ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ

Туберкулез является причиной наибольшего числа летальных исходов, вызванных одним микроорганизмом. Новая эра в лечении туберкулеза началась в 1946 г. с началом применения стрептомицина, а в 1952 г. и 1970 г. - изониазида и рифампицина, соответственно. В настоящее время наибольшую проблему в химиотерапии туберкулеза представляют множественнорезистентные штаммы микобактерий, то есть штаммы, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, осбенно к изониазиду и рифампицину.

Этиология

Туберкулез могут вызывать два представителя семейства Mycobacteriaceae отряда Actinomycetales: M.tuberculosis и M.bovis. Кроме того, иногда упоминается M.africanum - микроорганизм, занимающий промежуточное положение между M.tuberculosis и M.bovis и в редких случаях являющийся причиной туберкулеза на африканском континенте. Вышеперечисленные микроорганизмы объединяют в комплекс M.tuberculosis, что фактически является синонимом M.tuberculosis, так как два других микроорганизма встречаются относительно редко.

Человек является единственным источником M.tuberculosis. Основным способом передачи инфекции является воздушно-капельный путь. Редко инфекция может быть обусловлена употреблением молока, инфицированного M.bovis. Описаны также случаи контактного заражения у патологоанатомов и лабораторного персонала.

Обычно для развития инфекции необходим длительный контакт с бактериовыделителем.

Выбор режима терапии

Клинические формы туберкулеза мало влияют на методику химиотерапии, большее значение имеет величина бактериальной популяции. Исходя из этого все больные могут быть разделены на четыре группы:

I. Пациенты с впервые выявленным легочным туберкулезом (новые случаи) с положительными результатами исследования мазков, тяжелым абациллярным туберкулезом легких и тяжелыми формами внелегочного туберкулеза.

II. К этой категории относятся лица с рецидивом болезни и те, у кого лечение не дало ожидаемого эффекта (положительный мазок мокроты) или было прервано. По окончании начальной фазы химиотерапии и при отрицательном мазке мокроты приступают к фазе продолжения. Однако при обнаружении микобактерий в мокроте начальную фазу следует продлить еще на 4 нед.

III. Пациенты, страдающие туберкулезом легких с ограниченным поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также пациенты с нетяжелым внелегочным туберкулезом.

Значительную часть этой категории составляют дети, у которых легочный туберкулез почти всегда протекает на фоне отрицательных мазков мокроты. Другую часть составляют пациенты, инфицированные в подростковом возрасте, у которых развился первичный туберкулез.

IV. Больные хроническим туберкулезом. Эффективность химиотерапии больных этой категории даже в настоящее время низкая. Необходимо использование резервных препаратов, возрастает продолжительность лечения и процент НР, требуется высокое напряжение от самого пациента.

Схемы терапии

Для обозначения схем лечения используются стандартные шифры. Весь курс лечения отражается в виде двух фаз. Цифра, стоящая в начале шифра, показывает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра внизу после буквы ставится, если препарат назначается менее 1 раза в сутки и обозначает кратность приема в неделю (например, Е₃). Альтернативные препараты обозначают буквами в скобках. Например, начальная фаза 2HRZS(E) означает ежедневный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида в сочетании либо со стрептомицином, либо с этамбутолом в течение 2 мес. После завершения начальной фазы при отрицательном результате микроскопии мазка мокроты приступают к фазе продолжения химиотерапии. Однако, если через 2 мес лечения в мазке обнаруживают микобактерии, начальную фазу лечения следует продлить на 2-4 нед. В фазу продолжения, например 4HR или 4H₃R₃, изониазид и рифампицин используют ежедневно или 3 раза в неделю в течение 4 мес.

В табл. 1 и 2 представлены рекомендуемые схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом и дозы основных противотуберкулезных препаратов, соответственно.

