На паразитических червей действуют вещества

Половину премии дали за лекарство от малярии, которое пришло на смену хинину и хлорохину, другую половину – за открытие средства, избавляющего от паразитических нематод.

Считается, что от гельминтов страдает треть населения планеты, преимущественно в Африке (к югу от Сахары), Южной Азии и Центральной и Южной Америке. Широко распространены нематоды (круглые черви) из семейства Onchocercidae. Одно из заболеваний, которое они вызывают, – так называемый онхоцеркоз. Возбудитель, Onchocerca volvulus, поселяется в лимфоузлах человека, где самки производят на свет множество личинок, называемых микрофиляриями. Эти личинки далее мигрируют под эпидермис кожи, откуда могут попасть в насекомых-переносчиков. Часть личинок попадает в глаза человека, проникая во все ткани зрительного органа. В глазном яблоке они вызывают воспаление, кровотечения и другие осложнения, ведущие в конечном итоге к потере зрения. Поскольку мошки-переносчики обитают по берегам рек, то болезнь получила название речной слепоты. В мире насчитывается около 18 млн больных онхоцеркозом, из них примерно у 600 тыс. заболевание привело к значительному снижению зрения или полной слепоте.

Речная слепота и бругиоз – лишь некоторые из целого ряда заболеваний, вызываемых паразитическими нематодами. Ситуация с ними была бы совсем тяжёлой, если бы против них не было лекарств. Однако такие лекарства есть, и именно за них сейчас присудили половину Нобелевской премии по медицине и физиологии. Один из нынешних лауреатов, японский микробиолог Сатоси Омура (Satoshi ?mura, 1935 года рождения), долгое время занимался тем, что пытался найти в почвенных микробах новые антибиотические вещества. Как известно, антибиотики – это химическое оружие грибов и бактерий, используемое ими против конкурентов, то есть других грибов и бактерий, и разнообразие подобных веществ необычайно велико. Проблема же в том, что далеко не всегда природную бактерию можно вытащить из её естественной среды и вырастить в лаборатории, чтобы подробней изучить, что за антибиотики она синтезирует. Тем не менее, Омуре удалось получить целых 50 штаммов бактерий из группы Streptomyces, которые потенциально могли стать источником новых лекарств. Исследователи заметили, что один штамм, впоследствии названный Streptomyces avermitilis, синтезировал вещество, действовавшее против паразитических червей. (Заметим, что для того, чтобы найти эти 50 штаммов, пришлось проанализировать тысячи бактериальных колоний, выращенных в лаборатории из образцов почвы.)

Работа Сатоси Омуры и его сотрудников привлекла внимание Уильяма Кэмпбелла (William C. Campbell, 1930 года рождения), специализирующегося в биологии паразитов. Он продолжил работу с бактериальными штаммами и в конце концов выделил активное вещество, названное авермектином – оно очень хорошо действовало против червей, паразитирующих на домашних и диких животных. После дополнительной модификации эффективность молекулы повысилась ещё сильнее; лекарство сменило название на ивермектин. Дальнейшие эксперименты показали, что с его помощью можно избавляться от самых разных нематод, причём как от личинок, так и от взрослых особей, а также от клещей, вшей и некоторых других паразитов. Действует он как нервнопаралитический яд, нарушая проведение импульсов в нейронных цепочках, так что червя охватывает паралич, и он гибнет. И самое главное – ивермектином можно лечить не только животных, но и людей.

Раньше главным средством против малярии служили хинин и хлорохин, но эффективность лечения с их помощью со временем начала снижаться, и к концу 60-х годов XX века стало понятно, что здесь нужно что-то другое. Пытаясь найти новое лекарство, химик-фармацевт из Китая Юю Ту (Youyou Tu, родилась в 1930 году) обратилась к рецептам народной медицины. Опыты на животных выявили одного многообещающего кандидата – полынь однолетнюю, Artemisia annua. Ту удалось выделить активный компонент полыни, получивший название артемизинин. Он и положил начало новому классу противомалярийных лекарств. Хотя ключевые результаты по артемизинину были получены ещё в 70-80-е годы прошлого века, его используют до сих пор, правда, не в одиночку, а комбинируя с другими противомалярийными препаратами, чтобы плазмодиям сложнее было выработать устойчивость к нему.

С Омурой, Кэмпбеллом и Ту случилась классическая нобелевская история: старейшины науки, награждённые уже всеми мыслимыми наградами, наконец получили главную научную премию за работы, опубликованные несколько десятилетий назад. Однако, конечно, никто не скажет, что их результаты устарели – в конце концов, эти лекарства до сих пор каждый год спасают десятки и сотни тысяч человеческих жизней по всему миру.

Простейшие одноклеточные микроорганизмы широко распространены в природе. Некоторые из них, попадая в организм человека при укусах насекомых, через предметы домашнего обихода, с водой или пищей, а также половым путем, могут паразитировать в нем, вызывая различные заболевания. Инфекции, вызванные простейшими, называют протозойными от их латинского названия protozoa. Наиболее известными протозойными инфекциями являются малярия, амебиаз (амебная дизентерия), лейшманиоз, лямблиоз, трихомониаз, пневмоцистоз и трипаносомоз (сонная болезнь).

Возбудители протозойных инфекций относятся к различным видам микроорганизмов и имеют отличные друг от друга жизненные циклы. Нет одного такого лекарства, которое помогало бы при всех паразитарных болезнях, хотя некоторые лекарства успешно применяются при нескольких заболеваниях. Поэтому для каждого заболевания приходится искать свои средства борьбы,

Исторически первым лекарством этой группы стал хинин , позволивший бороться с таким свирепым заболеванием как малярия .

Малярия – инфекционная болезнь, вызываемая одной из разновидностей простейших – малярийным плазмодием. Разносится плазмодий малярийным комаром и в организм человека попадает со слюной этого комара при укусе. Плазмодии сначала размножаются в клетках печени и затем переходят в кровь, где проникают в эритроциты. В эритроцитах они активно развиваются, быстро увеличиваясь в размерах и образуя огромное количество спор, служащих для дальнейшего размножения. При этом эритроциты раздуваются и, не выдержав напряжения, лопаются, выбрасывая споры в плазму крови. Эти споры снова проникают в эритроциты и клетки печени, поражая их. Когда в крови накапливается большое количество спор (а их бывает до 40 000 в 1 мл), состояние человека ухудшается, а каждый новый выброс спор вызывает приступ озноба с повышением температуры тела. Такие приступы повторяются каждые 3-5 дней болезни, и во время одного из них человек может умереть. В среднем погибает 1 человек из 100 заболевших.

Хинин представляет собой алкалоид , выделенный из коры южноамериканского хинного дерева, которое перуанские индейцы называли кава-хукку. На местном языке кора произносилась как “кина”, откуда и произошло слово “хина”. Сначала кора хинного дерева, а затем выделенный из нее хинин спасли многие миллионы жизней. Недаром появление первого лекарства против малярии сравнивали по значению для истории человечества с изобретением пороха.

С развитием химиотерапии ученые стали искать замену хинину. Это стало необходимым не только из-за ограниченности запасов природного сырья, но и в связи с обнаружившимися побочными действиями хинина. Оказалось, что он может вызывать глухоту, аллергические реакции в виде кожной сыпи, угнетать кроветворение. Появлению синтетических заменителей хинина способствовало раскрытие его структуры, что позволило вести целенаправленный синтез. Таким образом, в 1925 и затем в 1930 году появились первые синтетические препараты: плазмохин и плазмоцид. Однако эти препараты не обладали достаточной эффективностью и безопасностью, и поиски новых противомалярийных лекарств продолжались.

И снова, как уже было в случае бактериальных инфекций, взоры ученых обратились к красителям, среди которых, согласно теории одного из основателей химиотерапии немецкого ученого Эрлиха, должны были быть и такие, которые избирательно окрашивали бы только микроорганизмы, связывая и убивая их, и не затрагивая при этом другие ткани. Эти догадки подтвердились, и в начале 30-х годов появился мепакрин , известный в нашей стране как Акрихин . Для его производства под Москвой был даже построен завод с одноименным названием. Единственным его недостатком было то, что он окрашивал кожу в желтый цвет – все-таки краситель. Правда, после прекращения лечения желтизна исчезала.

Впоследствии были синтезированы новые противомалярийные препараты, действующие на различные стадии жизненного цикла паразита. У нас в стране известны мефлохин , примахин , пириметамин и хлорохин . Потребность в них невысока, так как комары анофелесы, заражающие людей малярией, у нас практически не водятся. Люди заражаются, главным образом, за рубежом, в южных тропических странах.

Следующее заболевание, вызываемое простейшими, – амебиаз , который чаще встречается также в зонах жаркого климата. Его возбудителем является дизентерийная амеба, попадающая в организм с немытыми овощами и фруктами или с водой из загрязненных источников. Инкубационный период без проявления симптомов заболевания может длиться до нескольких месяцев, и в этот период человек является носителем и потенциальным источником заражения. Амебиаз проявляется или в виде кишечной инфекции (дизентерии) или внекишечной формой, чаще всего поражением печени. В зависимости от формы заболевания и степени выраженности симптомов для лечения применяют эметин (в том числе в сочетании с хлорохином ), а также метронидазол , орнидазол , тинидазол , уже известные вам по разделу “Синтетические антибактериальные средства”

Лейшманиоз может поражать внутренние органы и кожу. Переносчиком лейшманий является москит, при укусе которого происходит заражение человека. Внутренний лейшманиоз без лечения обычно заканчивается смертью. Для специфического лечения применяют органические соединения пятивалентной сурьмы, которые убивают паразитов, лишая их источника энергии – аденозинтрифосфата. Используют также амфотерицин В . При кожном лейшманиозе возможно применение тинидазола.

И совсем коротко о других протозойных инфекциях, поскольку лечат их препаратами, уже упоминавшимися нами.

Лямблиоз вызывается паразитами, попадающими в желудочно-кишечный тракт, и проявляется вздутием живота и поносом. Для его лечения применяют аминитрозол , метронидазол , орнидазол , тинидазол .

Трихомониаз – заболевание органов мочеполовой системы, передаваемое, главным образом, половым путем. Проявляется в виде воспаления органов мочеполовой системы ( уретрит , кольпит , вульвовагинит , цистит и другие). Средствами лечения трихомониаза являются ниморазол , аминитрозол и те же метронидазол , орнидазол и тинидазол .

Пневмоцистоз , как правило, возникает у пациентов с различными иммунодефицитными состояниями (например, при СПИДе, применении глюкокортикоидов и иммунодепрессантов ). Проявляется в виде пневмонии , поражающей преимущественно соединительную ткань легких. Основное лекарство для лечения этой болезни – ко-тримоксазол .

Кроме простейших внутри человека и на теле могут паразитировать другие живые существа – гельминты (глисты), вши и чесоточные клещи, использующие человека в качестве источника питания и среды обитания.

Гельминты – паразитические черви, вызывающие поражения, главным образом, желудочно-кишечного тракта. Гельминты бывают круглыми (нематоды) и плоскими (цестоды и трематоды); в каждом классе существует несколько видов организмов. Черви имеют нервную систему, которая принципиально отличается от нервной системы человека, и это позволяет создавать лекарства, избирательно влияющие на них. Большинство противоглистных средств вызывает спастический (от греческого “стягивающий”) паралич мускулатуры червей, что приводит к удалению их из организма. Специфическими противоглистными средствами являются албендазол , левамизол , мебендазол , пиперазин , пирантел , празиквантел .

Чесоточный клещ, паразитирующий в коже человека, является причиной возникновения чесотки – заразного заболевания кожи, проявляющегося в виде кожных высыпаний и интенсивного зуда, усиливающихся ночью. Эффективное средство против чесоточного клеща – бензилбензоат , проникающий через оболочку паразита и отравляющий его. Другое средство – перметрин убивает паразитов, блокируя нервно-мышечную передачу и вызывая паралич мышц. Перметрин эффективен и при педикулезе, обусловленном паразитированием на человеке вшей. Перметрин и его производные входят в состав многих противопедикулезных препаратов, которые выпускаются в форме шампуней, лосьонов, эмульсий.

Атрикан 250 (тенонитрозол) противопротозойное (трихомонацидное) капс. Laboratoire Innotech International (Франция)

Бензилбензоата эмульсия 20% (бензилбензоат) противопаразитарное эмульс.наружн. РЕТИНОИДЫ (Россия)

Веро-мебендазол (мебендазол) антигельминтное табл. Верофарм (Россия), произв.: Okasa Pharma (Индия)

Гельминтокс (пирантел) антигельминтное сусп. для приема внутрь; табл. Laboratoire Innotech International (Франция)

Никс (перметрин) противопаразитарное (противопедикулезное) крем GlaxoSmithKline (Великобритания)

Ниттифор (перметрин) противопаразитарное (противопедикулезное) р-р наружн. Biogal (Венгрия)

Пирантел (пирантел) антигельминтное табл. Polpharma (Польша)

Тема гельминтов окутана мифами. Одни владельцы отказываются давать любимцу глистогонное, ссылаясь на чудовищную токсичность препаратов. Другие готовы давать таблетку от глистов при любом недомогании. В статье даны ответы на самые частые вопросы.

1. Какие глисты бывают у собак и кошек?

Разнообразие гельминтов так велико, что перечислить их всех невозможно. Выделяют три группы паразитических червей.

Нематоды (круглые черви). Могут иметь одного или нескольких хозяев, также у них бывают переносчики и резервуарные хозяева. Паразитируют в пищеварительном тракте, могут локализоваться в кровеносных сосудах, легких и т. д. Среди заболеваний выделяют токсокароз, дирофиляриоз, анкилостомоз, унцинариоз, диоктофимоз, стронгилоидоз.

Цестоды (ленточные черви). Имеют одного или нескольких промежуточных хозяев. Чаще всего паразитируют в пищеварительном тракте. Можно привести в пример следующие заболевания: дипилидиоз (промежуточный хозяин – блоха), гидатигероз (промежуточный хозяин – мышь), дифиллоботриоз (промежуточный хозяин – рыба), эхинококкоз (промежуточный хозяин – травоядные).

Трематоды (сосальщики). Также обычно имеют одного или нескольких промежуточных хозяев. Отличаются разнообразием локализации, но чаще всего паразитируют в пищеварительном тракте и печени. Заболевания: описторхоз, клонорхоз (промежуточный хозяин – рыба), аляриоз (лягушка, крот, мышь), шистосомоз (рачки).

2. Где могут жить паразиты?

Большинство гельминтов обитают в тонком кишечнике. Но они могут жить практически во всех тканях и жидкостях организма:

слезных протоках (например, телязиоз);
почках и мочевом пузыре (например, диоктофимоз);
желчном пузыре и желчных протоках (например, описторхоз);
крупных артериях и сердце (например, дирофиляриоз).

3. Как мой питомец может заразиться?

Владельцы уверены: если их любимец не покидает квартиру и питается готовыми кормами, то и заразиться паразитами ему негде. Такое мнение ошибочно: яйца глистов могут попасть в дом, например, на подошвах ботинок.

через окружающую среду: яйца гельминтов с испражнениями зараженных животных попадают в землю, воду, где могут очень долго сохранять жизнеспособность;
поедание промежуточного хозяина: биогельминты имеют сложный жизненный цикл. Питомцы заражаются, проглотив блоху или через сырое мясо, рыбу, мышевидных грызунов;
внутриутробная передача от матери.

Высок риск заражения у кошек и собак, которые охотятся на мышей, грызунов, лягушек. Источником паразитов может быть мясо, купленное на рынке, не прошедшее ветсанэкспертизу. И любая собака, гуляющая на выгульной площадке, находится в зоне риска по заражению круглыми гельминтами.

4. По каким признакам можно понять, что животное заражено глистами?

Признаки глистной инвазии разнообразны. Кишечные паразиты у взрослых собак и кошек могут длительное время не вызывать никакой симптоматики.

Возможные симптомы заражения:

нарушения пищеварения: рвота, чередование запора и диареи, кровь или слизь в кале;
изменчивый аппетит: от обжорства до полного отказа от пищи;
склонность поедать несъедобные предметы – бумаги, известку, землю, так как в организме нарушен минеральный баланс;
вздутый живот, метеоризм;
признаки авитаминоза и хронической интоксикации: шерсть выпадает, путается, теряет блеск;
истощение, апатия.

В период миграции личинок отдельных видов гельминтов по организму появляются другие признаки:

покашливание, одышка;
желтизна слизистых оболочек, увеличение печени;
повышение температуры, крапивница и зуд на коже.

Характерно выглядят щенки и котята, зараженные глистами: их тела напоминают груши из-за неестественно раздутых животов. Они не набирают вес и отстают в развитии.

5. Чем опасны гельминтозы?

Паразиты могут закупоривать кишечник, протоки поджелудочной железы и печени. Котята и щенки могут погибнуть от разрыва кишечника. Тяжелые нарушения работы печени вызывают гибель животных при описторхозе. Паразиты вызывают хронический дефицит витаминов и питательных веществ. Котята и щенки страдают от рахита и истощения, анемии, могут быть судороги. В период миграции личинок токсокар возможны микроразрывы сосудов, а при локализации личинки – нарушения работы органа.

6. Опасны ли гельминты домашних питомцев для человека?

Дети могут заразиться токсокарами, если проглотят яйца этих паразитов с продуктами питания или с частицами почвы. Собачьи токсокары не достигают в организме человека стадии взрослого паразита, но вполне могут проникать из кишечника в кровеносное русло в стадии мигрирующей личинки. Это может быть опасно, если личинка попадет в важный орган (например, иногда их находят в мозгу).

Опасен ли кошачий лоток? С калом у животных выделяются незрелые яйца, они становятся инвазионными через 10–12 дней. Регулярная уборка кошачьего лотка устраняет риск заражения. Опасность исходит от бродячих животных, испражняющихся на газонах и детских площадках.

7. Вредно ли давать антигельминтные препараты?

При соблюдении рекомендаций, данных в инструкции, современные препараты почти не оказывают токсического действия на организм животных. Во избежание побочных эффектов лекарства дают строго по массе питомца.

Миф о токсичности антигельминтиков связан с тем, что массовая гибель паразитов может вызвать отравление. Токсины, выделяемые поврежденными телами гельминтов, всасываются через ворсинки кишечника в кровоток. Если паразитов мало, это не оказывает на макроорганизм никакого влияния. Но если много, то возможно все. При лечении ослабленных, молодых животных, массированном паразитоносительстве ветеринарный врач учитывает подобные последствия и назначает сопутствующую терапию.

8. Как часто дают глистогонное в профилактических целях?

Противоглистное средство рекомендуется давать питомцам раз в 3 месяца. Обязательно выводят глистов перед вакцинацией, случкой.

9. Как проверить, есть ли у животного глисты?

Исследуют кал под микроскопом на наличие яиц. Отрицательный результат не гарантирует отсутствия паразитов, рекомендован трехкратный анализ с интервалом в неделю. Для диагностики мигрирующих паразитов сдают кровь на антитела или обнаружение личинок (при дирофиляриозе).

10. Как выбрать препарат от глистов и дать его питомцу?

Современные противоглистные средства не требуют предварительной голодной диеты или применения слабительных. Следует определиться, в какой форме лекарство проще дать питомцу: в таблетке, суспензии или в виде капель на холку.

Комплексные препараты АВЗ на основе нескольких действующих веществ уничтожают и круглых, и ленточных гельминтов:

Перед применением следует проконсультироваться у ветеринарного врача и ознакомиться с инструкцией.

Создавать нетоксичные для людей препараты от любых инфекционных, а тем более паразитических заболеваний, — дело непростое, в чем-то похожее на искусство. До недавнего времени люди не умели искусственно синтезировать сложные вещества, поэтому новые лекарства приходилось искать в природе (впрочем, и сегодня это по-прежнему основной путь поиска новых лекарств: хотя ученые могут создать новое вещество, предсказывать, какие именно соединения будут эффективны в борьбе с конкретным паразитом, пока не очень получается). И главный источник потенциально полезных веществ — бактерии.

Эти существа размером всего в одну клетку живут повсюду: их находят под многокилометровыми льдами Антарктиды, в урановых рудниках и океанских глубинах. Чтобы стать планетными универсалами, бактериям приходилось отвоевывать место под солнцем у самых разных живых организмов. И в ходе борьбы микроорганизмы научились синтезировать огромное количество всевозможных веществ, которые максимально эффективно убивают конкурентов.

Заставить микроорганизмы расти в культуральной среде — настоящее искусство, и будущий нобелиат Сатоши Омура овладел им в совершенстве. В 1970-е годы он работал с почвенными бактериями рода Streptomyces и научился культивировать в лаборатории несколько тысяч штаммов микроорганизмов, из которых позже отобрал 50 наиболее перспективных.

Работой Омура заинтересовался ирландский микробиолог Уильям Кэмпбелл, который выяснил, что один из штаммов производит вещество, убивающее паразитических червей у мышей и более крупных животных. Омура и коллеги выделили это вещество, которое назвали авермектин. Впоследствии ученый химически модифицировал препарат, получив еще более действенный ивермектин.

Как именно работают авермектин и ивермектин, неясно, но оба они воздействуют на ионные каналы в нервных и мышечных клетках личинок червей. Для позвоночных животных, к которым относится и человек, оба вещества безвредны. Благодаря такой избирательности эти препараты можно использовать, не опасаясь токсического эффекта. Более того, ивермектин настолько эффективен, что людям, живущим в опасных зонах, достаточно принимать его один-два раза в год. Благодаря ивермектину за 25 лет удалось почти полностью победить слоновью болезнь и существенно сократить количество других паразитических заболеваний.

Вторую половину премии получила китаянка Ту Юю, которая искала лекарство от еще одной страшной болезни — малярии. Этот недуг вызывают одноклеточные паразиты — малярийные плазмодии, которые переносятся комарами рода Anopheles. На разных стадиях жизненного цикла плазмодии заражают печень или эритроциты человека. В зависимости от разновидности болезни, раз в три или четыре дня новые плазмодии выходят из эритроцитов в кровоток, вызывая тяжелый приступ лихорадки. По оценкам ВОЗ, ежегодно около 3,4 миллиарда человек рискуют заразиться малярией. В 2013 году болезнь была выявлена у 198 миллионов человек, 584 тысячи из которых умерли.

С малярией сложно бороться по той же причине, что и с гельминтозами: эффективные препараты токсичны для организма. Более того, паразиты довольно быстро развивают устойчивость к массово применяемым лекарствам, например хинину. Война с плазмодием идет уже очень давно, и хотя людям удается выигрывать отдельные сражения, преимущество в битве в целом пока за паразитом.

Шутка ли, нынешняя премия за борьбу с малярией — уже четвертая. До этого награду вручали в 1902 году — за открытие факта, что болезнь переносится комарами. В 1907 году — за доказательство, что плазмодии размножаются в красных кровяных тельцах (позже лауреат премии Шарль Лаверан выяснит, что очистить кровь от паразитов помогает хинин). В 1948 году премия досталась шведскому химику Паулю Герману Мюллеру, который показал, что ДДТ можно использовать для уничтожения насекомых, в том числе малярийных комаров. Кроме того, в 1934 году был получен не отмеченный Нобелевской премией препарат хлорохин, который тормозил размножение паразитов в организме.

Все вместе эти средства поначалу заметно снизили количество новых случаев малярии, но очень быстро эйфория закончилась. Плазмодии развили устойчивость ко всем трем препаратам (а ДДТ к тому же оказался страшно вреден для окружающей среды), и в 1960-е годы смертность от малярии вновь резко выросла.

Понимая, что препараты неэффективны, ученые пытались нападать на паразитов и с другой стороны. Без комаров плазмодии не могут завершить жизненный цикл и дать потомство, поэтому по всему миру начали осушать болота и мелкие водоемы, где размножаются личинки анофелесов.

Сегодня вместо керосина используют безопасные для природы биологические методы, успокаивает Алексей Чесунов. Например, можно истреблять личинок анофелесов, выпуская в водоемы рыбок гамбузий, которые питаются комариным молодняком.

Истребление личинок слегка улучшало ситуацию, но, учитывая масштабы бедствия, эффект был не слишком заметен. Число заболевших росло как в Африке, так и в Азии. И в 1970-е годы азиатский ученый Ту Юю нашла лекарство от страшной болезни.

Ту Юю изучала древние китайские трактаты по традиционной медицине и заметила, что одно из растений, применявшееся для борьбы с лихорадкой, а именно полынь однолетняя Artemisia annua, упоминается в нескольких сотнях рецептов. Ученый решила проверить, не будет ли вытяжка из полыни помогать от малярии, и оказалось, что она действительно помогает.

Точный механизм действия артемизинина, как назвали новый препарат, неизвестен, но эффективность его несомненна: в комбинации с разными типами хининов он позволил с 2000 по 2013 годы на 47% сократить смертность от малярии по всему миру и на 57% — в Африке. У детей 2—10 лет, которые чаще всего умирают от малярии, частота этого заболевания сократилась с 26 до 14%.