Моксифлоксацин дозировка при туберкулезе
В.И.Чуканов, И.А.Васильева, Э.В.Ваниев
ГУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН, Москва
Вскоре за важнейшим открытием первых эффективных противотуберкулезных препаратов в 40-х годах прошлого столетия последовало разочарование по поводу того, что у большого числа больных развивалась устойчивость к этим препаратам, и в течение первых месяцев от начала лечение оказывалось безуспешным. Проблему решали путем назначения больным трех химиопрепаратов или более одновременно. Комбинированное лечение предотвращало развитие устойчивости и приводило к повышению показателей излечения, и терапия с использованием нескольких препаратов стала фундаментальным принципом лечения туберкулеза.
В течение многих лет, начиная с середины ХХ века, борьба с этим заболеванием была успешной и привела к снижению показателей заболеваемости и смертности от него. Эта ситуация кардинально изменилась в конце прошлого века, когда вслед за редкими вспышками туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в отдельных странах последовало повсеместное наступление этой инфекции.
Настоящее положение с лекарственно-устойчивым туберкулезом в России вызывает серьезную озабоченность фтизиатров. Особенностью современной эпидемической ситуации является рост частоты не только вторичной, обусловленной неправильным или неконтролируемым лечением, но и первичной лекарственной устойчивостью. Именно этот фактор считается основным среди причин терапевтических неудач [1, 2].
Признанная во всем мире стандартная контролируемая химиотерапия туберкулеза препаратами первого (основного) ряда является высокоэффективной при лечении случаев заболевания, вызываемых чувствительными формами возбудителей. В противоположность этому устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) к наиболее активным препаратам (изониазид и рифампицин) – множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) – в значительном числе случаев предопределяет неудачный исход терапии и высокую вероятность рецидива [3, 4]. Для лечения больных туберкулезом, выделяющих МЛУ-возбудитель, необходимо не менее 3 (предпочтительно 4 или 5) лекарственных препаратов, к которым является чувствительной данная бактериальная популяция.
В этой связи остро стоит проблема поиска эффективных противотуберкулезных препаратов, к которым МБТ сохранили чувствительность. Наиболее перспективной для лечения резистентных форм туберкулеза является группа препаратов фторхинолонового ряда, активные свойства которой по отношению к M. tuberculosis описаны многими авторами.
Фторхинолоны обладают широким спектром действия. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е. coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp.,Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonasspp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
Фторхинолоны являются единственными пероральными препаратами резервного ряда, обладающими бактерицидным действием против M. tuberculosis. Первые данные о том, что ципрофлоксацин оказывает заметное действие на микобактерии туберкулеза, появились в 1984 г., а в последующие годы стало известно о том, что in vitro активны также офлоксацин, левофлоксацин и спарфлоксацин [5–7]. Способность действовать угнетающе на микобактерии туберкулеза обнаружена также у грепафлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина [8, 9]. Более поздние исследования показали, что моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают высокой способностью борьбы против многочисленных микроорганизмов, включая M. tuberculosis [10–12].
Фторхинолоны препятствуют синтезу ДНК бактерий, действуя на ДНК- гиразу и топоизомеразу IV рода, вызывая ломку нитей ДНК и гибель клетки [13].
Практически все фторхинолоны хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте; их можно принимать во время еды или натощак. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на их биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1–3 ч после приема внутрь.
Абсорбция фторхинолонов значительно снижается с введением препаратов, содержащих двухвалентные катионы (кальций, железо, цинк), включая антациды и сукральфат. Подобного взаимодействия можно избежать, если препараты, содержащие двухвалентные катионы, принимать по крайней мере с разницей в 2 ч до приема фторхинолонов.
Некоторые фтохинолоны (эноксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин) повышают концентрацию теофиллинов крови, замедляют экскрецию кофеина.
Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через гематоэнцефалический барьер, достигая терапевтических концентраций. Концентрация в цереброспинальной жидкости после приема стандартной дозы левофлоксацина составляет 16–29% [14], а после приема ципрофлоксацина – около 10% от его концентрации в сыворотке крови. Однако нет данных о степени церебрального проникновения офлоксацина и моксифлоксацина.
Препараты фторхинолонового ряда в определенной степени подвергаются ренальному клиренсу, хотя его степень зависит от конкретного антибиотика. Так, при нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина.
При почечной недостаточности, когда клиренс креатинина становится ниже 50 мл/мин, возникает необходимость в перепроверке дозирования всех фторхинолонов. При клиренсе креатинина 30–50 мл/мин необходимо уменьшить дозы ципрофлоксацина до 750–1000 мг, офлоксацина до 600 мг/сут. Если клиренс креатинина ниже 30 мл/мин, ципрофлоксацин назначается в дозе до 500–750 мг, а офлоксацин – до 400 мг/сут. При клиренсе креатинина 10–40 мл/мин моксифлоксацин назначается вначале в полной дозе 400 мг, а затем в уменьшенной до 200 мг/день. Если клиренс креатинина меньше 10 мл/мин, снижается доза и увеличивается интервал между приемами моксифлоксацина – по 200 мг препарата через день.
В настоящее время фторхинолоны заняли прочное место в ряду препаратов резервного ряда, используемых в лечении больных лекарственно-резистентным и особенно мультирезистентным туберкулезом. Во фтизиатрической практике наиболее часто использовались такие препараты, как офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин (табл. 1). Важным свойством фторхинолонов является их воздействие на M. tuberculosis, находящиеся не только во внеклеточном пространстве, но и внутри альвеолярных макрофагов [10, 15, 16].
Побочные реакции на препараты возникают у 3–17% больных, принимающих фторхинолоны [14]. Наиболее типичными побочными реакциями при приеме фторхинолонов являются желудочно-кишечные расстройства и нежелательные реакции со стороны ЦНС. К другим побочным реакциям, которые появляются менее чем у 1% больных, относятся кожные реакции, нарушения сердечной деятельности, фотосенсибилизация и гипогликемия. Повышение риска развития побочных эффектов при приеме любого из фторхинолонов наблюдается у больных, страдающих заболеваниями почек или печени.
Суточная доза, мг
Типичные побочные эффекты
Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности
Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, гипогликемия
Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль
Гиперчувствительность кожи, светочувствительность, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности
Головная боль, тошнота, светочувствительность
Желудочно-кишечные расстройства, головная боль
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
рег. №: ЛП-002476 от 26.05.14 - ДействующееФорма выпуска, упаковка и состав препарата Моксифлоксацин
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро от светло-желтого до желтого цвета.
| 1 таб. | |
| моксифлоксацина гидрохлорид | 436.4 мг, |
| что соответствует содержанию моксифлоксацина | 400 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 187.5 мг, кроскармеллоза натрия - 21 мг, повидон (К-30) 14 мг, тальк 14 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 13.1 мг, кремния диоксид коллоидный 7 мг, магния стеарат - 7 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза - 10.5 мг, гипролоза - 4.074 мг, тальк - 4.044 мг, титана диоксид - 2.283 мг, железа оксид желтый - 0.99 мг
или
сухая смесь для пленочного покрытия массой 21 мг, в т. ч. гипромеллоза (50%), гипролоза (19.4%), тальк (19.26%), титана диоксид (10.87%), железа оксид желтый (0.47%).
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (1) - пачки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (2) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (1) - пачки картонные.
10 шт. - банки полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противомикробное средство из группы фторхинолонов, действует бактерицидно. Проявляет активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробных, кислотоустойчивых и атипичных бактерий: Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. Эффективен в отношении бактериальных штаммов, резистентных к бета-лактамам и макролидам. Активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов: грамположительные - Staphylococcus aureus (включая штаммы, нечувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и макролидам), Streptococcus pyogenes (группа А); грамотрицательные - Haemophilus influenzae (включая как продуцирующие, так и не продуцирующие β-лактамазу штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (включая как продуцирующие, так и не продуцирующие β-лактамазу штаммы), Escherichia coli, Enterobacter cloacae; атипичные - Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. По данным исследований in vitro, хотя перечисленные ниже микроорганизмы чувствительными к моксифлоксацину, тем не менее безопасность и эффективность его при лечении инфекций не была установлена. Грамположительные микроорганизмы: Streptococcus milleri, Streptococcus mitior, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus simulans, Corynebacterium diphtheriae. Грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Klebsiella oxytoca, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter intermedius, Enterobacter sakazaki, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii. Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaornicron, Bacteroides uniformis, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Porphyromonas anaerobius, Porphyromonas asaccharolyticus, Porphyromonas magnus, Prevotella spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Clostridium ramosum. Атипичные микроорганизмы: Legionella pneumophila, Caxiella burnettii.
Блокирует топоизомеразами II и IV, ферменты, контролирующие топологические свойства ДНК, и участвующие в репликации, репарации и транскрипции ДНК. Действие моксифлоксацина зависит от его концентрации в крови и тканях. Минимальные бактерицидные концентрации почти не отличаются от минимальных подавляющих концентраций.
Механизмы развития резистентности, инактивирующие пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестная резистентность между моксифлоксацином и этими препаратами отсутствует. Плазмидно-опосредованный механизм развития резистентности не наблюдался. Общая частота развития резистентности - низкая. Исследования in vitro показали, что резистентность к моксифлоксацину развивается медленно в результате ряда последовательных мутаций. При многократном воздействии на микроорганизмы моксифлоксацином в субминимальных подавляющих концентрациях лишь незначительно повышаются показатели МПК. Между препаратами из группы фторхинолонов наблюдается перекрестная резистентность. Однако некоторые грамположительные и анаэробные микроорганизмы, устойчивые к другим фторхинолонам, чувствительны к моксифлоксацину.
Фармакокинетика
После приема внутрь моксифлоксацин абсорбируется быстро и почти полностью. После однократного приема моксифлоксацина в дозе 400 мг C max в крови достигается в течение 0.5-4 ч и составляет 3.1 мг/л.
После однократной инфузии в дозе 400 мг в течение 1 ч C max достигается в конце инфузии и составляет 4.1 мг/л, что соответствует ее увеличению приблизительно на 26% по сравнению с величиной этого показателя при приеме внутрь. При многократных в/в инфузиях в дозе 400 мг продолжительностью 1 ч C max варьирует в пределе от 4.1 мг/л до 5.9 мг/л. Средние C ss , равные 4.4 мг/л, достигаются в конце инфузии.
Абсолютная биодоступность составляет около 91%.
Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в однократных дозах от 50 мг до 1200 мг, а также а дозе 600 мг/сут в течение 10 дней является линейной.
Равновесное состояние достигается в течение 3 дней.
Связывание с белками крови (главным образом с альбуминами) составляет около 45%.
Моксифлоксацин быстро распределяется в органах и тканях. V d составляет приблизительно 2 л/кг.
Высокие концентрации моксифлоксацина, превышающие таковые в плазме, создаются в легочной ткани (в т.ч. в альвеолярных макрофагах), в слизистой оболочке бронхов, в носовых пазухах, в мягких тканях, коже и подкожных структурах, очагах воспаления. В интерстициальной жидкости и в слюне препарат определяется в свободном, не связанном с белками виде, в концентрации выше, чем в плазме. Кроме того, высокие концентрации активного вещества определяются в органах брюшной полости и перитонеальной жидкости, а также в тканях женских половых органов.
Биотрансформируется до неактивных сульфосоединений и глюкуронидов. Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальными ферментами печени системы цитохрома Р450.
После прохождения 2-й фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками и через кишечник как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений и глюкуронидов.
Выводится с мочой, а также с калом, как в неизмененном виде, так и в виде неактивных метаболитов. При однократной дозе 400 мг около 19% выводится в неизмененном виде с мочой, около 25% - с калом. T 1/2 составляет примерно 12 ч. Средний общий клиренс после приема в дозе 400 мг составляет от 179 мл/мин до 246 мл/мин.
Полный текст:
Белоусов Д.Ю., Гучев И.А. Клинико-экономический анализ оригинального левофлоксацина при туберкулезе. Качественная клиническая практика. 2012;(1):15-20.
., . . Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2012;(1):15-20. (In Russ.)
Туберкулёз представляет сегодня одну из самых серьезных мировых проблем вследствие высокой распространенности, несмотря на интенсивные меры профилактики и лечения. Во многом очередную волну заболевания поднимает распространяющаяся ВИЧ-инфекция, при которой туберкулёз является практически 100%-ной оппортунистической инфекцией. По оценкам ВОЗ ежегодно заболевает туберкулёзом не менее 8 млн. человек, а 2 млн. человек умирает от этой болезни, лидируя среди всех инфекционных заболеваний по параметру смертности [1]. Российская Федерация включена в число 22 стран, несущих наибольшее бремя заболевания, поскольку при относительно невысоком показателе заболеваемости (77,4 чел. на 100 тыс. населения) абсолютное число больных велико и по оценкам 2010 г. составляет 109 904 чел., а всего на диспансерном учете стоят более четверти миллиона человек (табл. 1) [2]. Наиболее тяжёлая ситуация в Уральском, Сибирском и Дальневосточном федеральных округах. Именно поэтому предпринимаются неординарные меры для уменьшения прессинга заболевания, в том числе, финансовые, направленные на повышение его выявления, качества лечения и реабилитации больных туберкулёзом. В федеральном бюджете на 2012 год и плановый период 2013 и 2014 годов на мероприятия по борьбе с туберкулёзом определено 2,822 млрд. руб., в том числе 2,22 млрд. руб на лекарственные препараты [3].