Таблица 1. Схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом

Группа больных	Начальная фаза			Фаза продолжения			Всего
	схема	месяцев	число доз	схема	месяцев	число доз	месяцев	число доз
I. Новый случай бациллярной формы туберкулеза Тяжелый абациллярный туберкулез Тяжелый внелегочный туберкулез	HRZE

H₃R₃Z₃E₃ 2

24 HR

6 120

180 6

8 180

204 II. Продолжение бактериовыделения после лечения
Рецидив
Другие случаи повторного лечения HRZES+

HRZE
H₃R₃Z₃E₃ 2+

1
3 90

36 HRE

H₃R₃E₃
H₃R₃E₃ 5

5
5 150

60
60 8

8
8 240

150
96 III. Абациллярная форма туберкулеза (нетяжелая)
Внелегочный туберкулез (нетяжелый) HRZ

H₃R₃Z₃ 2

24 HE

H₃E₃ 6

6 180

8 240

96 IV. Хронические формы туберкулеза AZPEO 3 90 PZEO 5 150 8 240

H - изониазид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, E - этамбутол, S - стрептомицин, A - амикацин, P - протионамид, O - офлоксацин, H₃R₃ и т.д. - прием препаратов через день.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы основных противотуберкулезных препаратов

Препарат	Рекомендуемые дозы, мг/кг
	ежедневно	интермиттирующий прием
		3 раза в неделю	2 раза в неделю
Изониазид	4-6	8-12	13-17
Рифампицин	8-12	8-12	8-12
Пиразинамид	20-30	30-40	40-60
Стрептомицин	12-18	12-18	12-18
Этамбутол	15-20	25-35	40-50

Стандартные режимы терапии туберкулеза, рекомендованные ВОЗ, во всем мире подтвердили свою высокую эффективность. При использовании стандартных схем химиотерапии необходимо придерживаться единой интерпретации терминов, предложенных ВОЗ:

• пациент с положительным результатом исследования мокроты- при микроскопическом исследовании микобактерии выявляются по меньшей мере в двух пробах мокроты; или микобактерии присутствуют по меньшей мере в одной пробе мокроты, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения в легких, характерные для активной формы легочного туберкулеза; или при микроскопическом исследовании хотя бы одна проба мокроты оказывается положительной и при посеве обнаруживается M.tuberculosis;
• пациент с отрицательным результатом исследования мазка мокроты- при микроскопическом исследовании по меньшей мере в двух пробах мокроты отсутствуют микобактерии, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения, характерные для активной формы туберкулеза; или при микроскопическом исследовании по крайней мере в одной пробе мокроты не обнаружены микобактерии, но при посеве выделяется M.tuberculosis;
• внелегочный туберкулез - когда результаты гистологического исследования и/или клинические проявления свидетельствуют об активном внелегочном специфическом процессе; или те случаи, когда по крайней мере один посев пробы, взятой из внелегочного очага поражения, дает положительный результат на M.tuberculosis;
• новый случай - пациент никогда не принимал противотуберкулезные препараты более 1 мес;
• рецидив - пациент, у которого в прошлом врач констатировал полное излечение;
• неудача при лечении - вновь выявленный пациент, у которого результаты исследования мазков остаются положительными в течение 5 мес или более после начала химиотерапии; или пациент, который прервал лечение на срок от 2 до 5 мес после начала химиотерапии при положительном результате исследования мазков мокроты;
• излечение - для бациллярных больных, когда фиксируют 2 отрицательных пробы мазков мокроты. Как дополнительное доказательство могут быть использованы рентгенологические признаки;
• лечение после перерыва - возобновление химиотерапии после перерыва 2 мес и более;
• выполненный курс лечения - пациент получил более 80% назначенных ему препаратов;
• перерыв - перерыв в лечении 2 мес и более;
• хронический случай - пациент, у которого после завершения курса повторного лечения под контролем медицинского персонала результаты исследования мазков остаются положительными.

СТАНДАРТНЫЙ ДЕВЯТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Ежедневный пероральный прием изониазида (0,3 г) с рифампицином (0,6 г) натощак в течение 9 мес высокоэффективен при терапии как туберкулеза легких так и внелегочного туберкулеза, вызванного микобактериями, чувствительными к обоим препаратам. Однако многие авторы рекомендуют на начальном этапе (до получения результатов чувствительности) добавление к вышеуказанным препаратам пиразинамида (25 мг/кг) и стрептомицина (1,0 г) или этамбутола (15-25 мг/кг), особенно если высока вероятность резистентности к изониазиду и рифампицину. В настоящее время, в связи с наличием коротких курсов, применяется относительно редко.

ШЕСТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Одновременное назначение нескольких бактерицидных препаратов позволило говорить о возможности применения краткосрочных курсов терапии длительностью 6 мес. При этом применяется принцип двухэтапного лечения. В течение первых 2 мес лечения применяют 4 основных препарата - изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин или этамбутол (интенсивная, или начальная, или "бактерицидная фаза"), а в последующие 4 мес, как правило, 2 препарата - изониазид и рифампицин (фаза продолжения).

Следует отметить, что при применении четырехкомпонентной терапии резистентность к изониазиду существенно не влияет на эффективность лечения, в то время как при устойчивости к рифампицину прогноз значительно хуже и продолжительность терапии должна составлять 18-24 мес.

ТЕРАПИЯ ПОД НЕПОСРЕДСТВЕННЫМ НАБЛЮДЕНИЕМ

Большинство неудач при терапии туберкулеза связано даже не с резистентностью, а с несоблюдением больными режима приема препаратов. В связи с этим, а также с тем, что при наиболее часто используемом 6-месячном режиме терапии препараты принимаются 1 раз в сутки и реже, была предложена терапия под непосредственным наблюдением (Directly observed therapy - "DOT"). Так как в этом случае прием каждой дозы препарата контролируется медицинским персоналом, значительно повышается комплаентность и минимизируется риск развития резистентности. Один из таких режимов терапии приведен в табл. 3.

Таблица 3. Пример четырехкомпонентной терапии туберкулеза (у взрослых)
под непосредственным наблюдением, включающий 62 дозы препаратов

Первые 2 нед (ежедневно)
Изониазид	0,3 г
Рифампицин	0,6 г
Пиразинамид	1,5 г при массе тела менее 50 кг	2,0 г при массе тела 51-74 кг	2,5 г при массе тела более 75 кг
Стрептомицин	0,75 г при массе тела менее 50 кг	1,0 г при массе тела 51-74 кг
3-8 нед (2 раза в неделю)
Изониазид	15 мг/кг
Рифампицин	0,6 г
Пиразинамид	3,0 г при массе тела менее 50 кг	3,5 г при массе тела 51-74 кг	4,0 г при массе тела более 75 кг
Стрептомицин	1,0 г при массе тела менее 50 кг	1,25 г при массе тела 51-74 кг	1,5 г при массе тела более 75 кг
9-26 нед (2 раза в неделю)
Изониазид	15 мг/кг
Этамбутол	0,6 г

РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ МЕНЕЕ 6 МЕС

Некоторые исследователи сообщают о хороших результатах 4- и даже 2-месячных курсов химиотерапии легких форм туберкулеза. Однако большинство специалистов не рекомендует прекращать лечение ранее чем через 6 мес.

ТЕРАПИЯ МНОЖЕСТВЕННОРЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА

В каждом конкретном случае желательно производить определение чувствительности микобактерий к противотуберкулезным препаратам. В случае выявления резистентности к препаратам I ряда применяют альтернативные препараты, такие как фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин), аминогликозиды (канамицин, амикацин), капреомицин, этионамид и циклосерин.

ПОВТОРНЫЙ КУРС ТЕРАПИИ

Подход к повторному курсу терапии зависит от следующих обстоятельств:

1. Рецидив после негативизации мокроты обычно свидетельствует о том, что предшествующее лечение было остановлено преждевременно. При этом в большинстве случаев чувствительность возбудителя сохраняется и наблюдается положительный эффект при назначении стандартной начальной терапии.
2. Рецидив обусловлен резистентностью к изониазиду. В этом случае назначается повторный курс химиотерапии рифампицином в комбинации с двумя другими противотуберкулезными препаратами, к которым сохранена чувствительность, общей продолжительностью 2 года.
3. Рецидив после нерегулярного приема противотуберкулезных препаратов часто вызывается устойчивыми микобактерями. При этом необходимо скорейшее определение чувствительности и назначение препаратов, чувствительность к которым сохранена.
4. При предполагаемой резистентности производится изменение режима терапии с применением препаратов, чувствительность к которым предположительно сохранена.
5. Множественная резистентность к наиболее "мощным" препаратам - изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу, фторхинолонам и пиразинамиду. При этом применяется комбинация 3-4 альтернативных препаратов (этионамид, циклосерин, ПАСК, капреомицин) с возможным одновременным использованием высоких доз (15 мг/кг) изониазида, так как иногда даже при резистентности к нему in vitro отмечается клинический эффект.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

При терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, одновременно получающих антиретровирусную терапию, особое внимание следует обратить на высокую вероятность лекарственного взаимодействия. Так как рифамицины (рифампицин и рифабутин) взаимодействуют с ингибиторами протеаз и с ингибиторами обратной транскриптазы, то данные препараты нельзя принимать совместно. В связи с этим применяют альтернативные режимы терапии, не включающие рифампицин и рифабутин (комбинации изониазида, стрептомицина, пиразинамида и этамбутола). Продолжительность терапии в этом случае базируется на клинической эффективности и обычно составляет не менее 9-12 мес (не менее 6 мес после исчезновения микобактерий в мокроте).

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ

Для терапии туберкулеза легких у детей применяют изониазид (10 мг/кг, но не более 0,3 г, ежедневно) и рифампицин (15 мг/кг, не более 0,6 г, ежедневно) в течение 12 мес. Стрептомицин (20 мг/кг) или этамбутол (15 мг/кг) могут быть добавлены в тяжелых случаях. При туберкулезном менингите дополнительно назначается пиразинамид.

Для лечения асимптоматической инфекции у детей обычно используется монотерапия изониазидом (10-15 мг/кг) в течение 1 года.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При беременности терапия изменяться не должна. Из препаратов I ряда противопоказано применение стрептомицина (ототоксичность для плода). С осторожностью следует использовать изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол (возможная тератогенность). В связи с тем, что большинство препаратов II ряда противопоказаны, при необходимости их применения следует рассмотреть вопрос о возможном прерывании беременности.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ВЫРАЖЕННОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И УРЕМИИ

При нарушении функции почек нет необходимости в изменении режима дозирования изониазида и рифампицина, однако, так как эти препараты удаляются при диализе, их следует принимать после этой процедуры. При тяжелой почечной недостаточности этамбутол и пиразинамид применяют в дозе 8-10 мг/кг и 15-20 мг/кг соответственно. Необходимо избегать применения стрептомицина и других аминогликозидов; если они все-таки назначены, то обязателен мониторинг их концентрации в сыворотке крови.

Обычно используется схема 2HR/6HR.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

В большинстве случаев нет необходимости в изменении выбора противотуберкулезных препаратов и их дозирования. Однако при тяжелых заболеваниях печени рекомендуется терапия изониазидом и этамбутолом (+ стрептомицин) в течение 1,5-2 лет.

При остром вирусном гепатите по возможности следует отложить химиотерапию до разрешения гепатита или назначить схему 3ES, а затем 6HR.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ИММУНОСУПРЕССИВНУЮ ТЕРАПИЮ

При развитии туберкулеза на фоне иммуносупрессивной терапии назначаются стандартные режимы противотуберкулезной химиотерапии. Нет острой необходимости в отмене иммуносупрессивных препаратов.

ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО МЕНИНГИТА

Кроме комбинации изониазида, пиразинамида и рифампицина, многие авторы в тяжелых случаях рекомендуют применение глюкокортикоидов (60-80 мг/сут по преднизолону) с последующим снижением дозы через 1-2 нед и полной отменой через 4-6 нед.

Основное место в лечении больных туберкулезом занимает химиотерапия, проведение которой, к сожалению, чревато возникновением нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты (ПТП) создает угрозу для проведения полноценного курса химиотерапии [1]. Перерывы в приеме противотуберкулезных препаратов приводят к снижению эффективности лечения больных туберкулезом, формированию мультирезистентного туберкулеза и туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью [2, 3], а также к увеличению резервуара туберкулезной инфекции [1, 4]. В связи с этим часто возникает необходимость применения средств, которые способствуют нормализации реактивности организма, стимулируют процессы заживления, позволяют предупредить и устранить НЛР химиопрепаратов [5].

Целью настоящей работы было оценить влияние основных составляющих комплексной терапии и ее последствий на исход инфильтративного туберкулеза легких у впервые выявленных больных.

