Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза воробьева

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Воробьева Ольга Александровна, Семечкина Вера Сергеевна, Чимитдоржиев Баир Циванович

Большое внимание в последние годы уделяется изучению устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам . Особую проблему представляет туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью устойчивостью к основным противотуберкулезным препаратам . С ростом множественной лекарственной устойчивости связывают снижение показателей эффективности лечения во всем мире.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Воробьева Ольга Александровна, Семечкина Вера Сергеевна, Чимитдоржиев Баир Циванович

MULTIDRUG RESISTANCE OF MICOBACTERIA TUBERCULOSIS ON THE TERRITORY OF IRKUTSK AND IRKUTSK REGION

It is paid a lot of attention to the problem of mycobacteria tuberculosis resistance to TB-drugs. Special problem is in multidrug resistant tuberculosis, which is resistant to basic antituberculosis drugs. Decrease of the rate of effective treatment in the world is connected with the increase of multidrug resistance

О.А. Воробьева, B.C. Семечкина, Б.Ц. Чимитдоржиев

МНОЖЕСТВЕННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИИ ТУБЕРКУЛЕЗА НА ТЕРРИТОРИИ г. ИРКУТСКА И ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ

Иркутский государственный институт усовершенствования врачей (Иркутск)

Большое внимание в последние годы уделяется изучению устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным, препаратам. Особую проблему представляет, туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью — устойчивостью к основным, противотуберкулезным, препаратам. С ростом, множественной лекарственной устойчивости связывают, снижение показателей эффективности лечения во всем мире.

Ключевые слова: микобактерии туберкулеза, лекарственная устойчивость, противотуберкулезные препараты, эффективность лечения

MULTIDRUG RESISTANCE OF MICOBACTERIA TUBERCULOSIS ON THE TERRITORY OF IRKUTSK AND IRKUTSK REGION

O.A. Vorobyeva, V.S. Semechkina, B.C. Chimitdorzhiev

Irkutsk State Institute of Physicians’ Training, Irkutsk

It is paid, a lot of attention to the problem, of mycobacteria tuberculosis resistance to TB-drugs. Special problem, is in multidrug resistant tuberculosis, which is resistant to basic antituberculosis drugs. Decrease of the rate of effective treatment in the world is connected, with the increase of multidrug resistance.

Key words: micobacteria tuberculosis, multidrug resistance, antituberculosis drug, effective treatment

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России продолжает оставаться напряженной, несмотря на то, что с начала XXI века отмечено некоторое снижение показателей заболеваемости и смертности.

Показатель заболеваемости туберкулезом в 2001 г. составлял 88,2, в 2008 г. — 82,6 на 100 тыс. населения. После длительного периода снижения показателя смертности от туберкулеза, продолжавшегося с начала 70-х до начала 90-х годов, отмечен его быстрый рост с максимумом в 2005 г. В течение последующих четырех лет, отмечено несущественное снижение показателя смертности от туберкулеза с 22,6 в 2005 г., до 16,5 на 100 тыс. в 2009 г. [2, 11].

За эти же годы эффективность лечения впервые выявленных больных продолжает оставаться относительно низкой. Низкие показатели эффективности лечения обусловлены рядом причин, наиболее значимыми из которых являются позднее выявление больные с исходно тяжелыми клиническими формами заболевания, недостатки организации и проведения лечения, распространение лекарственно-устойчивых (ЛУ) штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) на различных территориях [10].

Поскольку заражение ЛУ МБТ уже несет в себе большой риск неэффективного лечения, то этому вопросу в последние годы уделяется особое внимание [5, 9].

ЛУ МБТ — природная или приобретенная способность возбудителя заболевания сохранять жизнеспособность при воздействии на него лекарственных препаратов. Достоверная идентификация ЛУ возможна лишь при микробиологическом исследовании мокроты от больных туберкулезом.

Рост общей частоты ЛУ, наблюдаемый при всех локализациях туберкулеза, в последние годы сопровождается значительным утяжелением ее структуры за счет снижения монорезистентности и увеличения количества полирезистентных форм [1, 4, 6]. С 1999 г. в официальную государственную статистику впервые были включены сведения о множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) МБТ к противотуберкулезным препаратам (ПТП). К МЛУ относится устойчивость к сочетанию таких основных ПТП, как изониазид и рифампицин, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим препаратам. За период с 1999 по 2008 гг. количество вновь выявленных больных туберкулезом, выделяющих МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину увеличилось в 1,5 раза [10]. С распространением МЛУ туберкулеза связывают рост смертности от этого заболевания во всем мире. Поэтому, с одной стороны полнее объяснимым является тот факт, что все чаще эти два основных бактерицидных препарата исключаются из схем химиотерапии больных туберкулезом. Однако существенным недостатком такого подхода является отсутствие учета степени и порога ЛУ МБТ, а так же данных о концентрации антибактериальных препаратов при различных дозировках и путях введения [7].

Цель работы: изучить распространенность и обосновать рекомендации по мониторингу МЛУ туберкулеза на территории г. Иркутска и Иркутской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучена структура первичной и вторичной ЛУ у 3196 больных туберкулезом легких с бактери-

овыделением, жителей г. Иркутска и Иркутской области, проходивших курс лечения в стационаре ОПТД г. Иркутска за периоды 2004 — 2005 и 2009-2010 гг.

При определении ЛУ МБТ использовались критерии Всемирной организации здравоохранения. К первичной ЛУ МБТ относили случаи, когда больной до микробиологического исследования не принимал противотуберкулезные препараты или получал специфическую химиотерапию не более 3-х недель. Вторичная ЛУ определялась как ЛУ МБТ, выявленная у больного, получавшего лечение противотуберкулезными препаратами в течение месяца и более. Множественная ЛУ определялась как устойчивость к одновременному сочетанию изониазида и рифампицина не зависимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам. За критерий устойчивости МБТ к рифампицину принимали критическую концентрацию 40 мкг/мл, к изони-азиду — 1 и 10 мкг/мл.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

Количественные и качественные результаты исследования представлены в таблицах 1, 2 и 3.

Из таблицы 1 видно, что у больных туберкулезом легких, жителей г. Иркутска и Иркутской области, проходивших курс лечения по поводу этого заболевания в ОПТД в 2004 г., МЛУ встречалась в 21 % случаев. В 2005 г. доля больных, у которых были выделены штаммы МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину, одновременно практически не изменилась и составляла 19 %, что соответствовало частоте встречаемости данного вида ЛУ практически у каждого 5-го больного с бациллярной формой туберкулеза. В 2009 — 2010 гг. доля больных, выделяющих МЛУ МБТ, по сравнению с предыдущим

периодом увеличилась более чем в 1,5 раза и составляла уже 36 и 35 % соответственно, т.е. МЛУ штаммы МБТ стали высеваться уже от каждого 3-го бактериовыделителя.

В структуре ЛУ вновь выявленных больных туберкулезом легких частота встречаемости МЛУ в 2004 г. была относительно невысокой и составляла 12 %. В течение следующего 2005 г., уровень устойчивости к изониазиду и рифампицину несущественно снизился до 9 %. При анализе следующих периодов (2009 — 2010 гг.), отмечено нарастание уровня резистентности к этим двум препаратам в 2 раза, и доля вновь выявленных больных выделяющих МЛУ штаммы МБТ стала составлять уже 23 и 25 % соответственно (табл. 2).

По данным литературы, уровень вторичной ЛУ всегда будет выше уровня первичной ЛУ при изучении этих показателей в каждом конкретном регионе [5, 9]. Город Иркутск и Иркутская область не являются в этом случае исключением. Сравнивая два периода, 2004 — 2005 и 2009 — 2010 гг., видно, что и в том и другом периоде доля больных со вторичной МЛУ почти в 2 раза была выше доли больных с первичной МЛУ, что является вполне закономерным, поскольку уровень первичной ЛУ является лишь отражением части микобакте-риальной популяции, циркулирующей на данной территории.

Одновременно с ростом МЛУ среди вновь выявленных больных, произошло увеличение частоты встречаемости (в 1,7 раза) данного вида устойчивости и среди контингентов. В 2004 — 2005 гг. МЛУ МБТ были выделены от 25 % контингентов, к 2009 и 2010 г. МЛУ штаммы МБТ стали встречаться у 42 и 41 % пациентов с длительно текущим заболеванием (табл. 3).

МЛУ МБТ у впервые выявленных больных и контингентов туберкулезом легких

Годы Всего бактериовыделителей Всего МЛУ ЛУ рифампицин 40 мкг/мл; изониазид 1 мкг/мл ЛУ рифампицин 40 мкг/мл; изониазид 1-10 мкг/мл

2004 782 162 21 115 71 47 29

2005 708 135 19 111 82 23 18

2009 1010 360 36 314 88 46 12

2010 696 242 35 208 86 34 14

МЛУ МБТ у впервые выявленных больных туберкулезом легких

Годы Всего впервые выявленных больных Всего МЛУ ЛУ рифампицин 40 мкг/мл; изониазид 1 мкг/мл ЛУ рифампицин 40 мкг/мл; изониазид 1-10 мкг/мл

2004 256 30 12 22 74 8 26

2005 252 21 9 20 96 1 4

2009 339 78 23 72 93 6 7

2010 248 62 25 54 87 8 13

МЛУ МБТ у контингентов туберкулезом легких

Годы Всего контингентов Всего МЛУ ЛУ рифампицин 40 мкг/мл; изониазид 1 мкг/мл ЛУ рифампицин 40 мкг/мл; изониазид 1-10 мкг/мл

2004 526 132 25 93 71 39 29

2005 456 114 25 91 83 23 17

2009 671 282 42 242 86 40 14

2010 448 180 41 154 86 26 14

С учетом того, что изониазид и рифампицин, являясь препаратами основного ряда, используются в режимах химиотерапии большинства больных туберкулезом, увеличение уровня резистентности к сочетанию этих двух препаратов одновременно, следует рассматривать как одну из приоритетных проблем современной фтизиатрии.

Однако следует отметить, что, несмотря на пристальное внимание к данной проблеме в современных источниках, всеми авторами рассматривается устойчивость к такому препарату, как изониазид, лишь как факт, без учета степени или порога его ЛУ.

Однако известно, что относительная устойчивость МБТ к большинству препаратов начинается со сравнительно небольших концентраций препаратов по отношению к пикам их концентраций в крови после введения средних доз. В частности наличие устойчивости к изониазиду в концентрации до от 1 до 5,0 мкг/мл, что соответствует низкой степени ЛУ к этому препарату, сопровождается его бактериологической эффективностью в очаге поражения при стандартных дозах и путях введения. При ЛУ к изониазиду в диапазоне критических концентраций > 5, но 10 мкг/мл).

С учетом полученных данных, при определении ЛУ к изониазиду целесообразно использовать метод абсолютных концентраций, позволяющий определить порог резистентности к данному препарату, поскольку при устойчивости > 1, но Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3. У абсолютного большинства вновь выявленных больных и контингентов (71—96 %) порог ЛУ к изониазиду, за изучаемые периоды, продолжает оставаться минимальным, что позволяет сохранять данный препарат, при коррекции способов его доставки в очаг воспаления, в режимах химиотерапии таких больных до получения сведений о пороге ЛУ к этому препарату.

4. Основанием для исключения изониазида из схем лечения больных туберкулезом выделяющих устойчивые к этому препарату МБТ, является порог устойчивости > 10 мкг/мл, который может быть определен с помощью метода абсолютных концентраций.

1. Алексеева Г.И., Кравченко А.Ф., Сави-лов Е.Д. Основные тенденции распространения туберкулезной инфекции на территории Республики Саха (Якутия) // Якутский медицинский журнал. — 2009. — № 3 (27). — С. 104 — 106.

2. Белиловский Е.М. и др. Заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации // Туберкулез в Российской Федерации 2009 г.: аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу,

используемых в Российской Федерации. — М., 2010. - С. 22-60.

3. Борисов С.Е. Изопаск: новый комбинированный противотуберкулезный препарат. - М., 2010. - 20 с.

4. Зиновьев И.П., Эсаулова Н.А., Новиков В.Г., Коковихина И.А. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 4. - С. 37-39.

5. Мишин В.Ю. и др. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя: учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 208 с.

6. Мишин В.Ю., Комисарова О.Г., Чука-нов В.И., Кононец А.С. Особенности течения процесса и эффективность лечения больных туберкулезом легких, выделяющих микобактерии тубер-

кулеза с обширной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2009. — № 2. — С. 50 — 52.

7. Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / под ред. Ю.Н. Левашова, Ю.М. Репина. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. — 516 с.

8. Соколова Г.Б., Лазарева Я.В. Изопаск новый комбинированный противотуберкулезный препарат. — М., 2009. — 12 с.

9. Томан К. Туберкулез: выявление и химиотерапия. Вопросы и ответы. — Женева, 2004. — 387 с.

10. Шилова М.В. Туберкулез в России в

2008 г. — М., 2009. — 143 с.

11. Шилова М.В. Эпидемическая обстановка по туберкулезу в Российской Федерации к началу

2009 г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2010. — № 5. — С. 14 — 21.

Сведения об авторах

Воробьева Ольга Александровна - доцент кафедры туберкулеза, к. м. н. (664025, г. Иркутск, ул. Сурикова, д. 20, кв. 21: тел.: 89500510888).

Семечкина Вера Сергеевна - аспирант кафедры туберкулеза (664049, г. Иркутск, м-н Юбилейный, д. 16В, кв. 19; тел.: 89500714445).

Чимитдоржиев Баир Циванович - ординатор кафедры туберкулеза (664049, г. Иркутск, м-н Юбилейный, д. 16В, кв. 20: тел.: 89085966202).

Полный текст:

XXI век характеризуется обострением проблемы формирования и распространения лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя во всем мире. Генетические мутации микобактерий туберкулёза в результате многолетнего применения противотуберкулёзных препаратов приводят к формированию лекарственно-устойчивых форм. Российская федерация входит в тройку стран с высоким бременем туберкулёза с множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). В 2015 г. в РФ расчётное число случаев туберкулёза с МЛУ составило 60 000, что соответствует половине бремени Европейского региона. В Иркутской области с 2014 по 2018 гг. доля бактериовыделителей с МЛУ выросла с 15,2 % до 18,3 %. По данным референс-лаборатории Иркутской областной клинической туберкулёзной больницы значимо более высокий уровень МЛУ среди впервые выявленных зарегистрирован на территории крупных городов области (27,7 %), самый низкий – в сельских районах области (16,5 %). Среди контингентов больных туберкулёзом наиболее высока доля МЛУ была в северных территориях региона (43,1 %), Иркутском районе (41,2 %), а также в крупных городах, включая Иркутск (38,5 %). Установлены положительные корреляционные связи между долей МЛУ у впервые выявленных больных туберкулёзом и среди контингентов в районах с высокой заболеваемостью вдоль железной дороги (r = 0,91; p = 0,00001), в Иркутском районе (r = 0,89; p = 0,00008), а также в г. Иркутске (r = 0,91; p = 0,00002). Вероятно, это объясняется влиянием сформированного резервуара туберкулёзной инфекции в этих насулённых пунктах. На основании полученных данных разработаны нормативные документы Министерства здравоохранения Иркутской области, регламентирующие совершенствование микробиологической диагностики туберкулёза в регионе с использованием быстрых и ускоренных методов.

Зоркальцева Елена Юльевна – доктор медицинских наук, заведующая кафедрой туберкулёза и инфекционных болезней

664049, г. Иркутск, Юбилейный, 100

Воробьева Ольга Александровна – доктор медицинских наук, доцент кафедры туберкулёза

664049, г. Иркутск, Юбилейный, 100

Савилов Евгений Дмитриевич – доктор медицинских наук, заведующий кафедрой эпидемиологии и микробиологии; главный научный сотрудник

664049, г. Иркутск, Юбилейный, 100; 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16

1. Гращенкова О.В., Васильев А.В. Совершенствование эпидемиологического анализа при туберкулёзной инфекции. Туберкулёз и болезней лёгких. 2000; 6: 33-36.

2. Маркелов Ю.М., Марьяндышев А.О. Роль амплификации лекарственной устойчивости в формировании приобретенной множественной лекарственной устойчивости. Туберкулёз и болезни лёгких. 2013; 7: 22-27.

3. Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. Policy update. WHO/HTM/TB/2013.16 Geneva, World Health Organization. 2013.

4. Савилов Е.Д., Синьков В.В., Огарков О.Б. Пекинский генотип M. tuberculosis. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2010 (4): 50-53.

5. Равильоне М.К., Коробицын А.А. Ликвидация туберкулёза – новая стратегия ВОЗ в эру целей устойчивого развития, вклад Российской Федерации. Туберкулёз и болезни лёгких. 2016; 94(11): 7-15. doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-11-7-15

6. Tanimura T, Jaramillo E, Weil D, Raviglione M, Lonnroth K. Financial burden for tuberculosis patients in low- and middleincome countries: a systematic review. Eur Respir J. 2014; (43): 1763-1775. doi: 10.1183/09031936.00193413

7. Галкин В.Б., Стерликов С.А., Баласанянц Г.С., Яблонский П.К. Динамика распространенности туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью. Туберкулёз и болезни лёгких. 2017; 95(3): 5-12. doi: 10.21292/2075-1230-2017-95-3-5-12

8. Севастьянова Э.В., Черноусова Л.Н. Современные алгоритмы микробиологической диагностики туберкулёза. Туберкулёз и болезни лёгких. 2018; 96(7): 11-17. doi: 10.21292/2075-1230-2018-96-7-11-17

9. Боровицкий В.С. Фиброзно-кавернозный туберкулёз легких. Пенитенциарные аспекты. Туберкулёз и болезни лёгких. 2012; (9): 3-15.

10. Капков Л.П. Почему больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя стано-вится больше? Туберкулёз и болезни лёгких. 2014; (11): 11-17.

11. Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П. Проблемы мониторинга туберкулёза с лекарственной устойчивостью в Российской Федерации. Оценка результатов первого цикла мониторинга. Туберкулёз и болезни лёгких. 2011; (10): 16-21.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

С.В. Ситникова, И.В. Леонов, Л.В. Седукина, В.В. Леонтьев

Российская Федерация относится к числу стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом. Одной из неблагополучных территорий по этой инфекции является Западная Сибирь и в частности, Омская область, имеющие характерные социально-экономические, природно-климатические условия, влияющие на специфичность эпидемического процесса.

Неуклонный рост показателей заболеваемости туберкулезом представляет значительную угрозу для общества. Однако еще более серьезной для современной фтизиатрии является проблема лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя туберкулеза, поскольку является одним из факторов, ограничивающих эффективность антибактериальной терапии.

По определению экспертов ВОЗ, лекарственно-устойчивый туберкулез - это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, устойчивых к одному и более противотуберкулезным препаратам.

В последние годы в связи с ухудшением эпидемической ситуации число больных, выделяющих МБТ, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам, существенно увеличилось.

Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является лекарственная устойчивость. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется некоторое количество лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере сокращения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством лекарственно-чувствительных и устойчивых МБТ (Хоменко А.Г., 1980). В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается.

По данным ЦНИИ туберкулеза РАМН, у 50% впервые выявленных и ранее не леченных противотуберкулезными препаратами больных в мокроте определялись лекарственно-устойчивые МБТ, из них у 27,7% имелась устойчивость к 2 основным противотуберкулезным препаратам - изониазиду и рифампицину. При фиброзно-кавернозном туберкулезе частота выявления лекарственно-уcтойчивых МБТ возрастает до 95,5% (Чуканов В.И., 1998).

В Российской Федерации наиболее часто встречается резистентность микобактерий туберкулеза к стрептомицину и изониазиду (Воробьева О.А., 2008).

Установлено, что за исследуемый период в стационаре пролечено 4442 пациента. Из них впервые выявленных больных, выделяющих МБТ – 841 человек (18,9%).

Лекарственная устойчивость регистрировалась в 2007 г у 77 (28,8%) впервые выявленных больных, в 2008 г. - у 77 (29,7%) и в 2009 г. - у 89 (31,4%). Таким образом, следует отметить рост лекарственной устойчивости у впервые выявленных больных за 3 года наблюдений.

В 2009 г. наибольший удельный вес заняла устойчивость МБТ к стрептомицину (48,3%), тубазиду (39,4%) и рифампицину (30,3%), что вполне согласуется с общероссийскими данными. В подавляющем большинстве случаев регистрировалась полирезистентность МБТ. В то же время в 2009 г. устойчивость МБТ к этамбутолу регистрировалась в 14,6% случаев, к канамицину – в 13,5%, к ПАСК – в 5,6%, к офлоксацину – в 2,2% случаев. Устойчивость к циклосерину у исследуемой группы пациентов отмечалась в редких случаях (2 случая за 3 года наблюдений).

При анализе лекарственной устойчивости МБТ у впервые выявленных пациентов обращает на себя внимание тенденция к уменьшению удельного веса устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам. Так, устойчивость к тубазиду составляла 49,4% в 2007 г. и 39,4% в 2009 г. Устойчивость к рифампицину соответственно: 36,4% и 30,3%, устойчивость к стрептомицину: 51,9% и 48,3% соответственно.

При этом регистрируется рост лекарственной устойчивости к другим препаратам. Так, устойчивость к этамбутолу возросла с 10,4% до 14,6%, к канамицину – с 9,1% до 13,5%. Данные факты свидетельствуют о морфологических изменениях в популяции возбудителя и требуют от лечащего врача большей тщательности в определении тактики лечения.

Анализ работы стационарной и поликлинической составляющей противотуберкулезной службы за последние 3 года позволил определить факторы, снижающие эффективность лечения больных туберкулезом:
- дефицит противотуберкулезных препаратов резервного ряда, особенно для лечения больных с лекарственной устойчивостью;
- высокий уровень регистрируемой первичной лекарственной устойчивости МБТ;
- отсутствие федеральной законодательной базы направленной на предотвращение распространения форм туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью;
- отсутствие мотивации на лечение у больных туберкулезом.

Современная эпидемическая ситуация по туберкулезу требует новых подходов в организации мер по противодействию распространения инфекции, активного поиска и внедрения в работу противотуберкулезной службы новых организационных и медицинских технологий.

Лекарственно устойчивые штаммы туберкулёза возникают естественным путём в ходе спонтанного мутагенеза как ответная реакция на введение антибиотиков. Они, как правило, обладают слабым фитнесом, т.е. они медленнее растут, слабее размножаются, у них нет других преимуществ, за исключением устойчивости к антибиотикам. И, соответственно, первоначальная стратегия при столкновении с лекарственно устойчивыми штаммами заключалась в том, чтобы, во-первых, антибиотики, направленные на лечение туберкулёза, были изъяты из широкой сети обращения и использовались только в специализированных учреждениях и, во-вторых, курс лечения проводился особым образом: сначала больного лечили антибиотиками, потом делали перерыв, за это время оставшиеся лекарственно чувствительные штаммы начинали доминировать, соответственно вытесняя лекарственно устойчивые варианты, затем опять проводили химиотерапию, достигали хороших результатов, что снова приводило к появлению лекарственно устойчивых штаммов, снова делали перерыв и так до полного излечения. Но потом оказалось, и обнаружили это, прежде всего в Африке, что такие проблемы как СПИД, который поражает иммунную систему, приводят к значительному росту числа лекарственно устойчивых штаммов. Причём если раньше эти штаммы были в основном в лечебных учреждениях, то теперь они стали обнаруживаться во всей популяции. И наиболее распространённая на сегодняшний день теория, для которой находится всё больше и больше подтверждений, заключается в том, что для того, чтобы лекарственно устойчивые штаммы вырвались в популяцию, они должны пройти несколько циклов размножения в организме со слабой иммунной системой, а именно такими объектами являются, прежде всего, больные СПИДом. Далее обнаружилось, что в странах, где происходят колоссальные социальные пертурбации, где всё рушится, возникает большая прослойка бедных, социально дезориентированных людей, у которых доходы ниже прожиточного реального минимума и иммунная система ослаблена, и такие люди тоже становятся тем резервуаром, в котором лекарственно устойчивые штаммы могут адаптироваться и приобрести такие преимущества, которые позволяют им конкурировать с лекарственно чувствительными штаммами. Таким образом с появлением и распространением СПИДа в мире, а также с началом таких крупных социальных потрясений, как в бывших странах СНГ, появились две большие зоны, включающие Африку, Азию, страны СНГ, где лекарственно устойчивые штаммы стали стремительно распространяться.

И тогда первыми забеспокоились международные организации, потому что эпидемия любого заболевания, в том числе и туберкулёза, в одной стране, является проблемой многих. В данном случае это было связано и усугублялось миграцией, поскольку открылись все ворота, люди стали эмигрировать из бывшего Советского Союза, и в Западной Европе вдруг стали обнаруживать те генотипы туберкулёза, которые раньше там не регистрировались.

Несмотря на то, что со дня открытия туберкулёза прошло уже больше ста лет, микобактерия хорошо изучена, известен и расшифрован её геном, но, тем не менее, мы пока не имеем надёжных средств вакцинации от туберкулёза. Спектр имеющихся лекарственных препаратов из-за проблемы лекарственной устойчивости приходится постоянно расширять и модифицировать, и ещё одна большая проблема – это проблема ранней диагностики туберкулёза.

Кох, открыватель туберкулёза, получивший за это Нобелевскую премию, был уверен, что можно быстро справиться с этой инфекцией. Но оказалось, что вакцина Коха защиты не даёт. Тогда появилась другая вакцина, БЦЖ, но она защищает только детей, а после 14 лет – что её вводи, что ни вводи – защиты нет. Кроме того, эффективность использования этой вакцины значительно меняется в зависимости от географического региона. В некоторых странах она обеспечивает высокую защиту детей – до 80%, а в других – 0%. К этому могли привести очень многие факторы. БЦЖ отличается от диких штаммов туберкулёза, у неё отсутствует фрагмент генома, и соответственно, несколько десятков генов у БЦЖ нет. В каждой стране штаммы для производства вакцины свои, единого мирового стандарта нет. По утверждениям специалистов-фтизиатров, наблюдается неуклонный рост осложнений при вакцинации БЦЖ. В чём причины? Они могут быть разнообразными. Может быть, сам ребёнок и его состояние, потому что в последнее время возросло число патологий среди новорождённых. Может быть, вакцинный штамм. Вакцинные штаммы строго контролируют по всем стандартным микробиологическим параметрам, но эти параметры не позволяют учитывать генотипические варианты. Так, во Франции на сегодняшний день идентифицировано не менее четырех штаммов БЦЖ, которые используют для вакцинации, в России – около двадцати. Поскольку при производстве штамм контролируется не на генетическом уровне, то не исключено, что на генетическом уровне могут происходить изменения и некоторые из них могут привести к не очень хорошим свойствам, которые, в свою очередь, и приводят к осложнениям. Возможно. Этого никто не проверял. Мы готовы принять участие в таких исследованиях, и мы могли бы найти те нуклеотидные замены, которые не должны присутствовать в исходном штамме, и создать устройство, с помощью которого можно было бы контролировать штаммы в ходе производства. Это позволяло бы проводить более глубокий независимый внутренний производственный контроль. Это в любом случае необходимо делать и, безусловно, это будет сделано, потому что любые живые вакцины требуют такого контроля. Всё в этом мире меняется, хотим мы или нет, это естественный, неизбежный процесс, возникают мутации, приобретаются какие-то селективные преимущества, иногда эти селективные преимущества срабатывают в организме, и это может привести к осложнениям. Такие работы – составление генетических портретов вакцинных штаммов - необходимы для практического здравоохранения и весьма интересны с научной точки зрения.

Следующая проблема – диагностика. Для детей это – реакция Манту, для взрослых – флюорография или томография. В ходе наших исследований и в ходе общения с коллегами, мы поняли, что реакция Манту имеет весьма условное диагностическое значение. Во-первых, реакция Манту не однозначна и существенно зависит от иммунного статуса человека. Во-вторых, она не всегда обладает высокой специфичностью и чувствительностью и не может отличить иммунитет, полученный при вакцинации БЦЖ, от дикой бактерии. Ведь реакция Манту – это суммарные белки от БЦЖ, и если вы вакцинированы БЦЖ, то они пересекаются с белками, полученными при прививке, появляется папула, на основании чего возникает подозрение, и надо проводить исследования дальше, тщательно проверять, что же происходит в организме. Чувствительность реакции Манту очень высока, а специфичность очень низкая, по оценкам некоторых специалистов она составляет всего 8-20%. Если же ещё накладывается коассоциированная инфекция – ВИЧ, или гепатит, или респираторные заболевания, то это вносит ещё большую путаницу. Поэтому в случае положительной реакции Манту необходимо провести подтверждающие диагностические анализы с помощью более совершенных методов. Если же говорить о флюорографии или результатах томографических исследований, то они выдают уже патологию. Т.е. это, безусловно, очень нужная, но уже не ранняя диагностика.

В России Т-клеточные технологии пока не внедрены. А в мире эти технологии уже внедрены в Германии и США, в специализированных крупных центрах, что надо делать и нам. Там не только есть центры, но действует система иммунологического мониторинга и система мониторинга генотипов микобактерии туберкулёза. Это позволяет реально оценивать эффективность всех противотуберкулёзных мероприятий, позволяет изучать процессы, которые реально происходят с микобактерией туберкулёза, вовремя выявлять эпидемические очаги, а не работать, как это делали раньше, по территориям в целом.