Таблица 1. Заболеваемость и контингенты больных активным туберкулёзом с впервые установленным диагнозом в Российской Федерации
Субъекты Федерации
Число больных
всего
в том числе дети (0 - 17 лет) включительно
абсолютные
числа
на 100 000
населения
абсолютные
числа
на 100 000
населения
2009
2010
2009
2010
2009
2010
2009
2010
Северо-Кавказский федеральный округ
Особую проблему представляет лекарственно-устойчивый туберкулёз, обусловленный резистентностью микобактерий туберкулёза к противотуберкулёзным препаратам (ПТП). Из-за отсутствия эффекта у таких больных фаза бактериовыделения затягивается, а окружающие подвергаются высокому риску заражения, даже в случае напряжённого противотуберкулёзного иммунитета. По данным Центрального НИИ туберкулёза РАМН, у каждого второго пациента с впервые выявленным туберкулёзом лёгких из мокроты выделяли резистентные микобактерии, при этом в одной трети случаев неэффективными были сразу 3 противотуберкулёзных препарата [4]. При хроническом течении заболевания резистентность микобактерий определяется у 90% больных.
По классификации ВОЗ выделяют следующие виды резистентности возбудителя туберкулёза [5]:
- монорезистентные штаммы (к одному ПТП);
- полирезистентные штаммы (к 2 и более ПТП, за исключением сочетания изониазид - рифампицин);
- множественно лекарственно-резистентные, как минимум, к сочетанию изониазид – рифампицин).
Формирование приобретённой резистентности к ПТП – главная причина неэффективной химиотерапии, что существенным образом сказывается на выборе режимов фармакотерапии и отражает их многообразие. Рецидивы туберкулёза лёгких в подавляющем большинстве случаев обусловлены резистентностью микобактерий к ПТП, нередко формирование хронических и неизлечимых форм и летальных исходов [6]. Кроме того, у таких больных имеет место более частое присоединение неспецифической патогенной бронхолёгочной инфекции, что значительно утяжеляет клиническую картину, требует дополнительного назначения антибиотиков, ухудшает переносимость лечения и не гарантирует благоприятного прогноза на выздоровление, особенно у молодых и пожилых больных [7]. Поэтому рационально применять антибиотики, обладающие одновременно активностью в отношении возбудителя туберкулёза, в том числе и резистентных, и наиболее часто присоединяющихся к процессу неспецифических возбудителей. К таким препаратам относятся фторхинолоны последнего поколения, эффективно дополняющие комбинации ПТП узконаправленного действия [8].
Основным достоинством фторхинолонов является иной механизм воздействия на микобактерии, чем у традиционных ПТП, что обеспечивает бактерицидный эффект, в том числе и на резистентные штаммы. Фторхинолоны ингибируют хромосомную и плазмидную ДНК-гиразу, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК, что вызывает деспирализацию ДНК микробной клетки и ведет к гибели бактерии. Эффект распространяется как на вне-, так и внутриклеточно локализованные формы возбудителя.
Среди фторхинолонов особое место занимает левофлоксацин – левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин позиционируется как препарат выбора для второй группы препаратов, в которой и представлены фторхинолоны [9]. Важным свойством левофлоксацина является в два раза большая активность в отношении микобактерий и лучшая переносимость в сравнении с офлоксацином [10]. Кроме того, большой объем распределения в организме, высокий уровень пенетрации в различные ткани (лёгочную, мышечную, печёночную и др.) делает его одним из препаратов эффективного выбора при туберкулёзе, в том числе и при параканкрозной пневмонии. Особое внимание в связи с длительным лечением мультирезистентного туберкулёза уделяется вопросам переносимости лекарственной терапии. В сравнении с офлоксацином, левофлоксацин значительно реже оказывает негативное действие на систему органов пищеварения, мышцы и ЦНС, в сравнении с моксифлоксацином – на ЦНС и кожу [11]. Эффективность левофлоксацина при мультирезистентом туберкулёзе, оценённая более чем за 6 летний период постоянного наблюдения у больных с тяжёлым распадом лёгочной ткани, составляет не менее 78% [12].
В отечественной практике левофлоксацин при множественно устойчивом туберкулёзе в сравнении с другими режимами химиотерапии был изучен в Центральном НИИ туберкулёза РАМН [13]. В одной из групп больных (группа 1, 40 чел.) активным лёгочным туберкулёзом с бактериовыделением в качестве средств для лечения лекарственно-устойчивого варианта болезни применялись левофлоксацин (Таваник, Санофи Винтроп Индустрия, Франция) в дозе 500 мг в сутки, амикацин из расчета 16 мг/кг/сутки, пиразинамид 25 мг/кг/сутки, этамбутол – 20 мг/кг/сутки, протионамид – 10 мг/кг на протяжении 6 месяцев. В группе 2 (40 чел.), сопоставимой с группой 1 по демографическим, клиническим характеристикам больные вместо левофлоксацина и амикацина получали капреомицин из расчёта 16 мг/кг и циклосерин по 10 мг/кг/сутки. Остальные компоненты лечения были такими же, как в группе 1, одинаковыми были также их дозировки. Использованные амикацин, капреомицин, циклосерин, пиразинамид, этамбутол и протионамид были различных производителей.
Эффективность лечения проанализирована по прекращению бактериовыделения методом микроскопии и посева мокроты на питательные среды через 3 и 6 мес., а также по динамике инфильтративных и деструктивных изменений в лёгких через 6 мес. интенсивной фазы химиотерапии. К концу шестого месяца химиотерапии закрытие каверн в легких было у большего количества больных в группе 1, чем в группе 2 (у 17 из 40 больных и у 9 из 40 больных соответственно, p
1. Перельман М. И. Туберкулез в Российской Федерации . — Лекарственный менеджмент во фтизиатрии . — М .: РЦ Фармединфо . — 2009 . — 240 с .
3. .http://www.minzdravsoc.ru/health/prevention/37 по состоянию на 21 .02 .2012
4. .Мишин В. Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких//Мед вестник . — 2003 . — № 15 . — С . 10
5. . World Health Organization . Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: 2010 global report on surveillance and response . Geneva: World Health Organization, 2010 .
6. . Lee J., Lim H. J., Cho Y. J. et al. Recurrence after successful treatment among patients with multidrug-resistant tuberculosis//Int J Tuberc Lung Dis . 2011; 15 (10):1331—1333 .
7. .Schaaf H. S., Collins A., Bekker A., Davies P. D. Tuberculosis at extremes of age//Respirology . 2010;15 (5):747—763.
8. . Pranger A. D., Alffenaar J. W., Aarnoutse R. E. Fluoroquinolones, the cornerstone of treatment of drug-resistant tuberculosis: a pharmacokinetic and pharmacodynamic approach//Curr Pharm Des . 2011;17 (27):2900—2930 .
9. . Caminero J. A., Sotgiu G., Zumla A., Migliori G. B. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis//Lancet Infect Dis . 2010;10 (9):621—629.10 . Levofloxacin//Tuberculosis . — 2008;88 (2) 119—121 .
10. .Tomé A. M., Filipe A. Quinolones: review of psychiatric and neurological adverse reactions//Drug Saf . — 2011;34 (6):465—488 .
11. . Lee J., Lee C. H., Kim D. K. et al. Retrospective comparison of levofloxacin and moxifloxacin on multidrug-resistant tuberculosis treatment outcomes//Korean J Intern Med . 2011;26 (2):153—159 .
12. . Мишин В. Ю., Пунга В. В., Белоусов Ю. Б., Белоусов Д. Ю. Клинико-экономическая оценка лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких//Качественная клиническая практика . — 2004; 3:39—52 .
14. . Министерство Здравоохранения и социального развития Российской Федерации . Постановление Правительства № 782 от 04 .10 .2010 . Программа государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи на 2011 г .
15. . Pérez C., García P., Calvo M. et al. Etiology of pneumonia in chilean HIV-infected adult patients//Rev Chilena Infectol . 2011;28 (4):343—348 .
16. . Shen G. H., Tsao T. C., Kao S. J. et al. Does empirical treatment of community-acquired pneumonia with fluoroquinolones delay tuberculosis treatment and result in fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis? Controversies and solutions .//Int J Antimicrob Agents . 2012;39 (3):201—205 .
17. . Мишин В. Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких . М .: МИА, 2007, 248 с .
18. . Мишин В. Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины//Consilium Medicum . 2008;10 (3): 20—25 .
19. . Мишин В. Ю., Мякишева Т. В., Мишина А. В. Эффективность различных методов введения противотуберкулезных препаратов во IIб режиме химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с позиций медицины доказательств//Практическая медицина . 2011;51:63—67 .
Белоусов Д.Ю., Гучев И.А. Клинико-экономический анализ оригинального левофлоксацина при туберкулезе. Качественная клиническая практика. 2012;(1):15-20.
., . . Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2012;(1):15-20. (In Russ.)
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.
НАШИ КНИГИ
Другие журналы
"Издательства ОКИ"
ПАРТНЕРЫ
Д. Ю. Белоусов
ООО "Центр фармакоэкономических исследований", г. Москва
Россия
Фторхинолоны относительно недавно применяются в клинической практике. Эти препараты характеризуются широким спектром антимикробной активности и благоприятными фармакокинетическими свойствами. Первые препараты этой группы (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) достаточно широко используют в клинике при различных инфекциях — мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных и малого таза, кишечных, при пневмонии, сепсисе, гонорее. Однако недостатком ранних фторхинолонов является невысокая активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков и стрептококков, что ограничивает их применение при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
За последние 5 лет созданы и интенсивно изучаются в клинике препараты нового поколения фторхинолонов, характеризующиеся повышенной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов является спарфлоксацин, однако его использование лимитировано проблемами переносимости (фототоксичность, удлинение интервала Q–T). Кроме того, в настоящее время стали доступными другие препараты, превосходящие его по уровню активности. К ним относятся несколько соединений, находящихся на разных фазах клинических исследований: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин.
АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ
Механизм действия моксифлоксацина связан с ингибированием ДНК-гиразы — основного фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК. Препарат характеризуется высокой бактерицидной активностью (Boswell F.J. et al., 1999), при этом бактерицидный эффект проявляется на уровне минимальных подавляющих концентраций (МПК) или при концентрациях, превышающих МПК в 2–4 раза (Speciale A. et al., 1999). Моксифлоксацин обладает клинически значимым постантибиотическим эффектом (в отношении S. pneumoniae — 1,25–2 ч, S. aureus — 2 ч, E. coli — 0,35–1,75 ч, K.pneumoniae — 0,5–1,75 ч) (Boswell F.J. et al., 1999; Maggiolo F. et al., 2000).
АВЕЛОКС обладает широким спектром антимикробной активности, сопоставимым с таковым других фторхинолонов. В отличие от ранних фторхинолонов моксифлоксацин более активен в отношении грамположительных бактерий, анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов. Штаммы микроорганизмов с МПК Ј 2 мг/л рассматриваются как чувствительные к моксифлоксацину, штаммы с МПК і 4 мг/л — как устойчивые.
Сравнительная активность в отношении респираторных патогенов.
Невысокая природная активность ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) в отношении наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (пневмококков, стрептококков, стафилококков и атипичных микробов) ограничивала их применение при этих заболеваниях. В настоящее время стандартными антибиотиками при внебольничных инфекциях дыхательных путей считаются пенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II поколения. К их недостаткам следует отнести отсутствие активности в отношении атипичных возбудителей и снижение к ним чувствительности пневмококков. В этой связи вызывают интерес фторхинолоны нового поколения с наиболее сбалансированным спектром антимикробной активности при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
АВЕЛОКС среди всех приведенных препаратов наиболее активен в отношении штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также стафилококков, гемофильной палочки, клебсиеллы и атипичных микроорганизмов. Уровень концентраций моксифлоксацина в крови и тканях превышает МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей в течение всего периода лечения, что определяет высокую эффективность препарата (MacGowan A.P., 1999; Schentag J., 1999; Turnidge J., 1999; Read R.C., 2000). Таким образом, моксифлоксацин — один из наиболее перспективных препаратов при внебольничных инфекциях дыхательных путей.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Клиническая эффективность АВЕЛОКСА к настоящему времени изучена при внебольничных инфекциях дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит) в сравнительных контролируемых исследованиях. Кроме того, имеются два сообщения об эффективности моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей. Исследования клинической эффективности моксифлоксацина при инфекциях дыхательных путей перечислены в таблице. Во всех исследованиях моксифлоксацин применяли в дозе 400 мг 1 раз в сутки.
Результаты контролируемых сравнительных клинических исследований моксифлоксацина при внебольничных инфекциях дыхательных путей
Читайте также:
