Глутаминовая кислота при туберкулезе

Туберкулез – это хроническая инфекционная болезнь, вызванная Mycobacterium tuberculosis, характеризующаяся образованием гранулем в пораженных органах, развитием гиперчувствительности замедленного типа и преимущественным поражением легких. Распространен повсеместно.

Согласно приказу Министерства здравоохраниения РФ от 21 марта 2003 г. № 109 лечение туберкулеза легких проводится по стандартным режимам: I, II А, II Б, III и IV. Также согласно этому приказу лечение подразделяется на две фазы: интенсивную фазу и фазу продолжения лечения. В интенсивной фазе лечения необходимо достигнуть максимально возможного рассасывания инфильтрации и закрытия распада, а также прекращения бактериовыделения. Интенсивная фаза лечения туберкулеза легких длится от 2 до 6 мес. в зависимости от режима лечения. Фаза продолжения лечения начинается непосредственно после окончания интенсивной фазы, по срокам длится от 4 до 12 мес. в зависимости от режима лечения.

В последние годы врачами фиксируется все больше бактерицидных штаммов, устойчивых к отдельным противотуберкулезным антибиотикам. Так называемая мультирезистентная, устойчивая к медикаментозному лечению форма туберкулеза выявляется примерно у 15% инфицированных. Около 5% этих больных не реагируют на антибиотики вообще, лечение остальных малоэффективно и дорогостояще. Случаи туберкулеза, вызванные полирезистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis, т.е. резистентными, но крайней мере к рифампицину и изониазиду, характеризуются необходимостью назначения комбинации 3–4 альтернативных препаратов, что является более дорогим и токсичным лечением. При поли- резистентных случаях туберкулеза намного чаще отмечается неэффективность лечения и летальный исход.

По статистике, 21% больных склонны не доверять докторам и игнорировать предписанное лечение. Противотуберкулезные препараты при длительном лечении могут токсически воздействовать на печень. Гепатит как побочная реакция возникает приблизительно у 1% леченных больных и чаще всего обусловлен приемом тиоацетозона и пиразинамида.

Не все люди в полной мере осознают, насколько опасно заражение туберкулезом и чем это чревато для самого больного и его окружения. Это приводит к несоблюдению предписанного режима, а порой и полному отказу от лечения. Чаще всего заражение палочкой Коха происходит у людей с ослабленной иммунной системой или перенесших инфекционное заболевание. Этому риску подвержен каждый.

Противотуберкулезные средства первого ряда (основные) обладают большой активностью в отношении возбудителей туберкулеза и невысокой токсичностью для человека.

Синтетические противотуберкулезные средства из группы производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) – изониазид, фтивазид – не влияют на другие, кроме микобактерий туберкулеза, микроорганизмы. Они вызывают при длительном применении, необходимом для лечения туберкулеза, побочные явления, связанные с возбуждением ЦПС, поражением периферической нервной системы, что обусловлено нарушением баланса витаминов группы В. Поэтому данные средства назначаются с витаминами группы В (пиридоксин, тиамин, глютаминовая кислота).

Этамбутол действует на микобактерии туберкулеза, устойчивые к другим противотуберкулезным средствам, повреждает клеточную мембрану М. avium и повышает эффективность других препаратов. При этом он вызывает нарушения зрения, аллергические реакции.

Рифампицин, антибиотик широкого спектра действия, эффективен в случаях туберкулеза, вызванного микобактериями, устойчивыми к прочим препаратам первого ряда. Побочное действие проявляется диспептическими расстройствами, нарушением функций печени и поджелудочной железы, аллергическими реакциями.

Стрептомицин является антибиотиком широкого спектра действия, в комбинации с другими противотуберкулезными средствами применяется для лечения различных форм туберкулеза.

Вопросы практики

В 1952 г. Зельман Ваксман получил Нобелевскую премию "за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного при лечении туберкулеза". Гонорары, выплаченные компанией "Мерк" за проданные антибиотики, позволили Ваксману создать собственный Институт микробиологии.

К препаратам второго ряда, применяющимся в случае возникновения лекарственной устойчивости микобактерий к препаратам первого ряда и более токсичным или менее активным, относятся некоторые антибиотики (циклосерин, канамицин) и синтетические средства (этионамид, протионамид, пиразинамид и др.).

Аминосалициловая кислота ("Пара-аминосалицилат натрия") по силе бактериостатического действия уступает другим препаратам первого ряда, но менее токсичен для человека. Применяется в комбинации с другими препаратами.

Антимикобактериальные (противотуберкулезные) средства представлены в табл. 8.7.

Антимикобактериальные (противотуберкулезные) средства

Дозы для взрослых

Побочные эффекты и меры предосторожности

Препараты первого ряда

Ежедневный прием: 5–10 мг/кг внутрь или в/м 1 раз/сут; максимальная доза 300 мг/сут; прием 2 раза/нед:

15 мг/кг, максимальная разовая доза 900 мг; белками связывается 1%). Для профилактики назначают пиридоксин 10 мг/сут.

Другие нарушения (редко): судороги, неврит зрительного нерва, токсическая энцефалопатия, психоз, мышечные подергивания, головокружение, нарушение чувствительности, кома, аллергическая сыпь, лихорадка, незначительные дисульфирамоподобные реакции, угнетение кроветворения (редко), запоры

25 мг/кг внутрь 1 раз/сут;

максимальная доза 2,5 г/сут;

бактерицидное действие на внутриклеточные микобактерии

Артралгия, гиперурикемия, гепатит, гастрит, фотосенсибилизация (редко)

0,75–1 г/сут в/м 60–90 сут, далее по 1 г (15 мг/кг) 2–3 раза/нед

Всего у 8%; вестибулярные нарушения: головокружение, тошнота; шум в ушах, снижение восприятия высокочастотных звуков (1%), нефротоксичность (редко), периферическая нейропатия (редко), аллергическая сыпь (4–5%), лекарственная лихорадка

600 мг (9 мг/кг/сут) внутрь 1 раз/сут; белком связывается 60-90%

Из-за побочных эффектов изониазид +

+ рифампицин отменяют у 3%; дисфункция ЖКТ, колит, лихорадка (1%), зуд (1%), сыпь, психические расстройства, тромбоцитопения (1%), лейкопения (1%), гемолитическая анемия, обратимые нарушения функции печени, желтуха (через 1–3 нед. после начала лечения у 1,1%), возможен тяжелый гепатит (при добавлении к изониазиду рифампицииа риск возрастает в 1,6 раза); окрашивает мочу, слезы, пот, контактные линзы в оранжево-коричневый цвет

Дозы для взрослых

Побочные эффекты и меры п редосторож и ости

25 мг/кг/сут внутрь 2 мес., далее 15 мг/кг 1 раз/сут;

белком связывается 10 г), длительном (> 10 сут) и предшествующем лечении аминогликозидами; артралгия, сыпь

Аминосалидилат (натрия или калия)

10-12 г/сут (200 мг/ кг/сут) внутрь, дозу разделяют на 1–3 нриема/су г; бактериостатическое действие на внеклеточные микобактерии

Дисфункция ЖКТ (10–15%), зоб (редко), лекарственная лихорадка, сыпь, гепатит, миалгия, артралгия; иногда уменьшает гепатотоксическое действие изониазида

500–1000 мг/сут (10–15 мг/кг/сут) внутрь, дозу разделяют на 1–3 приема/сут; одновременно назначают пиридоксин 50–100 мг/сут; бактериостатическое действие на внеклеточные микобактерии

Дисфункция ЖКТ (в высокой дозе до 50%), зоб, периферическая нейропатия (редко), судороги (редко), психические нарушения (редко); затруднение подбора терапии при сахарном диабете; сыпь, гепатит, пурпура, стоматит, гинекомастия, нарушение менструального цикла, тератогенное действие

Фиксированные комбинации противотуберкулезных препаратов представлены в табл. 8.8.

Фиксированные комбинации противотуберкулезных препаратов

"Рифатер": рифампицин + изониазид + пиразинамид

Внутрь; взрослые: менее 40 кг – 3 табл, в сутки;

40–49 кг – 4 табл. в сутки; 50–64 кг – 5 табл, в сутки; от 65 кг – 6 табл, в сутки;

Синергидное действие, выраженный бактерицидный и стерилизующий эффект; используется в I фазе терапии туберкулеза;

в один прием за 1 ч до еды

возможна суммация гепатотоксич пости рифампицина и изониазида; может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия (рифампицин)

40–49 кг – 3 табл, в сутки;

от 50 кг – 4–5 табл, в сутки;

в один прием за 1 ч до еды

Синергидное действие, может применяться для интенсивных и длительных курсов, возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изопиазида; необходим контроль зрения (этамбутол +

+ изониазид + + рифампицин + пиразинамид

Таблетки: 0,225 г +

1 табл/10 кг/сут; максимальная суточная доза – 5 табл.

Синергидное действие, применяется в I фазе терапии туберкулеза, возможна суммация гепатототоксичности рифампицина и изониазида; необходим контроль зрения

"Рифинаг": рифампи- цин + изониазид

Внутрь; взрослые: 0,45– 0,6 г/сут (в пересчете на рифампицин) в один прием за 1 ч до еды

Синергидное действие, возможна суммация гепатотоксичности компонентов

Рифампицин + изониазид + пиридоксин

3–4 табл, в сутки в один прием за 1 ч до еды

Синергидное действие изониазида и рифампицина, возможна суммация гепатотоксичности изониазида и рифампицина; пиридоксин предупреждает развитие НЛР

5–10 мг/кг/сут (по изониазиду) в один прием

Сочетание изониазида и этамбутола усиливает противотуберкулезный эффект и замедляет развитие устойчивости микобактерий

Изониазид + + пиразина- мид

5–10 мг/кг/сут (по изониазиду) в один прием

Усиление бактерицидного эффекта, стерилизующее действие

Для преодоления резистентности штаммов туберкулеза исследуют новый класс антибиотиков, называемых спектинамидами. Возможный препарат создан путем изменения химической структуры существующего антибиотика – спектиномицина. Механизм действия нового класса антибиотиков состоит в нарушении функции рибосом бактериальных клеток. Исследователи использовали в своей работе построение 3D-модели, которая представляла собой молекулу спектиномицина, связанную с рибосомой бактерий, вызывающих туберкулез легких.

МЕТОДИКА ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ И ДРУГИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

Существенной задачей современной фтизиатрии является повышение эффективности лечения больных туберкулезом в сокращенные сроки при формировании незначительных остаточных изменений в пораженном органе с минимальными функциональными потерями. Это возможно при сочетании комплексной антибактериальной терапии со средствами неспецифического патогенетического воздействия, задачи которого состоят в том, чтобы максимально ускорить обратное развитие воспаления (инфильтрации), предотвратить формирование выраженных фиброзных изменений, возникновение побочных реакций на антибактериальные препараты, стимулировать репаративные процессы в организме.

Клиника туберкулеза располагает в настоящее время значительным числом препаратов патогенетического характера. Их использование позволяет сократить сроки исчезновения проявления туберкулезной интоксикации и инфильтрации в легочной ткани (глюкокортикоиды, этимизол, антикининовые препараты, гепарин, туберкулин и др.) или, наоборот, повысить сосудистую и тканевую проницаемость (препараты гиалуронидазного действия, пирогенал, анцекалин, туберкулин и др.). Ряд соединений успешно используется для профилактики и устранения аллергических (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды) и токсических побочных реакций (пиридоксин, глутаминовая кислота, ГОМК и др.).

Данные проведенных исследований свидетельствуют о необходимости использования во фтизиатрической практике принципиально новых средств патогенетического ряда, обладающих многосторонностью действия на организм больного с обязательным эффектом в отношении предотвращения образования выраженных остаточных изменений. Таким требованиям отвечают средства, носящие название антиоксиданты (АО), регулирующие фундаментальный механизм развития патологического состояния - процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Для использования в широкой фтизиатрической практике доступны, в первую очередь, основной эндогенный антиоксидант альфа - токоферол (витамин Е), относимый к числу антиоксидантов тиосульфат натрия, а также кверцетин. Согласно решения Фармакологического комитета СССР проходит клинические испытания синтетический аналог L-токоферола - дибунол (ионол), предложенный Институтом химической физики АН СССР и изученный при туберкулезе в эксперименте.

Основанием показаний применения АО в клинике туберкулеза являются результаты изучения механизмов, лежащих в основе противовоспалительного, антифибротического, антигипоксического и антитоксического действия этих препаратов.

Эффективность и показания для применения антиоксидантов в комплексном лечении больных туберкулезом легких

Установленный при легочном туберкулезе противовоспалительный, антифибротический, антитоксический и антигипоксический эффект антиоксидантов тиосульфата натрия и альфа - токоферола явился основанием для уточнения показаний для их включения в комплексное лечение больных различными формами туберкулеза легких, в том числе с осложненным течением (дыхательная недостаточность).

Сравнительная характеристика эффективности применения L-токоферола и тиосульфата натрия в комплексном лечении больных инфильтративным туберкулезом легких с преимущественно экссудативными тканевыми реакциями в легочной ткани (I тип) свидетельствует о том, что их применение способствует прекращению бактериовыделения у всех пациентов в одинаковые сроки. Заживление полостей распада отмечается с равной частотой (81,7 и 85,7%) и выше по сравнению с таковой у больных, леченных только АБП. При этом сроки заживления полостей в легких при лечении обоими АО были одинаковыми. Формирование выраженных фиброзных изменений в легочной ткани отмечается в аналогичном числе случаев (14,1 и 14,8%) и в 3 раза реже, чем у пациентов, лечившихся традиционными методами АБП.

У больных с преимущественно продуктивными тканевыми реакциями в легочной ткани (II тип) при лечении L-токоферолом сроки негативации мокроты более длительные, чем при лечении тиосульфатом натрия (соответственно 2,6 и 1,7 мес.). Это объясняется тем, что под влиянием L-токоферола туберкулезные фокусы не уплотняются, как это отмечается при лечении тиосульфатом натрия, а постепенно рассасываются. Частота заживления полостей распада одинаковая (соответственно 90,4 и 95,6%) и выше по сравнению с таковой у больных, лечившихся только АБП. Сроки их заживления короче на 1 мес. при использовании L-токоферола.

Выраженные фиброзные изменения в легочной ткани у больных со II типом течения инфильтративного туберкулеза легких значительно чаще формируются при лечении тиосульфатом натрия (50%) по сравнению с таковыми у леченных L-токоферолом.

Полученные сведения об эффективности применения изученных антиоксидантов с учетом их противовоспалительного, антифибротического, антигипоксического и антитоксического действия позволяют сформулировать дифференцированные показания для их назначения.

1. Применение тиосульфатата натрия показано для предупреждения и устранения побочных реакций на антибактериальные препараты аллергического характера, а также как метод выбора при лечении инфильтративного туберкулеза легких с преимущественно экссудативными тканевыми реакциями и фиброзно - кавернозной формы заболевания.

2. Альфа - токоферол следует применять для предупреждения развития и устранения побочных реакций токсического характера на антибактериальные препараты, при лечении больных инфильтративным туберкулезом как с преимущественно экссудативными, так и продуктивными тканевыми реакциями, а также для предотвращения формирования выраженности дыхательной недостаточности (у больных с ее исходной I и II степенью) или коррекции III степени дыхательной недостаточности у больных фиброзно - кавернозным туберкулезом легких.

Методика применения тиосульфата натрия

Препарат назначается больным в виде 30% ампулированного раствора по 10,0 мл внутривенно ежедневно 6 дней в неделю. Курс лечения составляет 40 инъекций. Кратность курсов от одного до четырех. Интервалы между курсами не более 10 дней.

- Для больных туберкулезом легких, в том числе инфильтративной формой, протекающем с преимущественно экссудативными тканевыми реакциями, следует проводить 2 курса по 40 инъекций на курс.

- Для больных фиброзно - кавернозным туберкулезом легких, в том числе с наличием дыхательной недостаточности, следует проводить 3 - 4 курса по 40 инъекций на курс.

- Для устранения побочных реакций аллергического характера на антибактериальные препараты следует применять 1 курс 40 инъекций тиосульфата натрия. Противопоказаний для применения тиосульфата натрия нет.

Методика применения альфа - токоферола

Нами на основании клинических наблюдений и клинико - лабораторных сопоставлений было проведено уточнение применяемой при туберкулезе дозы альфа - токоферола - 600 мг/сут. Разными авторами использовался диапазон альфа - токоферола от 200 - 300 мг/сут. в течение 2 - 3 мес. (В.Д. Пушкарева, 1960) до 1200 мг/сут. 12 дней (А.Г. Сушкин, 1983). Однако, поскольку имеются сведения о возможной токсичности больших доз альфа - токоферола, мы сопоставили дозы в 100 - 300 и 600 мг/сут. Полученные результаты динамического изучения биохимических показателей, характеризующих интенсивность процессов ПОЛ (МДА), состояния антиоксидантной защиты (эндогенный альфа - токоферол) и фиброзообразования (серотонин) свидетельствуют о преимуществе использования альфа - токоферола в дозе 100 мг/сут. Эти результаты находятся в прямой связи с полученными клиническими данными о большой эффективности комплексной терапии с включением альфа - токоферола в дозе 100 мг по сравнению с 300 и 600 мг/сут. Альфа - токоферол применяется в капсулах, содержащих 0,2 - 50% препарата per os в течение 4 мес.

Возможности повышения эффективности лечения туберкулеза легких сочетаниями одного антиоксиданта с лидазой и двух антиоксидантов различного механизма действия

Представление о различном механизме действия применяемых антиоксидантов, а также сведения о более высокой эффективности сочетания двух антиоксидантов и установленный нами факт избирательного действия тиосульфата натрия и альфа - токоферола на побочные реакции на антибактериальные препараты аллергического и токсического характера обосновали целесообразность их сочетанного использования.

Сведения о зависимости интенсивности резорбирующего действия антиоксидантов по отношению к зрелому коллагену легкого от одновременного воздействия на гликозоаминогликаны основного вещества соединительной ткани с помощью препарата гиалуронидазного действия - явились обоснованием для использования в комплексном лечении больных туберкулезом легких сочетания одного из антиоксидантов и лидазы.

Наиболее эффективным режимом антиоксидантной терапии является сочетание одного из антиоксидантов и лидазы при лечении больных инфильтративным туберкулезом легких как с преимущественно экссудативным, так и продуктивным характером тканевых реакций, а также фиброзно - кавернозной формой заболевания.

Сочетание двух антиоксидантов показано для применения в случаях развития побочных реакций токсико - аллергического характера, а также для профилактики возможного их развития в процессе лечения (по данным анализа и лабораторных исследований).

Методика сочетанного применения двух антиоксидантов заключается в ежедневных внутривенных вливаниях 30% - 10,0 раствора тиосульфата натрия N 40 и пероральном приеме 1 капсулы альфа - токоферола (0,2 - 50%).

Методика сочетанного использования одного из антиоксидантов и препарата гиалуронидазного действия предполагает ежедневные внутривенные вливания 30% - 10,0 тиосульфата натрия (N 40) или L-токоферола 0,2 - 50% (1 капсула) и внутримышечных введениях через день 64 ед. лидазы N 30; при назначении пирогенала в качестве препарата гиалуронидазного действия последний применяется по методике возрастающих доз до максимальной 1800 - 2000 МПД.

Дифференциация выбора режимов антиоксидантной терапии обусловлена особенностями проявления и течения заболевания на этапах наблюдения за больными.

При I типе течения заболевания (с преимущественно экссудативными тканевыми реакциями) с самого начала и на протяжении первых 2 мес. в комплексной терапии целесообразно использовать сочетание двух АО.

При II типе (с преимущественно продуктивными тканевыми реакциями) период первых 2 мес. комплексного лечения следует назначать сочетание альфа - токоферола и лидазы.

Через 2 мес. от начала терапии выбор антиоксидантной терапии обусловлен характером инволюций специфических изменений в легочной ткани.

При I типе течения процесса в случае сохраняющейся полости и бактериовыделения должен проводиться курс сочетанного лечения тиосульфата натрия и лидазой, при наличии в этот период полости распада и прекращения бактериовыделения назначается сочетание тиосульфата натрия и пирогенала.

При II типе течения процесса повторить курс сочетанного применения альфа - токоферола и лидазы, в случаях сохраняющихся полостей распада лидаза заменялась пирогеналом.

Через 4 мес. от начала терапии решается вопрос о дальнейшей терапевтической тактике, при необходимости коррекции формирующихся изменений в легочной ткани и сохраняющихся остаточных полостях - в первом случае назначается повторный курс альфа - токоферола и лидазы, во втором - альфа - токоферола с одновременным проведением сеансов фонофореза гидрокортизона N 12 через день.

Полученные результаты лечения больных свидетельствуют о более высокой эффективности метода поэтапного применения антиоксидантной терапии в комплексе с антибактериальными препаратами по сравнению с использованием лишь специфических противотуберкулезных средств.

Обоснование для применения иммуномодуляторов

Доказана ведущая роль Т-системы иммунитета в развитии различных патологических состояний, в том числе и в легочной ткани. Развитие туберкулезного процесса также характеризуется участием Т-клеток. При этом установлено, что степень тяжести заболевания коррелирует с дефицитом Т-лимфоцитов и дисфункцией В-клеток. Длительно сохраняющийся дефицит Т-системы иммунитета является одной из причин неэффективности лечения и формирования хронических деструктивных форм внелегочного туберкулеза.

В связи с этим большое внимание стало уделяться возможности использования во фтизиатрической практике иммунокорректоров с целью повышения эффективности лечения больных туберкулезом легких. Такими препаратами являются тималин и Т-активин.

Характеристика тималина и Т-активина

Тималин представляет собой комплекс полипептидов, выделенных из тимуса телят. Действующим началом препарата является полипептид основной природы с молекулярной массой около 5000.

В клинических условиях при поражениях, приводящих к снижению количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, после курса лечения тималином регистрируется восстановление их количества в периферической крови больных.

Т-активин - препарат, полученный из вилочковой железы крупного рогатого скота, подобно тималину, имеет достаточно широкий спектр природных пептидов тимуса. Молекулярная масса Т-активина от 1500 до 6000. Механизм действия Т-активина аналогичен действию тималина.

Т-активин восстанавливает количество Т-лимфоцитов, их функциональную активность, способствует нормализации субпопуляций Т-клеток. Предполагается, что Т-активин позволяет снимать резистентность к химиопрепаратам при туберкулезе, амилоидозе и другой патологии.

Опыт применения препаратов тимуса в составе комплексной терапии у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких свидетельствует о положительном влиянии на количество и функциональную активность Т-лимфоцитов. Это послужило основанием для дальнейшей разработки вопросов иммунотерапии туберкулеза легких при хронических деструктивных процессах.

Методика проведения иммунохимиогормонотерапии

Больным назначается преднизолон в дозе 10 мг в сутки (по 5 мг в утренний и обеденный приемы препаратов) сроком 6 - 8 нед. со снижением дозы препарата на 5 мг в течение 5 дней и 2,5 мг еще на 5 дней в последней декаде проведения терапии преднизолоном.

Одновременно с началом приема преднизолона назначается один из иммунокорректоров.

1-режим: тималин в дозе 10 мг вводят внутримышечно ежедневно в течение 5 дней; или Т-активин в дозе 1 - 2 мг на кг массы тела (или 40 мкг/кв. м поверхности тела) подкожно в течение 5 дней.

2-режим: тималин в дозе 5 мг вводят внутримышечно через день N 15.

Показания для проведения иммуногормонотерапии: фиброзно - кавернозный туберкулез легких в фазе обострения с выраженным экссудативным компонентом воспаления и массивным бактериовыделением, при наличии побочных реакций на антибактериальные препараты токсико - аллергического характера, протекающего на фоне снижения количества и функциональной активности Т-лимфоцитов.

Следует ориентироваться на выделение 3-х степеней нарушения клеточного иммунитета, которые определяются в сравнении с нормой числа Т-лимфоцитов, составляющей более 900 клеток в 1 мкл крови.

1-я ст. снижения - 700 - 900.

2-я ст. снижения - 501 - 900.

3-я ст. снижения - менее 500.

В клинической практике абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ) можно определить по клиническому анализу крови: АЧЛ =

Число лейкоцитов x % содержание лимфоцитов

Число Т-клеток в норме составляет 50% от АЧЛ:

Т-лимфоциты =	АЧЛ
	2

Этот показатель может быть использован в качестве контроля и должен осуществляться 1 раз в нед. в период проведения иммуногормонотерапии.

Противопоказания для применения иммуногормонотерапии:

беременность, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, атопическая форма бронхиальной астмы, диабет.

Сравнительное изучение двух режимов применения иммуноактивных препаратов с преднизолоном позволило выявить более стойкие и выраженные положительные сдвиги у больных, получивших 2-й режим иммуногормонотерапии. Следует отметить, что существенной разницы в клинико - рентгенологической картине инволюции заболевания у больных, получивших различные режимы патогенетической терапии, отмечено не было. Это дает основание для рекомендации их в качестве выбора.

Полученные результаты лечения пациентов свидетельствовали о преимуществе (по сравнению с лечением только АБП) метода с привлечением в комплексе лечебных мероприятий сочетания иммуноактивных препаратов и преднизолона: прекращение бактериовыделения перед выпиской наблюдается соответственно в 53,3 и 23,0% случаях.

Таким образом, предлагаемые методики комплексного лечения больных туберкулезом легких, предполагающие использование современных методов патогенетического воздействия - последовательной антиоксидантной терапии и иммуногормонотерапии - позволяют повысить эффективность лечебных мероприятий этой сложной группы пациентов фтизиатрической клиники. При этом обе методики направлены на регуляцию нарушенных механизмов, обусловливающих особенности проявления, исхода неблагоприятной эволюции любой формы заболевания.

Начальник отдела санаторно -
курортной и реабилитационной
помощи Минздравмедпрома
Российской Федерации
Г.А.ТЕЧИЕВ

Приложение 5
к Приказу Министерства
здравоохранения и медицинской
промышленности РФ
от 19 июля 1996 г. N 291

Русское название

Латинское название вещества Изониазид

Химическое название

Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Изониазид

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Изониазид

Противотуберкулезное средство. Гидразид изоникотиновой кислоты, структурный аналог витамина В₆. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно — в этиловом спирте, очень мало — в хлороформе, практически нерастворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14.

Фармакология

Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).

Ограничения к применению

Дозы выше 10 мг/кг/сут: беременность, кормление грудью, порфирия, психоз в анамнезе, алкоголизм, легочно-сердечная недостаточность III стадии, артериальная гипертензия II и III стадии, ИБС , распространенный атеросклероз, заболевания нервной системы, бронхиальная астма, псориаз, экзема (в фазе обострения), гипотиреоз, острый гепатит, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение возможно только по строгим показаниям, при сопоставлении предполагаемой пользы для матери и риска для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Изониазид

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, инсомния, энцефалопатия, эйфория, амнезия, неврит или атрофия зрительного нерва, периферический неврит и полиневрит, парестезия, паралич конечностей, судороги, в т.ч. генерализованные, учащение судорожных припадков у больных эпилепсией, интоксикационный психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, повышение системного и легочного АД , усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов, боль в области сердца, стенокардия; агранулоцитоз, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ : сухость во рту, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, продромальные симптомы гепатита (потеря аппетита, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость), повышение активности печеночных трансаминаз, токсический гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея.

Аллергические реакции: эозинофилия, кожная сыпь.

Взаимодействие

Антациды, особенно алюминийсодержащие, уменьшают всасывание изониазида. Усиливает (взаимно) эффект других противотуберкулезных препаратов. При одновременном приеме со стрептомицином замедляется выведение почками обоих ЛС , с рифампицином — возрастает риск гепатотоксичности. Гепатотоксичность потенцируется изофлураном. Витамин B₆ и глутаминовая кислота уменьшают вероятность побочных эффектов, ингибиторы МАО — увеличивают. Подавляет метаболизм, увеличивает концентрацию в плазме и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, бензодиазепинов, карбамазепина, этосуксимида; снижает концентрацию кетоконазола. Усиливает токсические эффекты циклосерина, дисульфирама, энфлурана, фенитоина, парацетамола и других ЛС , оказывающих гепато- и нейротоксическое действие.

Передозировка

Симптомы: вялость, головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, зрительные галлюцинации, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, судороги, ступор, кома, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.

Лечение: ИВЛ , в/в барбитураты короткого действия, в/в витамин В₆ (в дозе, эквивалентной принятой дозе изониазида; если доза неизвестна, вводят по 5 г витамина В₆ в виде 5% водного раствора каждые 5–30 мин до прекращения судорожных припадков или восстановления сознания), натрия бикарбонат (при развитии метаболического ацидоза), диазепам, тиопентал натрий, после прекращения судорог — промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, осмотические диуретики, форсированный диурез, гемодиализ; при невозможности проведения гемодиализа — перитонеальный диализ одновременно с форсированным диурезом.

Пути введения

Внутрь, в/м , в/в , внутрикавернозно, ингаляционно.

Меры предосторожности вещества Изониазид

Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 1/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени ( в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.

При появлении симптомов нарушения зрения на фоне лечения требуется немедленное, а в дальнейшем — регулярное офтальмологическое обследование (для своевременной диагностики поражения зрительного нерва).

Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.

Лечение изониазидом следует сочетать с приемом витамина В₆ (внутрь 60–100 мг через 2 ч после инъекции изониазида, или в/м 100–150 мг/сут через 30 мин после инъекции), глутаминовой кислоты (1–1,5 г/сут), витамина В₁ (в/м 1 мл 5% раствора тиамина хлорида или 1 мл 6% раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.

Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.

Употребление в пищу сыра (швейцарский и др.), рыбы (тунец и др.) и некоторых других продуктов на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.