выражены меньше, чем у детей, но чаще в процесс вовлекается печень с развитием желтушного синдрома.
  Преобладают атипичные формы, особенно среди больных старше 35 лет: формы, протекающие без развития фарингита, лимфоаденопатии, без появления атипичных мононуклеаров в периферической крови. Диагностика в этих случаях проводится только с учетом результатов серологических исследований.

• Осложнения
  • Разрыв селезенки. Редкое осложнение, встречается в 0,1-0,5% случаев. Как правило, без своевременного оперативного вмешательства приводит к летальному исходу.
  • Гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения как следствие гиперспленизма.
  • Неврологические осложнения: менингит, энцефалит, острый психоз, острый мозжечковый синдром, парезы черепных нервов, радикуло- и полиневриты (синдром Гийена-Барре).
  • Нарушения ритма сердца (блокада, аритмия), перикардит.
  • Пневмония.
  • Печеночная энцефалопатия, массивный некроз печеночных клеток.
  • Острая почечная недостаточность.
  • Асфиксия.

• Когда можно заподозрить инфекционный мононуклеоз?
  • Подострое начало заболевания с повышения температуры.
  • Выраженное увеличение лимфатических узлов шейной группы, в некоторых случаях это приводит к изменению конфигурации шеи - "бычья шея".
  • Отечность, одутловатость верхней половины лица, век.
  • Заложенность носа, "гнусавость" голоса.
  • Острый тонзиллит.
  • Несоответствие между степенью увеличения лимфоузлов и выраженностью изменений в ротоглотке: при значительном увеличении и отечности миндалин размеры лимфоузлов могут увеличиваться незначительно; и наоборот, при катаральном тонзиллите шейные лимфоузлы могут образовывать сплошной конгломерат.
  • Гепато- и спленомегалия со 2-й недели болезни. Возможна желтуха.

• Сбор анамнеза

  При сборе анамнеза уточняют остроту развития болезни, цикличность течения, определенный порядок появления симптомов, длительность их сохранения. Характерно постепенное начало заболевания с формированием полной клинической картины заболевания на 2-й неделе болезни.
  На фоне нерезко выраженных симптомов интоксикации, отечности век и лица, затрудненного носового дыхания и увеличения шейных лимфатических узлов появляется боль в горле при глотании, развивается тонзиллит, что сопровождается повышением температуры тела до 38 °С и более. Общая продолжительность болезни может достигать 1, 5 мес. Лихорадка и симптомы острого тонзиллита сохраняются более 2 недель.

  При сборе эпидемиологического анамнеза выявляют возможные контакты с больными инфекционным мононуклеозом. Уточняют совместное проживание (общежитие, гостиница, квартира, казарма) и близкие контакты (пользование общей постелью, поцелуи) с больным ангиной или ОРЗ в течение последних 2 месяцев.

Физикальное исследование

Кожа и слизистые оболочки. На 1-й и 2-й неделях болезни выявляется отечность век, пастозность верхней половины лица, изменение тембра голоса ("гнусавость"). На 8-11-й день болезни возможна эфемерная сыпь, при тяжелом течении сыпь геморрагического характера.
При развитии гепатита выявляется желтушность кожных покровов и слизистых оболочек.
Задняя стенка глотки резко гиперемирована, слегка отечна, зернистая, с гиперплазированными фолликулами, покрыта густой слизью, на слизистой оболочке мягкого неба - геморрагические элементы.

Периферические лимфатические узлы. Увеличение лимфоузлов симметричное. В период разгара лимфоузлы достигают максимальных размеров, слегка болезненны при пальпации, плотноваты на ощупь, не спаяны между собой и с окружающей клетчаткой, окраска кожи над ними не изменена. Размеры лимфоузлов колеблются от горошины до грецкого ореха или куриного яйца.
Для инфекционного мононуклеоза характерно несоответствие между степенью увеличения лимфоузлов и выраженностью изменений в ротоглотке: миндалины могут быть значительно увеличены, отечны, покрыты сплошным плотным налетом, выходящим за их границы, а размеры лимфоулов при этом незначительно превышают обычные; и наоборот, при катаральном характере тонзиллита, шейные лимфоузлы больших размеров, иногда образуют сплошной конгломерат. Как правило, шейные лимфоузлы четко контурируются и хорошо видны при повороте головы.
Подкожная клетчатка вокруг лимфатических узлов отечна, что вместе с увеличенными лимфоузлами шеи может привести к изменению конфигурации шеи - "бычья" шея.

Органы дыхания. Носовое дыхание затруднено за счет значительного увеличения носоглоточной миндалины с первых дней болезни.

Органы кровообращения. Специфических изменений не наблюдается.

Органы пищеварения. Гепатомегалия. При пальпации край печени плотноэластической консистенции, слегка болезненный.

Органы мочевыделения. Изменений обычно не наблюдается.

Нервная система. Признаков нейротоксикоза даже при высокой лихорадке обычно не наблюдается. Но возможны симптомы мононеврита, радикулита, менингита, энцефалита.

Лабораторная диагностика
Клинический анализ крови. Умеренный лейкоцитоз, относительная нейтропения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, значительное увеличение количества лимфоцитов и моноцитов (суммарно более 60%).

Атипичные мононуклеары - клетки с широкой базофильной цитоплазмой, имеющие различную форму.

Характерно наличие атипичных мононуклеаров - клеток с широкой базофильной цитоплазмой, имеющих различную форму. Диагностическое значение имеет увеличение количества атипичных мононуклеаров с широкой цитоплазмой не менее чем до 10-12%, хотя число этих клеток может достигать 80-90%. Их появление в периферической крови может задерживаться до конца 2-3-й недели болезни, поэтому отсутствие атипичных мононуклеаров при характерных клинических проявлениях заболевания не противоречит предполагаемому диагнозу.
В период реконвалесценции количество нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов постепенно нормализуется, но атипичные мононуклеары могут сохраняться длительно. Метод ПЦР - позволяет выявлять вирусную ДНК в цельной крови и сыворотке.

• Биохимический анализ крови . Умеренное увеличение активности АсАТ и АлАТ, повышение количества связанной фракции билирубина, тимоловой пробы. Функциональные пробы печени нормализуются к 15-20-му дню болезни, но могут оставаться измененными в течение 3-6 мес.
• Серологические методы.
  • Определение сывороточных антител различных классов к капсидным (VCA) антигенам. Сывороточные антитела к капсидному белку вируса Эпштейн-Барр (анти-VCA IgM) обнаруживаются в инкубационном периоде; в дальнейшем их выявляют у всех больных (достоверное подтверждение диагноза). Снижение IgM к VCA-антигенам наблюдается через 2-3 мес после выздоровления, снижение содержания антител наблюдается через 3 недели, исчезновение происходит через 1-1,5 месяца.
    После перенесенного заболевания пожизненно сохраняются антитела к ядерному антигену вирус Эпштейна-Барр IgG (Анти-EBNA IgG) . Антитела к ядерному антигену вирус Эпштейна-Барр IgG (Анти-EBNA IgG) чаще всего выявляются в крови через 3-12 месяцев ( в среднем через 4-6 месяцев) после инфицирования могут долгое время (несколько лет) обнаруживаться после заболевания. Концентрация антител нарастает в период выздоровления. Отсутствие антител к данному антигену при выявлении антител к капсидному белку вируса Эпштейна-Барр (анти-VCA IgM) скорее всего говорит о текущей инфекции.
  • Серологические методы обнаружения гетерофильных антител.
    Реакция Пауля-Буннеля с эритроцитами барана (диагностический титр 1:32) и реакция Гоффа-Бауэра с эритроцитами лошади (более чувствительная). Применяются при отсутствии возможности определения анти-VCA-IgM (образуются в результате поликлональной активации В-лимфоцитов). Недостаточная специфичность реакций снижает их диагностическую ценность.
• Молекулярно-биологические исследования. Обнаружение вируса Эпштейн-Барр в крови (EBV) . Исследование крови проводится методом обнаружения ДНК вируса в полимеразной цепной реакции (ПЦР).
• Кровь на антитела к ВИЧ . Всем больным с инфекционным мононуклеозом или при подозрении на него нужно проводить 3-кратное (в острый период, затем через 3 и 6 месяцев) лабораторное обследование на антитела к ВИЧ , поскольку в стадию первичных проявлений ВИЧ-инфекции также возможен мононуклеозоподобный синдром.
• Для исключения стрептококковой ангины и других бактериальных инфекций делается посев из зева на микрофлору .

• Инструментальные методы исследования
  • УЗИ брюшной полости. Выявляется гепато-спленомегалия, увеличение мезентериальных лимфатических узлов.
  • Рентгенография органов грудной клетки. Выявляется увеличение лимфоузлов средостения.
  • Электрокардиографическое исследование (ЭКГ). При развитии миокардита выявляются нарушения ритма сердца.

• Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз проводится со стрепококковым тонзиллитом, токсической формой дифтерии, аденовирусной инфекцией, корью, краснухой, токсоплазмозом, туберкулезом, генерализованной формой листериоза, псевдотуберкулезом, заболеваниями крови (острые лейкозы, агранулоцитоз, лимфогранулематоз), лейкемоидными реакциям, цитомегаловирусной инфекцией, хламидиозом, листериозом, ВИЧ-инфекцией.

Воспаление небных миндалин и задней стенки глотки — острый тонзиллофарингит (ОТФ) — очень частое заболевание у детей. Ключевой симптом ОТФ — боль в горле — является одним из самых частых поводов для обращения к педиатру. В подавляющем большинстве случаев ОТФ имеет инфекционную природу, при этом этиологическая структура заболевания крайне разно­образна — его могут вызывать различные вирусы, бактерии и грибы [1].

ОТФ является одним из наиболее частых поводов для назначения антибактериальной терапии (АБТ) как в России, так и в других странах [2–3]. Проведение АБТ у детей с ОТФ сопряжено с целым рядом проблем, рациональные подходы к решению которых требуют от врача актуальных знаний в вопросах эпидемиологии, микробиологии, клинической фармакологии.

В многочисленных исследованиях было показано, что в большинстве случаев возбудителями ОТФ являются различные вирусы: риновирусы, коронавирусы, аденовирусы, энтеровирусы, вирус парагриппа, респираторно-синтициальный вирус и др. [1, 4–6]. ОТФ является ключевым проявлением инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр (инфекционный мононуклеоз) [7].

Среди бактериальных возбудителей основную роль играет Streptococcus pyogenes — β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), по данным различных исследований он вызывает от 15% до 36% случаев ОТФ у детей. Значение других бактерий (β-гемолитические стрептококки групп C и G, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и др.) невелико — их доля в этиологической структуре ОТФ составляет не более 10% [1, 4–6].

Стрептококковый тонзиллофарингит (в научной литературе этим термином принято обозначать заболевание, вызванное БГСА) является абсолютным показанием для назначения антибиотиков и в настоящее время рассматривается как практически единственное показание для АБТ при ОТФ [1]. Исследования, проводившиеся еще около 65 лет назад, показали, что назначение пенициллина у пациентов с ОТФ в десятки раз снижает частоту развития острой ревматической лихорадки (ОРЛ) [8]. По данным кокрановского систематического обзора применение АБТ у пациентов с болью в горле не только уменьшает длительность симптомов (в среднем на 16 часов), но и значительно снижает частоту развития осложнений: поздних негнойных (ОРЛ, острый гломерулонефрит) и ранних гнойных (средний отит, синусит, перитонзиллярный абсцесс) [9].

В то же время назначение антибиотиков при ОТФ вирусной этиологии не обосновано и опасно: АБТ не предупреждает развитие бактериальных осложнений, способствует росту резистентности бактерий, повышает частоту нежелательных лекарственных реакций и безосновательно увеличивает стоимость лечения [10]. Однако фармакоэпидемиологические исследования показывают, что АБТ получают большинство пациентов с болью в горле в США [5] и около 95% пациентов в России [2].

Диагностика стрептококкового тонзиллофарингита включает:

• клинические данные;
• результаты микробиологических исследований;
• эпидемиологические данные [1].

Для ОТФ стрептококковой этиологии характерны:

• боль в горле с внезапным началом;
• лихорадка;
• головная боль;
• тошнота, рвота и боль в животе;
• изолированное воспаление в ротоглотке;
• осторовчатый налет;
• энантема на мягком небе;
• воспалительная реакция со стороны тонзиллярных лимфоузлов;
• возраст 5–15 лет;
• зимне-весенний период;
• контакт с больным стрептококковым тонзиллофарингитом;
• скарлатиноподобная сыпь.

Кашель, ринит, осиплость, конъюнктивит, стоматит и диарея свидетельствуют в пользу вирусного тонзиллофарингита [4, 10].

Необходимо отметить, что клинический анализ крови, определение С-реактивного белка и прокальцитонина имеют низкую диагностическую ценность для верификации этиологии ОТФ [1].

Для клинической диагностики ОТФ стрептококковой этиологии был предложен ряд балльных шкал, из которых наибольшее распространение получила шкала Центора в модификации МакАйзека. Она включает следующие критерии, каждый оценивается в 1 балл:

• температура тела > 38 °С;
• отсутствие кашля;
• увеличение и болезненность шейных лимфоузлов;
• отечность миндалин и наличие в них экссудата;
• возраст от 3 до 14 лет (возраст от 15 до 44 лет оценивается в 0 баллов, при возрасте пациента старше 45 лет от суммы отнимается 1 балл).

По мере увеличения суммы баллов повышается вероятность стрептококковой этиологии ОТФ инфекции. Однако даже при сумме 4–5 баллов частота выделения БГСА составляет всего около 52% [11]. В целом шкала Центора–МакАйзека хотя и весьма удобна для клинической практики, но обладает низкой диагностической ценностью. В российском исследовании было показано, что сумма баллов у детей со стрептококковым и нестрептококковым тонзиллофарингитом не имеет статистически значимых различий [12].

Таким образом, клинические данные не позволяют достоверно верифицировать этиологию ОТФ, в связи с чем для верификации стрептококковой инфекции необходимо применение этиологической диагностики.

Бактериологический культуральный анализ является стандартным методом диагностики бактериального тонзиллофарингита. Данный метод позволяет выявить различные возбудители и определить их чувствительность к антибактериальным препаратам. Однако метод связан с рядом сложностей: материал для анализа необходимо доставить в специализированную лабораторию в течение короткого времени (2 часа), при нарушении правил забора и транспортировки материала для анализа значительно снижается диагностическая ценность, результат исследования может быть получен не ранее чем через двое суток [11].

В исследованиях, проведенных в разных странах, было показано, что внедрение экспресс-диагностики БГСА позволяет существенно снизить частоту назначения АБТ при ОТФ: от 41% до 57% [12, 14–15]. Фармакоэкономическое исследование, проведенное методом моделирования, показало, что использование экспресс-диагностики БГСА — наиболее выгодная стратегия ведения пациентов с ОТФ, в том числе детей. Данная стратегия позволяет, с одной стороны, уменьшить затраты на лечение осложнений ОТФ за счет своевременного назначения АБТ при стрептококковой этиологии заболевания, а с другой стороны, сокращает потребление антибиотиков и сдерживает распространение лекарственной резистентности за счет отказа от назначения АБТ при нестрептококковой этиологии заболевания [16].

В опубликованном недавно кокрановском систематическом обзоре было проанализировано значение экспресс-диагностики БГСА при ОТФ у детей. Показано, что применяемые экспресс-тесты обладают примерно одинаковой высокой специфичностью, но существенно отличаются по чувствительности. По данным метаанализа в среднем 14% детей со стрептококковым тонзиллитом будут иметь ложноотрицательный результат экспресс-диагностики и могут не получить необходимую АБТ [17]. Эти данные определяют важность применения экспресс-тестов с высоким уровнем специфичности (в случае использования экспресс-тестов с невысокой чувствительностью — проводить культуральное исследование при отрицательном результате экспресс-диагностики).

Таким образом, основная проблема, связанная с определением показаний для АБТ при ОТФ у детей, — верификация заболевания стрептококковой этиологии. Решение данной проблемы заключается во внедрении экспресс-диагностики БГСА посредством тестов с высоким уровнем чувствительности и специфичности.

Выбор антибактериальных препаратов для терапии ОТФ определяется их эффективностью в отношении БГСА — основного бактериального возбудителя заболевания.

Необходимо отметить, что до настоящего времени в мире не выделено ни одного штамма БГСА, поскольку данный возбудитель не имеет механизмов резистентности к β-лактамным антибиотикам (в том числе не способен продуцировать β-лактамазы) [18]. Это позволяет по-прежнему рассматривать пенициллины как препараты выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита [4–6, 10, 19].

В то же время у БГСА может наблюдаться резистентность к большинству других классов антибактериальных препаратов: макролидам, линкозамидам, тетрациклинам и другим [18].

Многоцентровое исследование, проводившееся в России в три этапа (1999–2003 гг., 2004–2005 гг., 2006–2009 гг.) и включавшее более 1646 штаммов БГСА (подавляющее большинство были получены из ротоглотки), показало отсутствие резистентности к β-лактамам, минимальный уровень резистентности к респираторным фторхинолонам, 16-членным макролидам и линкозамидам (до 3%), небольшой уровень резистентности к 14- и 15-членным макролидам, хлорамфениколу (до 13%), высокий уровень резистентности к тетрациклинам (более 43%). Необходимо отметить, что в регионах России отмечались различия в уровне резистентности. В частности, в Сибирском регионе резистентность к макролидам в 2006–2009 гг. доходила до 24,5% [20].

Имеет место целый ряд проблем, связанных с выбором препарата для АБТ при ОТФ у детей.

Наиболее серьезную проблему составляет расхождение эффективности пенициллинов in vitro и in vivo. Еще более 35 лет назад появились сообщения о неэффективности пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите, в отдельных исследованиях эрадикация БГСА была менее 75% [21].

В дальнейшем были установлены основные причины неэффективности пенициллинов при ОТФ:

В случае аллергии на пенициллины при стрептококковом тонзиллофарингите рекомендуется применение макролидов или линкозамидов [4–6, 10, 19]. Однако эти препараты могут оказаться неэффективны в связи с резистентностью БГСА. Использование линкозамидов лимитировано в связи с риском развития псевдомембранозного колита [26].

В связи с указанными выше проблемами важное место в терапии ОТФ у детей занимают цефалоспорины. Антибактериальные препараты данной группы устойчивы к действию многих β-лактамаз (в том числе продуцируемых S. aureus) [27]. В отличие от пенициллинов, цефалоспорины (особенно 3-го поколения) не оказывают выраженного воздействия на α-гемолитические стрептококки [28–29].

Накопленные клинические данные свидетельствуют о крайне низкой частоте перекрестной аллергии между пенициллинами и цефалоспоринами 3–4 поколения (менее 1%) [30–31].

На сегодняшний день в научной литературе представлено большое число исследований, сравнивавших эффективность цефалоспоринов с пенициллином при ОТФ у детей. Несмотря на одинаковую активность in vitro, клиническая и микробиологическая эффективность цефалоспоринов оказывалась достоверно выше [27].

В целом, учитывая имеющиеся в настоящее время данные исследований и разработанные клинические рекомендации, возможно предложить алгоритм выбора препарата для АБТ при стрептококковом тонзиллофарингите у детей (табл. 1).

Основной целью АБТ при стрептококковом тонзиллофарингите является эрадикация БГСА, которая не только приводит к излечению пациента, но и предотвращает развитие осложнений, а также сдерживает распространение стрептококковой инфекции [1]. Для достижения указанной цели рекомендуется 10-дневный курс АБТ (исключение — азитромицин, который в силу особенностей фармакокинетики должен быть назначен на 5 дней) [1, 4–6, 10].

Однако еще более 50 лет назад было показано: назначенный 10-дневный курс приема антибиотиков выполняется плохо [32]. В частности, в одном исследовании было установлено, что на 9-й день от начала терапии продолжают получать антибиотик всего 8% детей с ОТФ [33]. Необходимо отметить, что нарушение назначенного врачом 10-дневного курса лечения пенициллином снижает эффективность лечения на 20% [34].

Российские клинические рекомендации предлагают назначать все пероральные антибиотики (кроме азитромицина) на 10 дней. При низкой приверженности терапии рекомендуется однократное внутримышечное введение пролонгированных форм пенициллина (бензатина бензилпенициллин) [1]. В то же время имеющиеся клинические данные позволяют рассматривать возможность назначения (на 10 дней) пероральных цефалоспоринов 3-го поколения у пациентов с низкой приверженностью к терапии, поскольку данные препараты могут обеспечить достижение цели терапии даже в случае нарушения рекомендации по длительности лечения.

Цефиксим — пероральный цефалоспорин 3-го поколения. Данный препарат используется при различных респираторных инфекциях, инфекциях мочевыделительной системы и ряде других заболеваний [26, 36].

Свойства цефиксима дают ряд преимуществ для терапии стрептококкового тонзиллофарингита:

• устойчивость ко многим β-лактамазам [36], что снижает влияние ко-патогенной микрофлоры и сохраняет высокую эффективность препарата у пациентов, недавно получавших антибиотики и в случае рецидивирования ОТФ;
• низкая активность в отношении α-гемолитических стрептококков [28], что ведет к увеличению эффективности эрадикации БГСА и снижает вероятность рецидивов ОТФ;
• возможность использовать при аллергии на пенициллины [31], что ведет к увеличению клинической и микробиологической эффективности у данной категории пациентов;
• отсутствие специфической нежелательной реакции в случае применения у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна–Барр, что повышает безопасность применения препарата у пациентов с неустановленной этиологией ОТФ и в случае вирусно-бактериальной микст-инфекции [26]. Также необходимо учитывать, что у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна–Барр, нередко развивается гепатит. Цефалоспорины в этой связи имеют преимущества перед другими антибиотиками (в частности, макролидами), поскольку реже вызывают гепатотоксические реакции [42];
• особенности фармкокинетики, позволяющие принимать препарат 1 раз в сутки [36], что повышает комплаентность и, соответственно, эффективность проводимой АБТ;
• приемлемая эффективность при сокращенных курсах [35], что определяет более высокую вероятность успеха АБТ у пациентов с низкой приверженностью к лечению.

В научной литературе представлен ряд доказательных клинических исследований по применению цефиксима при стрептококковой инфекции ротоглотки у детей (табл. 2). В данных исследованиях было установлено:

• 10-дневный курс цефиксима при стрептококковом тонзиллофарингите превосходит 10-дневный курс пенициллина по клинической и микробиологической эффективности;
• 5-дневный курс цефиксима при стрептококковом тонзиллофарингите сопоставим с 10-дневным курсом пенициллина по клинической и микробиологической эффективности.

В настоящее время цефиксим включен в российские рекомендации по лечению ОТФ у детей [1, 10]. Рекомендуемая доза препарата для детей (начиная с 6 месяцев) составляет 8 мг/кг в сутки, разделенная на 1 или 2 приема. На отечественном фармацевтическом рынке представлен оригинальный препарат цефиксима — Супракс®. В педиатрии препарат применяется в форме суспензии (100 мг/5 мл) [43]. Наличие удобной лекарственной формы дает возможность применения препарата у детей различного возраста, что также способствует повышению приверженности терапии.

Литература

И. А. Дронов, кандидат медицинских наук
О. Ю. Лоскутова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва