Тест на устойчивость к туберкулезу

30 июня 2008 г. | Женева - Благодаря двум новым инициативам, объявленным сегодня Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), Партнерством "Остановить ТБ", ЮНИТЭЙД и Фондом для инновационных и новых диагностических средств (ФИНД), люди, живущие в странах с ограниченными ресурсами и больные туберкулезом (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), смогут быстрее узнать свой диагноз (через два дня вместо стандартных двух-трех месяцев) и получить надлежащее лечение.

МЛУ-ТБ — это форма ТБ, трудно поддающаяся стандартному лечению в связи с устойчивостью к лекарствам первой линии изониазиду и рифампицину. По оценкам, в настоящее время лишь в 2% всех случаев заболевания МЛУ-ТБ во всем мире ставится диагноз и предоставляется надлежащее лечение, главным образом, из-за неадекватных лабораторных служб. Объявленные сегодня инициативы должны способствовать, по меньшей мере, семикратному возрастанию этой доли в течение ближайших четырех лет — до 15% и более.

"Я рад, что эта инициатива будет способствовать как улучшению технологии, необходимой для быстрого диагностирования ТБ, так и увеличению количества лекарственных средств для лечения крайне устойчивого ТБ, — заявил Премьер-министр Великобритании Гордон Браун (он оказывал содействие в создании Глобального плана "Остановить ТБ" Партнерства "Остановить ТБ" в 2006 году, а Правительство Великобритании является одним из членов-учредителей ЮНИТЭЙД), — Соединенное Королевство привержено делу борьбы с ТБ во всем мире, начиная от нашего финансирования программ профилактики ТБ в бедных странах и до нашей поддержки самых современных научных исследований в области разработки новых лекарственных средств."

В развивающихся странах многих пациентов с ТБ тестируют на МЛУ-ТБ только в тех случаях, когда их болезнь не поддается стандартному лечению. И даже тогда, на подтверждение диагноза уходит еще два месяца или больше. Пациенты вынуждены дожидаться результатов тестов, прежде чем они смогут получить жизненно-необходимые препараты второй линии. В течение этого времени они могут распространять болезнь с множественной лекарственной устойчивостью среди других людей. Часто пациенты умирают, не дождавшись результатов, особенно если помимо МЛУ-ТБ у них есть ВИЧ-инфекция.

Объявление этой инициативы последовало всего лишь через неделю после того, как ВОЗ рекомендовала "линейные зонд-анализы" ("line probe assays") для быстрого диагностирования МЛУ-ТБ во всем мире. Такое изменение политики было стимулировано данными, полученными в результате последних исследований, включая крупномасштабное полевое испытание, проводимое ФИНД вместе с Советом медицинских исследований и Национальными лабораторными службами здравоохранения Южной Африки, в результате которого были получены фактические данные о надежности и возможности использования линейных зонд-анализов в обычных условиях.

"Пять месяцев назад ВОЗ вновь призвала к тому, чтобы сделать МЛУ-ТБ одним из срочных приоритетов общественного здравоохранения, — заявила Генеральный директор ВОЗ д-р Маргарет Чен, — и сегодня у нас имеются фактические данные, необходимые для принятия ответных мер. На основе полученных данных мы приступаем к осуществлению этих многообещающих инициатив."

Новая инициатива состоит из двух проектов. В рамках первого проекта, ставшего возможным благодаря 26,1 миллиона долларов США, финансируемых из ЮНИТЭЙД, будет внедрен молекулярный метод диагностики МЛУ-ТБ, который до сих пор использовался исключительно в научных исследованиях. С помощью этих новых молекулярных экспресс-тестов, известных как линейные зонд-анализы, можно будет получать ответ менее чем через два дня.

В ближайшие четыре года, в течение которых будут проводиться подготовка лабораторного персонала, усиление лабораторий и поставки нового оборудования, 16 стран начнут использовать экспресс-методы для диагностирования МЛУ-ТБ, включая молекулярные тесты. Страны будут получать эти тесты через Глобальную службу обеспечения противотуберкулезными препаратами Партнерства "Остановить ТБ", которая обеспечивает страны как лекарственными препаратами, так и диагностическими средствами.

В качестве составной части этого проекта Глобальная лабораторная инициатива ВОЗ и ФИНД помогут странам подготовиться к введению и использованию новых диагностических экспресс-тестов, обеспечив необходимые технические стандарты биобезопасности и потенциальные возможности для точного выполнения тестов на основе ДНК. Одна страна, Лесото, уже имеет оборудование, необходимое для проведения этих тестов; ожидается, что к концу 2008 года к их проведению будет готова и Эфиопия. На протяжении 2009-2011 годов тесты будут поэтапно введены в оставшихся 14 странах.

В соответствии со вторым, дополнительным, соглашением с ЮНИТЭЙД на сумму 33,7 миллиона долларов США, Глобальная служба обеспечения противотуберкулезными препаратами будет способствовать поставкам лекарств, необходимых для лечения МЛУ-ТБ в 54 странах, включая страны, получающие новые диагностические тесты. Ожидается также, что благодаря этому проекту к 2010 году цены на противотуберкулезные препараты второй линии снизятся на 20%. Все страны, получающие такую помощь, отвечают техническим стандартам ВОЗ в области ведения МЛУ-ТБ и уже ввели в действие программы по лечению. Некоторые из них будут использовать на приобретение лекарств гранты Глобального фонда для борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией.

"Ожидается, что благодаря оказываемой ЮНИТЭЙД поддержке на сумму 60 миллионов долларов США эти проекты дадут значительные результаты в диагностировании и лечении пациентов, а также снижении цен на лекарства и расходов на диагностирование. Эти усилия демонстрируют то, как может быть использовано инновационное финансирование для здоровья и развития," — заявил Филипп Дуст-Блази, Председатель Исполнительного комитета ЮНИТЭЙД.

Пациент получает лечение МЛУ ТБ в клинике MSF Инсейн в Янгоне, Мьянма (Yasmin Rabiyan/ MSF)

Туберкулез – это самое смертоносное инфекционное заболевание в мире: по оценкам, в 2016 году он унес жизни 1,7 млн человек. Но кроме этого, мы утрачиваем позиции в борьбе с устойчивыми формами туберкулеза.

В то время как обычный туберкулез поддается излечению, лекарственно-устойчивый туберкулез зачастую приводит к смерти больного.

Следующие вопросы и ответы помогут лучше понять сложную задачу, которая стоит перед нами:

Лечение обычной формы туберкулеза длится шесть месяцев, в течение которых пациент принимает четыре разных антибиотика.

Но такое лечение все чаще и чаще оказывается напрасным, потому что используемые препараты неэффективны против устойчивых форм туберкулеза.

В зависимости от уровня лекарственной устойчивости, различают три типа туберкулеза:

• Лекарственно-устойчивый туберкулез (ЛУ ТБ)
• Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ)
• Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ ТБ)

Проект endTB ориентирован на лечение МЛУ ТБ и ШЛУ ТБ. Перейдите по ссылке, чтобы узнать больше о проекте.

Масштабы проблемы только увеличиваются. По оценкам ВОЗ, каждый год появляется полмиллиона новых случаев МЛУ ТБ, причем один больной МЛУ ТБ может заразить в течение года от 10 до 15 человек.

Да. Когда человек с легочным туберкулезом разговаривает, чихает и – особенно – кашляет, он распространяет бактерии воздушно-капельным путем. Если здоровый человек вдохнет эти бактерии, он может заразиться. Заражение особенно часто происходит при длительном и близком контакте с больным туберкулезом.

Если больной получает эффективное лечение, риск распространения болезни значительно снижается.

Симптомы МЛУ ТБ в целом схожи с симптомами обычного туберкулеза: потеря веса, лихорадка, ночная потливость и чувство слабости. Если туберкулез поражает легкие, – а это случается в большинстве случаев и представляет собой фактически единственную заразную форму туберкулеза, – часто появляется боль в груди и кашель с кровью.

Довольно часто туберкулез диагностируется точно так же, как и сто лет назад: образец мокроты больного помещают под микроскоп и изучают на наличие бактерий туберкулеза. Проведение самого надежного теста этого типа занимает два месяца.

В большинстве стран проведение такого теста усложняется из-за отсутствия лабораторий, оборудованных для диагностики туберкулеза, и поэтому образцы приходится отправлять заграницу. Из-за этого заболевание часто не диагностируется.

В последние годы появились экспресс-тесты, в том числе перспективная технология под названием Xpert MTB/RIF, которая способна обнаружить бактерии туберкулеза менее, чем за два часа. Эта технология также может выявить устойчивость туберкулеза к рифампицину, одному из основных противотуберкулезных препаратов. Иными словами, она помогает в диагностике лекарственно-устойчивого туберкулеза (ЛУ ТБ).

К сожалению, система Xpert MTB/RIF пока непригодна для использования на местах, в пункте оказания помощи, так как для ее работы требуется постоянное подключение к электросети и вентиляция воздуха. Тем не менее, она значительно упростила диагностику туберкулеза с устойчивостью к рифампицину в окружных медицинских учреждениях.

Разработка следующего поколения системы Xpert или других молекулярных экспресс-тестов должна способствовать дальнейшей децентрализации диагностики и выявлению устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

Общинный медработник Вероника Киспе и техник полевой медицинской службы Есела Родригез консультируют пациента Диего* в медицинском центре Пунчаука, Карабайльо, Перу.
* Имя пациента изменено
(Фото William Castro Rodríguez / Partners In Health)

Устойчивость к антибиотикам может возникнуть в следующих случаях:

• При проведении несоответствующего лечения, как, например, прием некачественных препаратов, нерегулярный прием препаратов или прием препаратов в меньших дозировках, неправильных комбинациях или через большие промежутки времени;

• При заражении бактериями туберкулеза, которые уже обладают лекарственной устойчивостью.

Очень часто никак: мир пока не готов к борьбе с МЛУ ТБ.

Из 600 000 пациентов, которым в 2016 году было необходимо лечение МЛУ ТБ, лишь 129 689 или 22% получили соответствующее лечение.

Для этих людей тяжелое бремя МЛУ ТБ не ограничивается симптомами болезни.

Из-за того, что МЛУ ТБ устойчив к большинству эффективных противотуберкулезных препаратов, у пациентов почти нет вариантов лечения.

• может длиться до двух лет;
• включает восемь месяцев инъекций и прием до 14 600 таблеток;
• часто вызывает изнуряющие побочные эффекты, например, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, острый психоз, хроническую глухоту и многие другие.

Очень часто пациенты бросают лечение до его завершения.

Более того, само лечение оказывается эффективным только у 54% пациентов.

Это означает, что только 11.9% из всех предполагаемых больных МЛУ ТБ могут рассчитывать на излечение от болезни.

Зачастую МЛУ ТБ приводит к смерти больного из-за высокой токсичности и низкой эффективности препаратов, а также запущенности заболевания на момент начала адекватного лечения (если оно вообще начинается).

Возбудителями МЛУ ТБ являются бактерии, устойчивые к двум основным препаратам стандартного режима лечения – изониазиду и рифампицину. Лечение часто длится 18‑24 месяцев, в течение которых пациент принимает не менее пяти различных препаратов.

Что касается ШЛУ ТБ, то он, по подсчетам, встречается в 6.2% всех случаев МЛУ ТБ, однако в некоторых странах доля ШЛУ ТБ может достигать 25–30% (например, в Беларуси, где работает endTB). Бактерии ШЛУ ТБ обладают устойчивостью к двум основным препаратам стандартного режима лечения и двум основным препаратам режима лечения МЛУ ТБ.

Довольно часто лечение ШЛУ ТБ длится 24 месяца, в течение которых больной принимает не менее пяти препаратов, многие из которых очень токсичны и не имеют доказанной эффективности. Среди таких пациентов процент излечившихся еще ниже: только 30%, согласно ВОЗ.

Судя по всему, бремя МЛУ ТБ и ШЛУ ТБ распространяется по всему миру. И, несмотря на то, что во всем мире пациенты с МЛУ ТБ составляют лишь 4.6% от общего числа больных туберкулезом, из-за широкого распространения туберкулеза мы каждый год видим не менее полумиллиона новых случаев МЛУ ТБ.

В Африке и Азии процент больных МЛУ ТБ низкий. Однако в Африке, из-за эпидемии ВИЧ, миллионы людей становятся исключительно уязвимыми для первичного и повторного заражения туберкулезом и МЛУ ТБ.

В странах Восточной Европы и бывшего Советского Союза отмечено низкое абсолютное число больных туберкулезом, однако процент лекарственно-устойчивого туберкулеза крайне высок.

Первый пациент принимает самую первую дозу бедаквилина, Алматы, Казахстан.
(Фото Yekaterina Sahabutdinova / Partners In Health)

В 90-е гг. XX века эксперты по туберкулезу провели оценку распространения лекарственно-устойчивого туберкулеза. Вплоть до начала XXI века это заболевание не считалось проблемой мирового масштаба. А это значит, что готовые препараты для его лечения отсутствовали.

Не проводилось ни одного исследования, не совершалось научных открытий, не создавалось новых режимов лечения почти 50 лет.

Препараты, используемые для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза – это старые токсичные лекарства, которые ранее часто применялись для лечения других заболеваний. В разных регионах мира используются разные режимы лечения. По нашим оценкам, для лечения МЛУ ТБ или ШЛУ ТБ применяется более 20 различных лекарственных средств.

Все режимы лечения объединяет только одно: они попросту неэффективны и недостаточно просты в применении, чтобы сдержать распространение болезни.

Режим лечения – это комбинация препаратов, назначаемая пациенту для лечения заболевания. Из-за того, что научных исследований по туберкулезу мало, а препараты по-разному действуют на разных людей, мы не знаем, какая комбинация препаратов лучше всего подойдет определенному пациенту.

Задача проекта endTB состоит в восполнении этого недостатка доказательной базы.

Это первые противотуберкулезные препараты, разработанные за последние 50 лет. Они дают большие надежды в лечении лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Будем надеяться, что открытие этих препаратов приведет к улучшению результатов лечения, и на данный момент исследования указывают на их эффективность. В некоторых развитых странах бедаквилин и деламанид уже одобрены и имеются в продаже.

Одна из целей проекта endTB состоит в расширении применения этих препаратов. На сегодняшний день только 5% пациентов могут рассчитывать на лечение бедаквилином и деламанидом, и, как правило, это жители богатых стран.

Другая важная цель проекта endTB состоит в повышении эффективности режимов лечения. Производитель лекарственного препарата стремится вывести на рынок свой продукт. Однако на рынке, прежде всего, не хватает данных о применении препаратов в различных комбинациях.

У нас нет данных по оптимальному использованию этих препаратов, и поэтому мы не знаем, как велика в них потребность и как много пациентов во всем мире получат пользу от их приема. Другими словами, сбор данных о новых и улучшенных режимах лечения окажет влияние на потребности рынка и поможет повысить доступность бедаквилина и деламанида для пациентов.

Новые рекомендации ВОЗ нацелены на оперативное диагностирование и более эффективное лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) с помощью нового диагностического экспресс-теста и ускоренного и удешевленного курса лечения.

Ускоренный и более эффективный курс лечения

Новый курс, стоимость которого составляет менее 1000 долларов США на пациента, длится 9-12 месяцев. Он не только обходится дешевле, чем применяемые в настоящее время курсы, но и, как ожидается, способен обеспечить более результативное лечение и снизить смертность, поскольку такой режим лечения проще соблюдать, а риск утери контактов пациента для последующего наблюдения ниже.

Обычные курсы лечения длятся 18-24 месяцев и отличаются низким показателем излечения: в среднем в мире он составляет лишь 50%. В основном это связано с тем, что пациентам сложно принимать препараты второй линии, которые могут быть весьма токсичными, в течение длительного времени. Таким образом, часто они прерывают курс лечения и пропадают из виду медицинских учреждений.

Рекомендации ВОЗ по сокращенным курсам основаны на первоначальных программных исследованиях, охвативших 1200 пациентов из 10 стран 1 с неосложненным МЛУ-ТБ. ВОЗ призывает исследователей довести до конца рандомизированные контролируемые клинические испытания, чтобы подкрепить новый курс фактическими данными.

Диагностический экспресс-тест, позволяющий выявить устойчивость к лекарственным средствам второй линии

Наилучшим способом исключить устойчивость к препаратам второй линии является недавно рекомендованный для использования в национальных референс-лабораториях по туберкулезу диагностический тест. В основе нового диагностического теста, известного как MTBDRsl, лежит выявление мутаций в ДНК МЛУ-ТБ, которые делают некоторые штаммы устойчивыми к фторхинолонам и инъекционным противотуберкулезным препаратам второй линии.

Этот тест позволяет получить результаты уже через 24-48 часов, в то время как на проведение традиционных тестов уходит 3 месяца или больше. Благодаря значительному сокращению сроков тестирования можно не только быстрее диагностировать у пациентов с МЛУ-ТБ дополнительную устойчивость, но и переводить их на более подходящие курсы лечения препаратами второй линии. По данным ВОЗ, менее 20% из 480 000 пациентов с МЛУ-ТБ проходят надлежащее лечение.

Тест MTBDRsl также позволяет выявить пациентов с МЛУ-ТБ, которых можно перевести на недавно рекомендованный ускоренный режим, а также не допустить назначения препаратов второй линии пациентам с устойчивостью к этим препаратам, поскольку это может привести к развитию туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ).

ВОЗ плотно взаимодействует с техническими партнерами и донорами в целях изыскания достаточных ресурсов для внедрения экспресс-теста и сокращенного и удешевленного курса лечения в странах.

Коротко о лекарственно-устойчивом туберкулезе

• Устойчивость к стандартным противотуберкулезным препаратам существует в большинстве стран. Устойчивость к лекарственным средствам формируется в результате неправильно проведенного лечения и передается от человека к человеку воздушным путем так же, как и туберкулез без устойчивости.
• Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) вызывают туберкулезные бактерии, устойчивые как минимум к изониазиду и рифампицину, двум наиболее эффективным препаратам. Исходя из данных за 2014 год (последний год, по которому есть данные), ВОЗ оценивает число больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью в 480 000 человек (5% всех больных туберкулезом), при этом МЛУ-ТБ становится причиной смерти 190 000 человек каждый год.
• Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) представляет собой разновидность заболевания, которая также устойчива к любым фторхинолонам и любым инъекционным противотуберкулезным препаратам второй линии (таким, как амикацин, канамицин и капреомицин). Примерно у 9% пациентов с МЛУ-ТБ развивается ШЛУ-ТБ, который еще хуже поддается лечению.
• Стратегия ВОЗ по ликвидации туберкулеза, принятая всеми государствами-членами ВОЗ, задает странам ориентиры в области борьбы против туберкулеза и предусматривает сокращение заболеваемости на 80% и смертности на 90%, а также нацелена на полное избавление домохозяйств от разорительных расходов в связи с туберкулезом к 2030 г.

1 Страны, предоставившие свои данные для обоснования рекомендаций ВОЗ: Бангладеш, Бенин, Буркина Фасо, Бурунди, Демократическая республика Конго, Камерун, Нигер, Свазиланд, Узбекистан, Центральноафриканская республика.

Назначение набора:

Набор ТБ-ТЕСТ выявляет одновременно 120 генетических детерминант устойчивости, а также определяет принадлежность возбудителя туберкулеза к эндемичным для РФ семействам Beijing, Beijing B0, LAM, Haarlem, Ural. Набор реагентов ТБ-ТЕСТ является мощным инструментом персонализированной медицины, выявляя в одном анализе генетические детерминанты множественной и широкой лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза и обеспечивая оптимальный выбор эффективных препаратов для каждого конкретного пациента.

Принцип работы:

Процедура анализа включает одностадийную мультиплексную амплификацию и флуоресцентное маркирование фрагментов микобактериального генома с последующей гибридизацией ПЦР-продуктов на биочипе. Олигонуклеотидный биочип содержит иммобилизованные зонды, последовательности которых специфичны к фрагменту инсерционного элемента IS6110, характерного для микобактерий туберкулезного комплекса, однонуклеотидным полиморфизмам, устанавливающим принадлежность возбудителя туберкулеза к эндемичным для территории РФ семействам Beijing, Haarlem, LAM, Ural, а также мутантным вариантам генов rpoB, katG, inhA, ahpC, gyrA, gyrB, rrs, eis, embB, являющихся маркерами лекарственной устойчивости ТБ. Регистрация и интерпретация результатов гибридизации на биочипе проводится в автоматическом режиме с использованием УАПК

Основные характеристики:

• Аналитическая чувствительность набора – от 500 геном-эквивалентов ДНК микобактерий туберкулезного комплекса (количество ДНК в одной реакционной пробирке при проведении этапа ПЦР)
• Диагностические чувствительность и специфичность при идентификации микобактерий туберкулезного комплекса в клинических образцах с положительной микроскопией – не менее 99%
• Выявляемые генетические детерминанты множественной и широкой лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза, суммарно – 120 детерминант, в т.ч.:
  • 28 мутаций в гене rpoB, ответственных за устойчивость к Рифампицину
  • 11 мутаций в гене katG, 5 мутаций в гене inhA, 5 мутаций в гене ahpC, приводящих к устойчивости к Изониазиду
  • 23 мутации в гене embB, ответственных за устойчивость к Этамбутолу
  • 15 мутаций в гене gyrA, 23 мутации в гене gyrB, ответственных за устойчивость к Фторхинолонам
  • 4 мутации в гене rrs, 6 мутаций в гене eis, приводящих к устойчивости к Амикацину, Канамицину и Капреомицину
• Установление генотипа наиболее эндемичных (широко распространенных на территории РФ) штаммов возбудителя туберкулеза - LAM, Haarlem, Ural, Beijing, Beijing B0/W148
• Время проведения анализа – не более 1 суток

Состав набора:

• Комплект №1 для обработки клинического материала (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж) и выделения ДНК;
• Комплект №2 для амплификации и флуоресцентного маркирования целевых фрагментов генома микобактерий;
• Комплект №3 для гибридизации;
• Комплект №4, включающий биологические микрочипы.

Ключевые отличия от наборов серии ТБ-БИОЧИП

• Возможность получения препаратов микобактериальной ДНК высокой степени очистки
• Одностадийная мультиплексная ПЦР с одновременным флуоресцентным маркированием ПЦР-продуктов
• Отсутствие процедуры электрофореза
• Оптимизированное программное обеспечение для автоматизированной обработки результатов анализа
• Набор рассчитан на проведение 50 анализов клинических образцов и изолятов, не включая положительные и отрицательные контрольные образцы

Введение

В последнее время клиницистами большое внимание уделяется диагностике и лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), когда микобактерии туберкулеза (МБТ) устойчивы к двум основным противотуберкулезным препаратам - изониазиду и рифампицину по результатам тестов на лекарственную устойчивость [1, 2, 3, 5]. МЛУ-ТБ требует более длительного и дорогостоящего лечения, а также чаще приводит к неэффективной терапии или к летальному исходу [3, 6]. Высокий уровень МЛУ-ТБ серьезно влияет на распространение туберкулеза через накопление в популяции источников инфекции из-за снижения эффективности лечения.

Лекарственная устойчивость (ЛУ) неотступно следует за развитием антибактериальной терапии. Открытие стрептомицина в 1943 г. ознаменовало новую эпоху в лечении туберкулеза, однако в 1949 г. появились первые сообщения о приобретенной устойчивости к данному препарату. Исследование МБТ на молекулярном уровне позволили раскрыть некоторые механизмы развития ЛУ к противотуберкулезным препаратам. Установлено, что резистентность обусловлена хромосомными мутациями [8, 4]. Лекарственная устойчивость развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ [4]. После возникновения селекции лекрственно-устойчивых штаммов МБТ они могут передаваться воздушно-капельным путем от больного к здоровому человеку. Эффективность лечения ЛУ-ТБ (лекарственно-устойчивый туберкулез) зависит от адекватной химиотерапии, проводимой на основании индивидуальных результатов тестов лекарственной устойчивости (ТЛЧ) [3]. Однако используемые ТЛЧ должны быть ускоренными (молекулярно-генетические методы), недорогостоящими, качественными, стабильными и пригодными для широкомасштабного использования, а также требовать минимум лабораторной инфраструктуры и минимум обучения персонала.

Лекарственную устойчивость МБТ в настоящее время определяют методом абсолютных концентраций (МАК), основанным на добавлении в плотную питательную среду Левенштейна - Йенсена стандартных концентраций противотуберкулезных препаратов, которые принято называть предельными. Недостатком метода является то, что результаты лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза будут получены не ранее 2-3 месяцев [7].

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных молодого возраста с деструктивными формами туберкулеза легких при использовании молекулярно-генетических методов выявления ЛУ.

Материалы и методы. Дизайн исследования определен как проспективное рандомизированное.

Критерии включения: впервые выявленный деструктивный туберкулез легких с наличием бактериовыделения и ЛУ МБТ, возраст больных от 18 до 44 лет включительно, завершенная интенсивная фаза химиотерапии (ИФ ХТ). Критерии исключения: дети и подростки; лица старше 44-х лет, наличие ВИЧ-инфекции; тяжелая сопутствующая патология в стадии декомпенсации; больные, преждевременно прервавшие интенсивную фазу химиотерапии (ИФ ХТ).

Всем пациентам проводились стандартные клинические, микробиологические и рентгенологические методы исследования. Группы наблюдения были сопоставимы по клиническим параметрам и характеру патологических изменений в легких, оцениваемых по рентгенологической картине. В структуре форм специфического процесса преобладал инфильтративный туберкулез легких: в 1 группе 82,4% (n=42); во 2 группе - 78,9% (n=30) (р>0,05). Диссеминированный туберкулез легких диагностирован у 17,6% (n=9) и 21,1% (n=8) в 1 группе и во 2 группе соответственно (р>0,05). У значительной части пациентов при поступлении в стационар в обеих группах наблюдались симптомы туберкулезной интоксикации: у 90,2 % (n=46) и 86,8 % (n=33); катаральные явления в легких выслушивались у 94,1 % (n=48) и 92,1 % (n=35) больных; изменения в гемограмме: ускоренное СОЭ у 58,8 % (n=30) и 60,5 % (n=23), лимфопения у 17,6 % (n=9) и 15,8 % (n=6).

В рентгенологической картине в обеих группах превалировали распространенные формы заболевания с поражением более 1 доли у 78,4 % (n=40) больных в 1 группе и 73,7 % (n=28) человек во 2 группе (р>0,05). Процессы с множественными полостями распада составили 72,5 % (n=37), против 60,5 % (n=23) во второй группе. Лечение начато у пациентов 1 группы по интенсивной фазе (ИФ) 1 режима в 68,6 % (n=35), по ИФ 2б режима в 31,4 % (n=16) случаях. Во 2 группе ИФ 1 режима начата в 5,3 % (n=2), ИФ 2б в 36,8 % (n=14), ИФ 4 режима в 57,9 % (n=22) случаях.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием компьютерных программ Microsoft ® Excel для Windows XP® и Statistica 6.0. с использованием методов статистического анализа (среднее арифметическое и ошибка средней). Сравнение количественных признаков двух групп с нормальным распределением, проводилась с использованием параметрического метода (t-критерий Стьюдента). Для сравнения достоверности различий относительных величин в двух группах использовали непараметрический критерий - χ 2 . В качестве критического уровня достоверности был принят критерий 0,05.

Результаты исследования

Динамика клинических показателей у пациентов при назначении химиотерапии с учетом лекарственной устойчивости

Методы определения лекарственной устойчивости

Основные факты

• Туберкулез (ТБ) является одной из 10 ведущих причин смерти в мире.
• В 2016 году туберкулезом заболели 10,4 миллиона человек, и 1,7 миллиона человек (в том числе 0,4 миллиона человек с ВИЧ) умерли от этой болезни.
• 64% общего числа случаев приходится на семь стран, среди которых первое место занимает Индия, а за ней следуют Индонезия, Китай, Нигерия, Пакистан, Филиппины и Южная Африка.
• По оценкам, в 2016 году 1 миллион детей заболели туберкулезом, и 250 000 детей умерли от него (включая детей с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом).
• Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) по-прежнему представляет кризис в области общественного здравоохранения. По оценкам ВОЗ, произошло 600 000 новых случаев туберкулеза с устойчивостью к рифампицину - самому эффективному препарату первой линии, - из которых в 490 000 случаях был МЛУ-ТБ.
• По оценкам, за период с 2000 по 2016 год благодаря диагностике и лечению туберкулеза было спасено 53 миллионов человеческих жизней.
• Одна из задач в области здравоохранения в рамках недавно принятых Целей в области устойчивого развития заключается в том, чтобы к 2030 году покончить с эпидемией туберкулеза.

Возбудителем туберкулеза является бактерия (Mycobacterium tuberculosis), которая чаще всего поражает легкие. Туберкулез излечим и предотвратим.

Туберкулез распространяется от человека человеку по воздуху. При кашле, чихании или отхаркивании люди с легочным туберкулезом выделяют в воздух бактерии туберкулеза. Для инфицирования человеку достаточно вдохнуть лишь незначительное количество таких бактерий.

Около одной четверти населения мира имеют латентный туберкулез. Это означает, что люди инфицированы бактериями туберкулеза, но (пока еще) не заболели этой болезнью и не могут ее передавать.

Риск того, что люди, инфицированные туберкулезными бактериями, на протяжении своей жизни заболеют туберкулезом, составляет 5-15%. Однако люди с ослабленной иммунной системой, такие как люди с ВИЧ, недостаточностью питания или диабетом или люди, употребляющие табак, подвергаются гораздо более высокому риску заболевания.

Когда у человека развивается активная форма туберкулеза, симптомы (кашель, лихорадка, ночной пот, потеря веса и др.) могут быть умеренными в течение многих месяцев. Это может приводить к запоздалому обращению за медицинской помощью и передаче бактерий другим людям. За год человек, больной туберкулезом, может инфицировать до 10–15 других людей, с которыми он имеет тесные контакты. Без надлежащего лечения в среднем 45% ВИЧ-негативных людей с туберкулезом и почти все ВИЧ-позитивные люди с туберкулезом умрут.

Кто подвергается наибольшему риску?

Туберкулез поражает преимущественно взрослых людей в их самые продуктивные годы. Однако риску подвергаются все возрастные группы. Более 95% случаев заболевания и смерти происходит в развивающихся странах.

У людей, инфицированных ВИЧ, вероятность развития активной формы туберкулеза возрастает в 20–30 раз (см. раздел о Туберкулезе и ВИЧ). Более высокому риску развития активного туберкулеза подвергаются также люди, страдающие от других нарушений здоровья, ослабляющих иммунную систему.

В 2016 году 1 миллион детей (0–14 лет) заболели туберкулезом и 250 000 детей (включая детей с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом) умерли от этой болезни.

Употребление табака значительно повышает риск заболевания туберкулезом и смерти от него. Более 20% случаев заболевания туберкулезом в мире связано с курением.

Глобальное распространение туберкулеза

Туберкулез присутствует везде в мире. В 2016 году наибольшее число новых случаев заболевания туберкулезом произошло в Азии — 45% новых случаев. Далее следует Африка, где имело место 25% новых случаев.

В 2016 году 87% новых случаев заболевания туберкулезом произошло в 30 странах с тяжелым бременем туберкулеза. На долю семи стран — Индии, Индонезии Китая, Нигерии, Пакистана, Филиппин и Южной Африки — пришлось 64% новых случаев заболевания туберкулезом. Улучшение глобальной ситуации зависит от продвижения вперед в деле профилактики и лечения заболевания в этих странах.

Симптомы и диагностирование

Общими симптомами активного легочного туберкулеза являются кашель иногда с мокротой и кровью, боль в груди, слабость, потеря веса, лихорадка и ночной пот.

Для диагностирования туберкулеза многие страны до сих пор полагаются на давно используемый метод, называемый микроскопией мазка мокроты. Специально подготовленные лаборанты исследуют мазки мокроты под микроскопом с целью обнаружения туберкулезных бактерий. Микроскопия позволяет выявить лишь половину случаев туберкулеза и не позволяет обнаруживать устойчивость к лекарственным препаратам.

Использование экспресс-теста Xpert MTB/RIF® широко распространяется начиная с 2010 года, когда ВОЗ впервые рекомендовала его применение. При помощи теста одновременно выявляются туберкулез и устойчивость к рифампицину — наиболее важному противотуберкулезному препарату. Диагноз может быть поставлен в течение двух часов, и в настоящее время этот тест рекомендуется ВОЗ в качестве первоначального диагностического теста для всех людей с признаками и симптомами туберкулеза. Тест уже используется более чем в 100 странах, и в 2016 году во всем мире было закуплено 6,9 миллиона картриджей для его проведения.

Диагностирование туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью(МЛУ-ТБ) и туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (см. ниже раздел о туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью), а также ВИЧ-ассоциированного туберкулеза может быть сложным и дорогостоящим. В 2016 году ВОЗ было рекомендовано четыре новых диагностических теста — молекулярный экспресс-тест для выявления туберкулеза в периферийных медицинских учреждениях, где нет возможности для проведения теста Xpert MTB/RIF, и три теста для обнаружения устойчивости к противотуберкулезным средствам первой и второй линии.

Особенно сложно диагностировать туберкулез у детей, и единственным широко доступным тестом, помогающим обнаруживать у них болезнь, пока что является Xpert MTB/RIF.

Лечение

Туберкулез можно лечить и излечивать. В случае активной, чувствительной к лекарствам формы болезни проводится стандартный шестимесячный курс лечения четырьмя противомикробными препаратами при обеспечении пациента информацией, наблюдением и поддержкой со стороны работника здравоохранения или прошедшего специальную подготовку добровольного помощника. Без такого наблюдения и поддержки могут возникать сложности в соблюдении медицинских предписаний в отношении лечения, и болезнь может распространяться дальше. Подавляющее большинство случаев туберкулеза можно излечивать при условии надлежащего обеспечения и приема лекарств.

По оценкам, 53 миллионов человеческих жизней было спасено с 2000 по 2016 год благодаря диагностике и лечению туберкулеза.

Туберкулез и ВИЧ

Вероятность того, что у людей, живущих с ВИЧ, разовьется активная форма туберкулеза, в 20–30 раз превышает аналогичный показатель среди людей, неинфицированных ВИЧ.

ВИЧ и туберкулез представляют собой смертельное сочетание и ускоряют развитие друг друга. В 2016 году от ВИЧ-ассоциированного туберкулеза умерли около 0,4 миллиона человек. В 2016 году примерно 40% случаев смерти среди людей с ВИЧ были вызваны туберкулезом. По оценкам, в 2016 году произошло 1,4 миллиона новых случаев заболевания туберкулезом среди ВИЧ-позитивных людей, 74% которых имели место в Африке.

Как отмечается ниже, для снижения смертности ВОЗ рекомендует применять 12-компонентный подход к обеспечению комплексных услуг в отношении двойной инфекции ТБ-ВИЧ, включая действия по профилактике и лечения инфекции и болезни.

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью

Противотуберкулезные средства используются на протяжении целого ряда десятилетий. В каждой стране, где проводятся исследования, зарегистрированы штаммы, устойчивые к одному или нескольким препаратам. Лекарственная устойчивость возникает при ненадлежащем применении противотуберкулезных препаратов, их неправильном назначении поставщиками медико-санитарной помощи, плохом качестве лекарств или преждевременном прекращении лечения пациентами.

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — форма туберкулеза, вызываемая бактерией, не реагирующей по меньшей мере, на изониазид и рифампицин, два самых мощных противотуберкулезных препарата первой линии. МЛУ-ТБ можно лечить и излечивать, используя препараты второй линии. Однако такие варианты лечения ограничены и требуют проведения экстенсивной химиотерапии (лечения длительностью до двух лет) препаратами, которые отличаются высокой стоимостью и токсичностью.

В некоторых случаях может развиваться более серьезная лекарственная устойчивость. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) является более тяжелой формой МЛУ-ТБ, вызываемой бактериями, не реагирующими на самые эффективные противотуберкулезные препараты второй линии, при которой у пациентов нередко не остается никаких дальнейших вариантов лечения.

В 2016 г. МЛУ-ТБ остается кризисом и угрозой для безопасности в области общественного здравоохранения. По оценкам ВОЗ, произошло 600 000 новых случаев ТБ с устойчивостью к рифампицину - самому эффективному препарату первой линии, - из которых в 490 000 случаях был МЛУ-ТБ. Наибольшим бременем проблема МЛУ-ТБ ложится на три страны — Индию, Китай и Российскую Федерацию, — на долю которых в совокупности приходится почти половина всех случаев в мире. В 2016 году примерно у 6,2% пациентов с МЛУ-ТБ был ШЛУ-ТБ.

В настоящее время во всем мире успех лечения МЛУ-ТБ достигается у 54% пациентов, а ШЛУ-ТБ — у 30% пациентов. В 2016 году ВОЗ одобрила использование короткой стандартизированной схемы лечения для пациентов с МЛУ-ТБ, которые не инфицированы штаммами, устойчивыми к противотуберкулезным препаратам второй линии. Лечение проводится в течение 9–12 месяцев и стоит гораздо меньше традиционного курса, который может продолжаться до двух лет. Однако пациенты со ШЛУ-ТБ или устойчивостью к противотуберкулезным препаратам второй линии не могут использовать данную схему и нуждаются в более длительных курсах лечения ШЛУ-ТБ, которые могут дополнительно включать прием одного из новых препаратов (бедаквилина и деламанида).

В 2016 году ВОЗ также одобрила диагностический экспресс-тест для оперативного выявления таких пациентов. Более 35 стран в Африке и Азии приступили к использованию ускоренных схем лечения МЛУ-ТБ. К июню 2017 года в целях повышения эффективности курсов лечения МЛУ-ТБ 89 стран начали применять бедаквилин и 54 стран — деламанид.