Сравнение по полу и возрасту в подгруппах, разделенных в зависимости от исхода основного заболевания, выявило следующие данные. В основной группе доля мужчин составила 65,0%, с наибольшим количеством лиц молодого возраста от 25 до 34 лет — 16,3% и от 35 до 44 лет — 15,0%, а доля женщин — 35,0%, из них почти третья часть была этой же возрастной категории — 26,3%. В группе сравнения лиц мужского пола было 54,0% (р > 0,05), с наибольшим количеством больных в старшей возрастной категории от 55 до 78 лет — 26,0%. Женщин в группе сравнения было 46,0% (р > 0,05), от 45 до 64 лет — 26,0% (р > 0,05). Вместе с тем в группе неэффективного лечения туберкулеза четверо мужчин были в возрасте до 24 лет, против отсутствия таких в группе сравнения (р 2 = 4,6; р = 0,03). Таким образом, сравниваемые группы были сопоставимы по полу.

Выполненная работа не ущемляла права, не подвергала опасности обследованных пациентов и осуществлялась с их информированного предварительного согласия на использование медицинской документации в научно-исследовательской работе, на основании приказа Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 г. Работа одобрена локальным этическим комитетом ОмГМА.

Полученные данные обработаны с помощью программного средства Microsoft Excel (функция Автофильтр). Для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных в независимых группах использовали хи-квадрат (χ2) Пирсона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным χ 2 = 4,8, число степеней свободы df = 1, р 2 = 0,02; р = 0,8). Большинству пациентов лечение было начато по I режиму — 75,0% и 86,0% в группах соответственно; IV режим назначен 16,3% и 6,0% на основании выявленной устойчивости к рифампицину по результатам ускоренных молекулярно-генетических методов определения лекарственной устойчивости (GeneXpert). В некоторых случаях назначался IIБ режим химиотерапии при наличии контакта с известным больным бактериовыделителем у 8,8% и 8,0% (χ 2 = 0,02; р = 0,8). По III режиму пациенты вообще не лечились, что говорит об отсутствии ограниченных форм специфического процесса.

Изменение режима химиотерапии в связи с отсутствием эффекта от проводимого лечения происходило в обеих группах — у 7,5% в основной и у 2,0% в контрольной (χ 2 = 0,9; р = 0,3), в связи с новыми данными по лекарственной устойчивости у 18,8% и у 20,0% больных (χ 2 = 0,003; р = 0,9) в группах исследования соответственно. В связи с выявленными или подтвержденными сопутствующими заболеваниями изменение режима было сделано у 6,3% и 8,0% (χ 2 = 0,001; р = 0,9), а в связи с развитием некорригируемых НЛР на противотуберкулезные препараты — у 2,5% и 4,0% больных в группах соответственно (χ 2 = 0,002; р = 0,9).

После выявления множественной лекарственной устойчивости в 18,8% и 20,0% (p > 0,05) случаях, пациенты в группах сравнения были переведены на IV режим, а всего по данному режиму в основной группе лечилось 35,0%, в группе сравнения 26,0% (p > 0,05). По IIБ режиму химиотерапии продолжили лечиться 8,8% и 4,0% (p > 0,05) пациентов в группах при неэффективности лечения в течение 60–90 доз и отсутствии множественной лекарственной устойчивости или неполучении данных об устойчивости. Индивидуальный режим химиотерапии использовался при непереносимости ПТП и сопутствующей патологии, приводящей к непереносимости ПТП у 16,3% и 20,0% (p > 0,05) в группах сравнения соответственно. Однако в группе контроля лечение по I режиму было продолжено у 36,0%, а в основной группе только у 11,3% больных (χ 2 = 11,4; р = 0,001) (табл. 1).

Длительность интенсивной фазы лечения 90 доз в основной группе была у 37,5%, а в группе сравнения — у 58,0% пациентов (χ 2 = 5,2; р = 0,01), 120 доз — у 12,5% и 8,0% (χ 2 = 0,6; р = 0,5) в группах соответственно. Длительность интенсивной фазы 150 и 210 доз наблюдалась только в основной группе у 6,3% и 2,5% пациентов соответственно. Интенсивная фаза по IV режиму в количестве 180 доз была проведена у 41,3% и 34,0% (p > 0,05) в группах сравнения. Отрывы от лечения чаще встречались в основной группе — у 22,5% больных, в отличие от 6,0% пациентов в группе сравнения (χ 2 = 5,02; р = 0,02).

При оценке переносимости противотуберкулезных препаратов были получены следующие данные. Различного рода НЛР были зарегистрированы у 56,2% больных в основной группе и у 22,0% в группе сравнения (χ 2 = 11,6; р = 0,001). Аллергические реакции на ПТП в виде сыпи на коже и зуда развивались одинаково часто у пациентов обеих групп: в основной — в 8,8% случаев, в группе сравнения — в 8,0 (χ 2 = 0,03; р = 0,8). Желудочно-кишечные расстройства у больных туберкулезом проявлялись тошнотой либо после приема ПТП, либо в течение дня, ближе к вечеру, болью и тяжестью в эпигастральной области, изжогой и тяжестью в правом подреберье и развитием дисбактериоза кишечника. Данные расстройства возникали в основной группе у 35,0% больных, в группе сравнения — у 10,0% (χ 2 = 6,1; р = 0,008).

Кардиотоксическое действие ПТП проявлялось ощущением сердцебиения, признаками ишемии миокарда на ЭКГ в динамике, чувством жжения в области сердца и за грудиной, которые купировались после отмены препаратов. В основной группе токсическое действие на миокард было выявлено у 3,8%, в группе сравнения — у 4,0% пациентов (χ 2 = 0,1; р = 0,7).

Побочное нейротоксическое действие ПТП развивалось обычно в течение первых месяцев лечения и проявлялось головной болью, головокружением, чувством легкого опьянения, раздражительностью, бессонницей, парестезией, онемением конечностей, при правильной и своевременной терапии симптомы нейротоксического действия исчезали или значительно уменьшались по интенсивности. НЛР со стороны нервной системы были зарегистрированы у 26,3% больных, составивших основную группу, а в группе сравнения — у 14,0% (χ 2 = 2,05; р = 0,1). При этом сочетание нейротоксических реакций с желудочно-кишечными расстройствами чаще наблюдалось среди больных с неэффективно леченым туберкулезом легких — в 28,8% случаев, против 10,0% в группе сравнения (χ 2 = 5,3; р = 0,02).

Срок развития НЛР со стороны ЖКТ от начало приема ПТП у больных с неблагоприятным исходом инфильтративного туберкулеза составлял первые 4 недели лечения у 5,0% больных, а в группе сравнения — только у 2,0% (χ 2 = 0,1; р = 0,6). У 12,5% пациентов в группе сравнения данные реакции возникали спустя 1–2 месяца лечения, в основной группе — у 8,0% пациентов (χ 2 = 0,2; р = 0,6). НЛР на ПТП со стороны сердечно-сосудистой системы развивались через 2 месяца после начала лечения в стационаре в 3,8% и 4,0% случаев в группах сравнения соответственно (χ 2 = 0,1; р = 0,7).

Нейротоксические реакции на ПТП в группе больных с эффективно пролеченным инфильтративным туберкулезом развивались в первые два месяца химиотерапии в 14,0% случаев, при проведении корригирующей терапии симптомы реакций купировались. В группе пациентов с неэффективностью курса химиотерапии нейротоксические реакции в первые 2 месяца развились в 13,8% случаев (χ 2 = 0,04; р = 0,8), на 3–4 месяце химиотерапии — в 12,5% (χ 2 = 5,1; р = 0,02) и плохо поддавались коррекции.

Лимфотропная терапия в последнее время используется в комплексной химиотерапии туберкулеза. Преимуществом региональной лимфотропной терапии является приближение зоны введения лекарственных веществ к очагу воспаления, что обеспечивает проникновение препаратов в пораженные легкие по лимфатическим путям и создает благоприятные условия для достижения эффекта в лечении туберкулеза. В два одноразовых шприца набирается: 1,0 (5 тыс.) гепарина и 4,0–0,25% раствора новокаина; в другой шприц 10% раствор изониазида — 5,0 и 10,0–0,5% раствора Новокаина [7, 8]. Лимфотропная терапия в группе больных с неэффективно леченым туберкулезом легких проводилась в 10,0% случаев, против 22,0% в группе сравнения (χ 2 = 2,6; р = 0,1).

Лечение антиоксидантами, как препаратами, регулирующими процессы перекисного окисления липидов, в том числе в биологических мембранах [8], у больных в группах исследования проводилось редко — в 20,0% случаев в основной и в 24,0% в группе сравнения (χ 2 = 0,1; р = 0,7). Полиоксидоний, как иммуномодулирующее, детоксицирующее, антиоксидантное лекарственное средство, гораздо чаще использовался в группе с благоприятным исходом инфильтративного туберкулеза — в 20,0% случаев, против 2,5% в основной группе (χ 2 = 9,2; р = 0,002). Применение Ронколейкина наблюдалось еще реже: в основной группе у 6,3%, в группе сравнения у 4,0% и не повлияло на исход заболевания (χ 2 = 0,02; р = 0,8). Более чем у половины пациентов применение иммуномодуляторов не проводилось: в основной группе — у 91,3% и группе сравнения — у 76,0% (χ 2 = 4,5; р = 0,03), что вероятно связано с невозможностью противотуберкулезного диспансера обеспечить всех пациентов дорогостоящими препаратами из группы сопровождения и отсутствием платежеспособности самих больных.

Из гепатопротекторов у больных инфильтративным туберкулезом легких преимущественно использовался Карсил — в 83,8% и 84,0% случаев, редко Эссенциале форте Н в капсулированной форме — в 16,3% и 16,0% в основной группе и группе сравнения соответственно (χ 2 = 0,04; р = 0,8). Лечение кардиопротекторами проводилось у небольшого количества пациентов, исключительно в случае наличия жалоб — у 15,0% больных в основной группе и 16,0% в группе сравнения (χ 2 = 0,009; р = 0,9).

Витамины группы В в виде чередования инъекций тиамина бромида и пиридоксина получили все пациенты в обеих группах. Дезинтоксикационная терапия была проведена растворами кристаллоидов у 58,8% пациентов в основной группе и у 50,0% в группе сравнения (χ 2 = 0,6, р = 0,4). Энтеросорбенты чаще использовались в основной группе — в 47,5% случаев в связи с частым развитием желудочно-кишечных расстройств на фоне противотуберкулезной терапии, в группе сравнения — в 22,0% (χ 2 = 8,9; р = 0,001).

Физиотерапия проводилась в основной группе у 63,8% больных, против 24,0% в группе сравнения (χ 2 = 17,9; р = 0,000), с выполнением в основной группе ингаляций с изониазидом у 61,3% пациентов, а в группе сравнения — у 78,0% (χ 2 = 3,2; р = 0,07), электрофореза в основной группе — у 2,5%, в группе сравнения — у 12,0% (χ 2 = 3,3; р = 0,06).

Для выявления тесноты (силы) и направления корреляционной связи между двумя варьирующими признаками был произведен корреляционный анализ Спирмена, по результатам которого были получены следующие данные. Непереносимость химиотерапии, развитие НЛР на ПТП (р

Правильное назначение режима химиотерапии не повлекло за собой неблагоприятных исходов заболевания, о чем свидетельствует одинаково частое использование IV режима химиотерапии у пациентов с разным исходом заболевания, основанное на определении лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Но изменение способа доставки ПТП уже определяло исход, частое использование лимфотропных путей введения препаратов способствовало повышению эффективности лечения впервые выявленных пациентов. Отрывы от лечения с последующим возобновлением курса являлись значимым предиктором неблагоприятного исхода туберкулеза у впервые выявленных больных. Последствия химиотерапии, осложнение ее проведения развитием НЛР, наиболее частыми и значимыми из которых явились реакции со стороны нервной системы и ЖКТ (лекарственные гастриты, дискинезии желчевыводящих путей, лекарственные панкреатиты и гепатиты), также служили одним из предикторов неблагоприятного исхода инфильтративного туберкулеза у впервые выявленных пациентов. Не вызывает сомнений факт в необходимости назначения терапии сопровождения впервые выявленным больным туберкулезом, направленной на устранение интоксикации, восстановление нарушенной реактивности, профилактику НЛР химиотерапии. В нашем исследовании доказана необходимость использования иммуномодуляторов для повышения эффективности лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом.

Литература

А. В. Мордык* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
Т. Л. Батищева**
Л. В. Пузырёва*, кандидат медицинских наук