Клабакс от кишечной палочки
Институт хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, Москва
Антибиотики, назначаемые при внебольничных инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, как правило, в поликлинической практике применяются эмпирически, до получения результатов микробиологического исследования.
Проводя эмпирическую терапию бронхолегочных заболеваний исходят из учета потенциальных возбудителей этих инфекций и необходимости применения эффективных препаратов с широким антимикробным спектром действия 3.
Ведущими возбудителями бронхолегочных инфекций являются Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis , a также атипичные микроорганизмы - Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae .
Оценка этиологической значимости типичных и атипичных бактериальных патогенов является камнем преткновения при планировании эмпирической терапии [4].
В связи с этим выбор антибактериального препарата основывается на соответствии следующим требованиям:
- спектр антимикробного действия препарата должен охватывать предполагаемых возбудителей инфекций дыхательных путей;
- препарат должен обладать фармакокинетикой, обеспечивающей концентрации в тканях дыхательных путей, достаточные для подавления возбудителей;
- желательна лекарственная форма препарата для приема внутрь;
- препарат должен характеризоваться хорошей переносимостью.
Современные макролидные антибиотики отвечают вышеуказанным требованиям при лечении внегоспитальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей.
Кларитромицин является полусинтетическим кислотостабильным макролидным антибиотиком, близким по химическому строению к эритромицину . Кларитромицин (КМ) в организме подвергается биотрансформации с образованием основного метаболита - 14-гидрокси (R) эпимера (14-гидроксиКМ), также обладающего антимикробной активностью, синергидной с активностью основного препарата [5, 6].
Кларитромицин при приеме внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта с достижением максимальных концентраций в крови через 1 (250 мг) или 2 (500 мг) часа, составляя 1 и 2,41 мг/л соответственно. Биодоступность кларитромицина после приема внутрь составляет 55% [7]. Показатели максимальной концентрации в крови (Смакс) и площади под фармакокинетической кривой (AUC) увеличиваются пропорционально повышению дозы препарата [8]. Прием пищи существенно не влияет на всасывание кларитромицина [7, 8].
Кларитромицин является малотоксичным антибиотиком и обладает хорошей переносимостью [5, 6]. Желудочно-кишечные растройства (снижение аппетита, тошнота, рвота, редко - диарея) в основном отмечаются при длительном применении препарата и в высоких дозах (2 г в сут) [5].
Цель исследования: оценить эффективность и переносимость кларитромицина (клабакс - производство фирмы "Ranbaxy", Индия) при лечении внегоспитальных бронхолегочных заболеваний.
Применение кларитромицина начинали после получения согласия больного на проведение лечения данным препаратом. До назначения препарата все больные прошли соответствующее клинико-лабораторное обследование: клинический анализ крови, мочи, рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
У всех больных до назначения кларитромицина исследовали микрофлору носа, зева и ее чувствительность к препарату. Микробиологическое исследование повторяли после отмены препарата. Выделение и идентификацию микроорганизмов осуществляли общепринятыми методами.
Чувствительность выделенной микрофлоры исследовали диско-диффузионным методом с использованием дисков, содержащих 15 мкг препарата.
При воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей препарат назначали по 250 мг 2 раза в сутки. В одном клиническом наблюдении у больного с правосторонней нижнедолевой пневмонией препарат применяли по 500 мг 2 раза в сутки. Курс антибактериальной терапии продолжали от 6 до 10 суток. При обнаружении грибов рода Candida больные получали нистатин по 2 г в сутки в течение 7 дней.
Эффективность кларитромицина оценивалась по следующим критериям:
- выздоровление - клиническая симптоматика и данные лабораторных исследований полностью нормализовались через 6 сут лечения;
- улучшение - снижение клинических симптомов заболевания, но без исчезновения всех симптомов инфекций.
| Таблица 1. Распределение больных с внебольничными воспалительными заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей | |
| Диагноз | Kоличество больных (%) |
| Тонзиллофарингит | 6(20,0) |
| Острый бронхит | 10(33,3) |
| Обострение хронического бронхита | 11(36,7) |
| Бронхопневмония | 3(10,0) |
| Всего: | 30(100) |
У некоторых больных были сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь у 2, ишемическая болезнь сердца у 2, хронический гастрит у 2, нейродермит у 1, язвенная болезнь 12-перстной кишки у 1 больного. У 6 больных отмечался тонзиллофарингит, который проявлялся отечностью и гиперемией слизистой зева и задней стенки глотки. При этом у 4 больных максимальный подъем температуры тела составлял 37,5њC, у 2 температура колебалась от 37,5 до 38њС. У 5 больных отмечался сухой кашель, у 1 - кашель со скудной вязкой мокротой.
У 9 больных с острым бронхитом температура тела колебалась от 37,5њС до 38њ С, у 1 - до 37,5њ С. У всех больных отмечался сухой кашель, без мокроты, у 8 больных кашель сопровождался загрудинными болями. При аускультации легких выслушивалось усиление везикулярного дыхания, сопровождаемое множеством диффузно рассеянных хрипов. При рентгенологическом исследовании легких определялось незначительное усиление легочного рисунка.
Клинические результаты. В результате проведенного лечения кларитромицином у больных с тонзиллофарингитом и острым бронхитом на вторые сутки лечения нормализовалась температура тела, частота и интенсивность кашля значительно уменьшались. К 3-4-м суткам лечения боли в горле и за грудиной исчезали. К 5-6-м суткам проводимой терапии кашель проходил, при аускультации легких выслушивалось везикулярное дыхание. У одного больного через 6 суток лечения сохранялись субфебрильная температура и небольшой кашель, лечение кларитромицином было продолжено до 9 суток, после чего отмечена нормализация температуры тела и исчезновение кашля.
У 7 больных с обострением хронического бронхита максимальный подъем температуры тела составлял 38-39њС, у 4 - 37,5њC; отмечались боли за грудиной и кашель с небольшим количеством мокроты. При рентгенологическом исследовании легких определялась эмфизема легких и наличие небольшого диффузного пневмосклероза. В результате лечения у 9 больных на 2-3-е сутки отмечено снижение температуры тела до субфебрильной, снижение интенсивности кашля и исчезновение загрудинной боли. К 6-м суткам заболевания температура тела нормализовалась, кашель прошел. У 2 больных с обострением хронического бронхита по завершении курса лечения кларитромицином отмечалось небольшое клиническое улучшение (снижение температуры тела до субфебрильной, уменьшение интенсивности кашля).
У 3 больных с правосторонней нижнедолевой бронхопневмонией отмечался подъем температуры до 38-39њС, кашель с выделением влажной мокроты, одышка при физической нагрузке. При аускультации легких выслушивались звучные влажные хрипы разного калибра, ослабленное дыхание в правой нижней доле. При перкуссии грудной клетки выявлялось притупление перкуторного тона в правой нижней половине грудной клетки. При рентгенологическом исследовании в правой нижней доле отмечалась инфильтрация легочной ткани. У этих больных нормализация температуры тела и уменьшение количества выделяемой мокроты достигались к 5-7-м суткам. На 8-10-е сутки при аускультации выслушивалось везикулярное дыхание, при перкуссии - нормальный перкуторный звук. При контрольном рентгенологическом исследовании легких инфильтрация легочной ткани исчезала.
Результаты бактериологического исследования. У включенных в исследование больных было выделено 104 штамма микроорганизмов, в том числе 37 - из полости носа и 67 - из зева. Микроорганизмы, выделенные от больных, представлены в табл. 2.
В результате бактериологического исследования до начала лечения установлено, что у больных были выделены ассоциации микроорганизмов, которые включали от 2 до 3 видов, которые представлены в табл. 3.
| Таблица 3. Микроорганизмы, выделенные до лечения в монокультуре и в ассоциациях | ||
| Микроорганизмы | Источник выделения микробов | |
| нос | зев | |
| Монокультура | 21 | 6 |
| 2 микробных штамма | 5 | 15 |
| 3 микробных штамма | 3 | 9 |
Все изученные штаммы грамположительной микрофлоры проявили высокую чувствительность к кларитромицину.
Кларитромицин хорошо переносился больными, побочных явлений не отмечено.
Таким образом, кларитромицин (клабакс ) является эффективным антибиотиком в лечении внебольничных бронхолегочных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, вызванных грамположительной микрофлорой. У всех пациентов получен положительный клинический эффект. Бактериологическая эффективность отмечена у 90% больных. Побочные эффекты при применении препарата отсутствовали.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N11, стр. 14-16.
2. Ноников В.Е. Тактика антибактериальной химиотерапии пневмоний. Рус мед журн 1997;5:24: 1568-1578.
3. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Инф. антимикроб тер 1999;1:17-22.
4. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Г.Б. Федосеева. Ст-Петербург, 1998.
5. Яковлев В.П. Новые полусинтетические макролиды. Кларитромицин - значение в современной терапии бактериальных инфекций. Антибиотики и химиотер 1999; 10: 22-27.
6. Яковлев В.П. Новый макролидный антибиотик кларитромицин. Клин антимикроб химиотер 1999;1:2: 56-61.
7. Neu H.C. The development of macrolides: clarithromycin in perspective. J Antimicrob Chemother 1991; 27:Suppl A:1-9.
8. Suwa Т., Ohtake T., Urano H. et al. Metabolic fate of TE-031 (A-56268) (IX). Absorption and excretion in humans (HPLC Method). Chemotherapy. Tokyo 1988; 36:933-940.
В прессе все чаще говорят о скором кошмарном будущем, где можно будет погибнуть от безобидного пореза: все лекарства окажутся бессильны против даже самой простой инфекции. Апокалиптические сценарии еще далеки от реальности, но проблема антибиотикорезистентности – устойчивости бактерий к лекарствам – с каждым годом становится все острее.
На прошедшей неделе в Давосе британский министр здравоохранения Мэтт Хэнкок призвал "предотвратить ужасное будущее", в котором люди окажутся беззащитны перед бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (их иногда называют "супербактериями" или "супермикробами").
Представляя свой план борьбы, Хэнкок сравнил масштаб проблемы антибиотикорезистентности с войнами и изменением климата. Похожими формулировками оперирует Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и специалисты по всему миру.
Настоящее Время разобралось для вас в антибиотиках и супербактериях.
Насколько все плохо?
Ситуация пока не критическая, но очень серьезная. Бактерии научились противостоять даже самым сильным и редко применяемым лекарствам ("антибиотикам резерва", таким, как колистин), при этом с 1980-х годов принципиально новых антибиотиков практически не появлялось. Исследования идут, но они слишком долгие и дорогие – а бактерии вырабатывают неуязвимость против антибиотиков куда быстрее. Дело осложняется и простотой путешествий: супербактерии получают возможность легко распространяться по всему миру.
Авторы британского исследования антибиотикорезистентности (2016 год) оценивали, что количество смертей от таких супербактерий в мире может вырасти примерно с 700 тысяч в год до 10 млн ежегодно к 2050 году – это больше, чем число жертв онкозаболеваний (на момент публикации). Потери ВВП при таком сценарии достигнут 100 триллионов долларов.
Пока не существует систем, позволяющих полноценно отслеживать мировую ситуацию с антибиотикорезистентностью в мировом масштабе. Проект ВОЗ под названием GLASS стартовал в 2015 году и по состоянию на конец 2018 года включал в себя лишь 71 страну. В последний отчет (опубликован в январе 2019 года) вошли данные об антибиотикорезистентности всего из 49 стран, при этом их качество пока не позволяет сравнивать между собой ситуацию в различных государствах и регионах.
В региональных отчетах также не много поводов для оптимизма. Страны Евросоюза за восемь лет (2007-2015) зафиксировали более чем двукратный рост числа погибших от инфекций, вызванных неуязвимыми для антибиотиков микробами, говорится в недавнем исследовании. По количеству потерянных лет здоровой жизни в пересчете на 100 тысяч населения (170) подобные инфекции практически сравнялись с суммарным эффектом ВИЧ, гриппа и туберкулеза (183). Более всего таким инфекциям в ЕС подвержены дети до года и люди старше 65 лет.
Хотя в еще одной свежей публикации крупный госпиталь Марселя показал, что за 15 лет (2001-2016) у них ситуация с резистентностью к антибиотикам не ухудшилась. К тому же, судя по мировой прессе, пока неуязвимые к абсолютно всем антибиотикам инфекции все же не носят массовый характер: громче всего обсуждали отчет двухлетней давности о 70-летней американке, погибшей от неуязвимой для всех антибиотиков бактерии (ее она скорее всего подхватила в Индии, где попала в больницу с переломом).
Какие именно организмы называют супербактериями?
Супербактерии (супермикробы) – это микроорганизмы, обладающие устойчивостью сразу к нескольким антибиотикам. Иногда – ко всем существующим.
В 2017 году ВОЗ опубликовала список из 12 бактерий, для борьбы с которыми срочно нужны новые антибиотики. Критически важны лекарства, способные справиться с устойчивыми к карбапенему энтеробактериями (например, кишечной палочкой E.Coli), синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa) и ацинетобактером (Acinetobacter baumannii). Чаще всего именно эти возбудители вызывают так называемые "внутрибольничные инфекции", с которыми врачам особенно сложно бороться из-за множественной устойчивости бактерий и ухудшенного состояния больных.
Также в список ВОЗ попали ванкомицин-резистентные энтерококки (Enterococcus faecium), невосприимчивый к метициллину и ванкомицину золотистый стафилококк (methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA), цефалоспорин- и фторхинолон-резистентный гонококк, кларитромицин-резистентный хеликобактер и другие бактерии. Они вызывают серьезные болезни: заражение крови, менингит, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей и гонорею.
Часто в материалах об антибиотиках фигурируют понятия “грамположительные бактерии” и “грамотрицательные бактерии”. Последние (например, кишечная палочка) обладают двумя клеточными мембранами: с ними сложнее бороться, и эффективных против них антибиотиков в мире меньше.
Как действуют антибиотики и появляется резистентность?
Антибиотики или "противомикробные препараты" – особые вещества, останавливающие рост клеток бактерий или уничтожающие их. Для этого существуют несколько механизмов: как правило антибиотики атакуют клеточную стенку, мешают синтезу белка или ДНК бактерий.
Резистентность к антибиотикам обнаружили вскоре после их появления. Первый в мире антибиотик – перевернувший медицину ХХ века пенициллин – Александр Флеминг открыл в 1928 году, но массово применять его начали лишь в 1942-м. Еще до этого, в 1940-м стало известно об устойчивой к пенициллину кишечной палочке.
Бактерии постоянно меняются, чтобы стать невосприимчивыми к действию антибиотиков: "выгодные" мутации передаются бактериями друг другу. Микробы приспосабливаются к антибиотикам даже в огромной концентрации крайне быстро. Посмотрите на видео, как всего за 11 дней кишечная палочка адаптируется к тысячекратной дозе (в центре) антибиотика:
Главными "инкубаторами" супербактерий оказываются больницы: там, где постоянно применяются мощные антибиотики, растут популяции невосприимчивых к ним микробов. Способствует развитию устойчивости бактерий и сельское хозяйство: там антибиотики широко применяют для профилактики болезней и ускорения роста животных.
Смертельна ли встреча с супербактерией?
Для здорового человека с нормальным иммунитетом – нет. Но чаще всего такие микробы встречаются в больницах, куда попадают люди, уже ослабленные той или иной болезнью. Для пациентов (например, находящихся на искусственной вентиляции легких) встреча с супербактериями может запросто стать фатальной.
Сейчас без антибиотиков невозможны сложные хирургические операции, трансплантации и борьба с раком посредством химиотерапии. Последняя обычно значительно подавляет иммунитет: для таких больных даже самая обычная инфекция может стать смертельной, не говоря уже о вызванной супермикробами.
При этом с инфекциями от мультирезистентных бактерий, пока на них действуют хоть какие-то антибиотики, можно жить, пусть даже это и будет сопряжено со страданиями.
Эмили Моррис рассказала, что супербактерию в ее мочевом пузыре обнаружили в подростковом возрасте и с тех пор ей пришлось перепробовать множество антибиотиков, в том числе "препараты резерва", вроде карбапенема.
Во время беременности она была вынуждена принимать антибиотик, не проверявшийся на беременных, ее новорожденному ребенку пришлось сразу пройти курс терапии антибиотиками. "Это было очень страшно", – рассказывала 24-летняя Моррис журналу New Scientist в 2017 году.
32-летняя Кэтрин Уильямс уже более 10 лет постоянно принимает антибиотики из-за болезни мочевыводящих путей, вызванной супербактериями.
"Каждый раз, когда заканчивается курс приема антибиотиков, болезнь возвращается, – говорила она в интервью BBC. – Боль просто приковывает тебя к постели до следующего курса приема антибиотиков. То, что мне придется принимать антибиотики всю жизнь, меня очень пугает".
Что в России и других постсоветских странах?
В России и других постсоветских странах – например, Украине, Казахстане, Беларуси – антибиотики долго продавались без рецепта. Это вело к злоупотреблениям и самолечению, а в итоге – способствовало развитию резистентности у бактерий.
В октябре 2017 года в России приняли "Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности". Документ, подписанный главой правительства Дмитрием Медведевым, предусматривает два главных этапа:
- До 2020 года население будут информировать о правильном использовании антибиотиков, работать над лучшим выявлением резистентности и определении базовых показателей, как оценивать ее распространенность.
- На втором этапе (до 2030 года) планируется снизить число случаев болезней, связанных с супербактериями.
Почему так долго не появляются новые антибиотики?
За последние десятилетия арсенал медиков практически не пополнялся антибиотиками принципиально новых классов. Причин тому несколько.
Разработка таких лекарств – это сложное и затратное занятие, обходящееся в сотни миллионов или миллиарды долларов. Для фармакологических компаний оно не всегда интересно с коммерческой точки зрения: курсы антибиотиков обычно краткосрочны, в отличие от лекарств для хронических заболеваний (антиретровирусная терапия, например, людям с ВИЧ необходима всю жизнь). К тому же из-за быстрого возникновения резистентности растет риск обесценивания инвестиций в разработку новых препаратов.
Тем не менее, в последнее время вошли в обиход мощные антибиотики, полученные на базе старых открытий – в первую очередь, Линезолид (Зивокс). Да и представители существующих классов все время совершенствуются и нередко могут усиливать эффект при совместном использовании.
Что делать?
ВОЗ рекомендует использовать антибиотики только по назначению врача (а врачам – их разумно назначать) и всегда полностью проходить курс лечения, а не останавливать прием антибиотиков сразу после улучшения самочувствия.
Также рекомендуется не хранить, не использовать заново и не передавать другим оставшиеся дозы лекарства.
Важно не пытаться лечить вирусные заболевания антибиотиками, вакцинироваться, укреплять собственный иммунитет и тщательно соблюдать правила гигиены, рекомендует ВОЗ.
Также есть смысл по возможности избегать больниц в регионах, где санитарная ситуация далека от идеальной. В первую очередь – в Азии и Африке. По данным британского отчета, там к 2050 году будет больше всего погибших от инфекций супербактериями.
Если у вас или у близких есть подозрение на такую инфекцию, добейтесь консультации специалиста по инфекционным болезням. Недавнее исследование показало, что это может на 50% снизить смертность от инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью.
Чего ждать в будущем?
Проблемой невосприимчивости к антибиотикам годами занимаются ученые и специалисты в области охраны общественного здоровья, и поводы для оптимизма есть.
ВОЗ в 2015 году одобрила глобальный план по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. Различные страны – в том числе США, Россия и совсем недавно Великобритания – принимают собственные комплексы мер по борьбе с устойчивостью бактерий к антибиотикам. Обычно они включают информирование пациентов и врачей о разумном использовании препаратов, ограничения на применение антибиотиков в сельском хозяйстве и содействие разработкам новых классов антибиотиков.
Несмотря на все сложности, такие разработки уже идут и появляются отдельные многообещающие результаты. Например, теиксобактин – принципиально новый антибиотик, открытый в 2015 году группой ученых из США, Германии и Великобритании.
В конце 2017 года его научились эффективно синтезировать, а в 2018-м действие синтетического теиксобактина успешно проверили на мышах. Но до появления лекарства для людей еще далеко: по оценкам ученых, 6-10 лет.
Оно может и вовсе не появиться: например, многообещающий платенсимицин, представленный в 2006 году, так и не добрался до полноценных клинических тестов из-за его неэффективности при введении стандартными методами. Однако исследования принципов работы платенсимицина позволяют надеяться на появление новых, более эффективных разработок.
В начале 2018 года ученые Рокфеллеровского университета в США представили еще один принципиально новый класс антибиотиков – малацидины, но до появления лекарств на их основе понадобится еще больше времени.
Рассматриваются и другие варианты терапии против супербактерий: целенаправленное усиление иммунитета, антимикробные пептиды, синтетические вещества, позаимствованные у вирусов, добавление особых элементов к уже существующим антибиотикам для повышения эффективности и другие способы. Однако все они пока находятся на разных стадиях готовности и для массового клинического использования не одобрены.
Действующее вещество:
Содержание
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
3D-изображения
Состав и форма выпуска
| Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| кларитромицин | 500 мг |
| вспомогательные вещества: гипромелоза; лактозы моногидрат; МКЦ; повидон; кремния диоксид коллоидный; натрия стеарилфумарат; тальк; магния стеарат | |
| пленочное покрытие: краситель Opadry желтый 20Н52875 (гипромеллоза, пропиленгликоль, ванилин, титана диоксид, гипролоза, тальк, краситель хинолин желтый 18–24 %) | |
| состав чернил: чернила черные Opacode-S-1-17734 (шеллак 45% (20% этерифицированный) в SD-45 спирте, краситель железа оксид черный, н-бутанол, пропиленгликоль, метанол, изопропанол*, аммония гидроксид 28%) | |
| * испаряется в процессе производства |
в блистере 5 или 7 шт.; в пачке картонной 1 или 2 блистера.
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Макролидный бактериостатический антибиотик второго поколения из группы макролидов широкого спектра действия. Нарушает синтез белка микроорганизмов (связывается с 50S субъединицей мембраны рибосом микробной клетки).
Активен в отношении: Streptococcus agalactiae (Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae), Haemophilus influenzae (parainfluenzae), Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter (Campylobacter) pylori, Campylobacter jejuni, Chlamidia pneumoniae (trachomatis), Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Bordetella pertussis, Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Ureaplasma urealyticum, Toxoplasma gondii, Corynebacterium spp., Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Pasteurella multocida, некоторых анаэробов (Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus) и всех микобактерий, кроме M.tuberculosis.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1–2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет H.influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H.influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от культуры бактерий.
Фармакокинетика
Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома Р4503А ( CYP3A ) печени. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме препарата кумуляции не обнаружено и характер метаболизма в организме человека не изменяется.
Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41%, вероятно в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую.
Прием кларитромицина пролонгированного действия внутрь в дозе 500 мг в день позволяет поддерживать равновесные уровни максимальных концентраций кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме крови. Равновесные Cmax кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме составляют 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. T1/2 исходного препарата и его основного метаболита составляют соответственно 5,3 и 7,7 ч. При приеме кларитромицина пролонгированного действия внутрь в дозе 1000 мг в день (2 табл. по 500 мг) равновесные уровни Cmax кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина составляют в среднем 2.4 и 0,67 мкг/мл соответственно. T1/2 исходного препарата и его основного метаболита составляют соответственно 5,8 и 8,9 ч. Значение Tmax при приеме доз по 500 и 1000 мг в день составляет около 6 ч. При равновесном состоянии уровень 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а T1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина, связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме высоких доз.
С мочой выделяется около 40% дозы кларитромицина, через кишечник — около 30%.
Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинно-мозговой жидкости остается невысоким (при нормальной проницаемости ГЭБ — 1–2% от уровня в сыворотке крови). Содержание в тканях обычно в несколько раз больше содержания в сыворотке крови.
Нарушения функции печени. У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функционального состояния печени, но с сохраненной функцией почек корректировки дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличается у больных данной группы и здоровых пациентов. Равновесный уровень концентрации 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.
Нарушение функции почек. При нарушении функции почек увеличивается минимальное и максимальное содержание кларитромицина в плазме крови, T1/2 , AUC кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменения этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Считают, что изменения фармакокинетики у пожилых больных связаны, в первую очередь, с изменениями клиренса креатинина и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов.
Показания препарата Клабакс ® ОД
Лечение инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами:
инфекции нижнего отдела дыхательных путей (бронхиты, пневмония);
инфекции верхнего отдела дыхательных путей (фарингиты, синуситы), отиты;
инфекции кожи и мягких тканей (фолликулиты, рожистое воспаление);
распространенные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii.
ликвидация H.pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori.
Противопоказания
повышенная чувствительность к антибиотикам из группы макролидов;
совместное использование с дериватами спорыньи;
тяжелые нарушения функции печени и/или почек ( Cl креатинина — менее 30 мл/мин);
детский возраст до 12 лет (только для данной лекарственной формы).
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность кларитромицина во время беременности и кормления грудью не установлена. Поэтому в период беременности кларитромицин назначают только в случае отсутствия альтернативной терапии, если предполагаемая польза превышает возможный риск для плода.
Кларитромицин проникает в женское молоко, поэтому при необходимости его применения в период лактации кормление грудью следует прекратить.
Побочные действия
Наиболее часто отмечаются жалобы со стороны ЖКТ (тошнота, диспепсия, боли в животе, рвота и диарея). Имеются сообщения о развитии псевдомембранозного колита от среднетяжелого до угрожающего жизни. К другим побочным реакциям относятся головные боли, нарушения вкуса и преходящее повышение активности ферментов печени.
Имеются сообщения о редких случаях развития парестезии, а также гепатита с повышением уровня ферментов печени в крови и развитием холестаза и желтухи, который в некоторых случаях был тяжелым, но, как правило, обратимым. В исключительных случаях наблюдалась печеночная недостаточность с летальным исходом.
Известно о редких случаях увеличения концентрации креатинина в сыворотке, развитии интерстициальных нефритов, развитии почечной недостаточности.
При приеме кларитромицина наблюдались аллергические реакции, интенсивность которых варьировала от крапивницы и кожной сыпи до анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.
Имеются сообщения о потере слуха в период лечения кларитромицином, который в большинстве случаев восстанавливался после отмены препарата. Возможно нарушение вкуса.
Есть данные о развитии глосситов, стоматитов, кандидоза слизистой оболочки полости рта и изменении цвета языка в период лечения кларитромицином. Сообщается также об обратимом в большинстве случаев изменении цвета зубов у больных, получавших кларитромицин.
В редких случаях отмечалась гипогликемия; в ряде этих случаев гипогликемия развивалась у больных, принимавших в период лечения кларитромицином гипогликемические средства для перорального приема или инсулин.
Сообщается об отдельных случаях тромбоцитопении и лейкопении.
При приеме кларитромицина наблюдалось транзиторное побочное действие на центральную нервную систему: головокружение, тревога, страх, бессонница, ночные кошмары, шум в ушах, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, психозы и деперсонализация.
При лечении кларитромицином, как и при использовании других макролидов, крайне редко наблюдалось удлинение интервала QT , желудочковая аритмия, в т.ч. желудочковая пароксизмальная тахикардия и трепетание или мерцание желудочков.
Взаимодействие
При одновременном приеме увеличивает концентрацию в крови препаратов, метаболизирующихся в печени с помощью ферментов цитохрома Р450 — непрямых антикоагулянтов, карбамазепина, теофиллина, астемизола, цизаприда, терфенадина (в 2–3 раза), триазолама, мидазолама, циклоспорина, дизопирамида, фенитоина, рифабутина, ловастатина, дигоксина, алкалоидов спорыньи и др.
Сообщается о редких случаях острого некроза скелетных мышц, совпадающих по времени с одновременным назначением кларитромицина и ингибиторов гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы — ловастатина и симвастатина.
Имеются сообщения о повышения концентрации дигоксина в плазме больных, получавших одновременно дигоксин и таблетки кларитромицина. У таких больных необходимо постоянно контролировать содержание дигоксина в сыворотке, чтобы избежать дигиталисной интоксикации.
Кларитромицин может уменьшать клиренс триазолама и, таким образом, повышать его фармакологические эффекты с развитием сонливости и спутанности сознания.
Одновременное использование кларитромицина и эрготамина (дериваты спорыньи) может привести к острой эрготаминовой интоксикации, проявляющейся тяжелым периферическим вазоспазмом.
Одновременное назначение ВИЧ-инфицированным взрослым зидовудина перорально и таблеток кларитромицина может привести к уменьшению равновесных концентраций зидовудина. Учитывая то, что кларитромицин, вероятно, изменяет всасывание назначаемого внутрь одновременно с ним зидовудина, этого взаимодействия в значительной степени удается избежать при приеме кларитромицина и зидовудина в различные часы суток (с интервалом не менее 4 ч).
При одновременном назначении кларитромицина и ритонавира возрастают значения сывороточной концентрации кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в этих случаях у больных с нормальной функцией почек не требуется. Однако у больных с Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 50%, а при Cl креатинина менее 30 мл/мин не следует назначать таблетки кларитромицина пролонгированного действия. Таким больным назначается кларитромицин быстрого высвобождения по 250 или 500 мг. При одновременном лечении ритонавиром не следует назначать кларитромицин в дозах свыше 1 г/сут.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды, не разламывая, не разжевывая, проглатывая целиком.
Взрослые и дети старше 12 лет — обычно по 500 мг 1 раз в день. В тяжелых случаях дозу увеличивают до 500 мг 2 раза в сутки.
Продолжительность лечения — 7–14 дней.
Для пациентов с Cl креатинина 30–60 мл/мин только при тяжелых инфекциях возможно назначение в дозе 500 мг 1 раз в сутки (т.е. снижение суточной дозы на 50%).
Передозировка
Симптомы: вероятно развитие симптомов со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея); головная боль, спутанность сознания.
Лечение: немедленное промывание желудка и симптоматическое лечение. Гемодиализ и перитонеальный диализ не приводят к значительному изменению уровня кларитромицина в сыворотке крови.
Особые указания
При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.
С осторожностью назначают на фоне препаратов, метаболизирующихся печенью (рекомендуется измерять их концентрацию в крови).
В случае совместного назначения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать ПВ .
Необходимо обратить внимание на возможность перекрестной устойчивости между кларитромицином и другими антибиотиками из группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.
При длительном или повторном применении препарата возможно развитие суперинфекции (повторное заражение теми же возбудителями на фоне развившейся болезни).
Детям до 12 лет рекомендуется применять Клабакс ® в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь, по 125 или 250 мг/5 мл.
Читайте также:
