Имипенем от кишечной палочки

Карбапенемы (имипенем и меропенем) относятся к β-лактамам. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, в том числе БЛРС, и обладают более широким спектром активности. Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Механизм действия

Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

Спектр активности

Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis.

Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.

Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia, устойчивым является S.maltophilia.

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile) и неспорообразующих (включая B. fragilis) анаэробов.

Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

Фармакокинетика

Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.

При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит.

ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - применять каолин- или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенемов, восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости - назначение метронидазола или ванкомицина внутрь.

ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).

Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).

Показания

Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:

Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.

Противопоказания

Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

Предупреждения

Аллергия. Аллергические реакции являются перекрестными ко всем карбапенемам, а у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.

Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита.

Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Кормление грудью. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.

Педиатрия. У новорожденных величина периода полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5-2,5 ч и 4,0-8,5 ч соответственно). Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3 мес не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.

Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск просудорожной активности имипенема, поэтому требуется соответствующий контроль.

Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.

Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.

Внутривенное введение. В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г - в течение 40-60 мин. При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).

Лекарственные взаимодействия

Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Информация для пациентов

Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.

Действующее вещество:

Инструкция по медицинскому применению

Инструкция по медицинскому применению - РУ №

Дата последнего изменения: 05.04.2017

Порошок для приготовления раствора для инфузий

В 1 флаконе содержится:

имипенема моногидрат (эквивалентно имипенему безводному) - 500 мг; циластатин натрия (эквивалентно циластатину) - 500 мг.

Натрия карбонат безводный - 20 мг.

Порошок от белого до светло-желтого цвета.

Антибиотик (карбапенем + почечной дегидропептидазы блокатор);

Имипенем является ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и обладает бактерицидным действием по отношению к широкому спектру патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.

Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности и не угнетает бета-лактамазу бактерий.

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Enterococcus faecalis (Enterococcus faecium не чувствителен in vitro )

Staphylococcus aureus , включая пенициллиназообразующие штаммы

Staphylococcus epidermidis , включая пенициллиназообразующие штаммы ( метициллин - резистентные стафилококки нечувствительны к имипенему )

Streptococcus agalactiae ( стрептококки группы В )

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы :

Pseudomonas aeruginosa ( имипенем неактивен in vitro против Stenotrophomonas [ ранее Xanthomonas , ранее Pseudomonas] maltophilia и некоторых штаммов Burkholderia cepacia ) Serratia spp., включая S. marcescens

Анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы :

Bacteroides spp., включая В . fragilis

Чувствительные in vitro (клиническая эффективность не установлена):

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы :

Neisseria gonorrhoeae, включая пенициллиназообразующие штаммы

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы :

In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa .

Период полувыведения для каждого из компонентов составляет 1 час.

Ткань или среда

Концентрация имипенема мкг/мл и мкг/г

Стекловидное тело глазного яблока

Ликвор (без воспаления)

Ликвор (при воспалении)

Секрет предстательной железы

Ткань предстательной железы

• Инфекций нижних дыхательных путей, вызванных Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens;
• Инфекций мочевыводящих путей (осложненных и неосложненных), вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa;
• Интраабдоминальных инфекций, вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus(пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая Bfragilis, Fusobacterium spp.;
• Гинекологических инфекций, вызванных Enterococcus faecalis. Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Enterobacter spp., Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., Proteus spp., Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B.fragilis;
• Бактериальной септицемии, вызванной Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus(пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Bacteroides spp., включая B.fragilis, Pseudomonas aeruginosa;
• Инфекций костей и суставов, вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa;
• Инфекций кожи и мягких тканей, вызванных Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus(пенициллиназо- продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая B.fragilis, Fusobacterium spp.;
• Инфекционного эндокардита, вызванного Staphylococcus aureus(пенициллиназо-продуцирующие штаммы);
• Для предупреждения послеоперационных инфекций у пациентов группы риска с высокой вероятностью развития послеоперационного инфекционного осложнения, а также у пациентов с высоким риском интраоперационного инфицирования в ходе хирургического вмешательства.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, другим бета-лактамным антибиотикам, пенициллинам и цефалоспоринам.
• Дети до 3 месяцев.
• Дети с нарушением функции почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл).
• Пациенты с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м 2 .

• Псевдомембранозный колит.
• Пациенты, имеющие в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта.
• Пациенты с клиренсом креатинина 2 .
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе.
• Пациенты с заболеваниями ЦНС.

Исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат следует использовать во время беременности только в том случае, если польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Имипенем обнаруживается в грудном молоке человека. Если применение препарата признается необходимым, то кормление ребенка грудным молоком следует прекратить.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ НЕ ДОЛЖНА ВВОДИТЬСЯ ВНУТРИМЫШЕЧНО.

Схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек:

Дозы, приведенные в Таблице 1, рассчитаны для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 70 мл/мин/1,73 м 2 ) и массой тела e70 кг. У пациентов с клиренсом креатинина d70 мл/мин/1,73 м 2 (см. Таблицу 2) и/или массой тела менее 70 кг (см. Таблицу 3) необходимо снижение дозы препарата. Особенно важно снижение дозы в зависимости от массы тела у тех пациентов, у которых масса значительно ниже 70 кг, и/или имеется умеренно выраженная или тяжелая почечная недостаточность.

Средняя терапевтическая суточная доза составляет 1-2 г имипенема, разделенная на 3-4 применения (см. Таблицу 1). Для лечения инфекций средней тяжести препарат может также применяться в дозе 1 г дважды в день.

* У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение вводимых доз.

Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушенной функцией почек:

Для коррекции дозы препарата при лечении взрослых пациентов с нарушенной функцией почек необходимо:

Степень тяжести инфекции	Доза имипенема, мг	Перерыв между инфузиями	Общая суточная доза
Легкая	250 мг	6 часов	1,0 г
Средняя
Тяжелая (чувствительные возбудители)	500 мг	6 часов	2,0 г
Тяжелая и/или угрожающая жизни, вызванная менее чувствительными микроорганизмами (в первую очередь некоторыми штаммами Р.aeruginosa )

Общая суточная доза имипенема, из Таблицы 1	Клиренс креатинина (мл/мии/1,73 м 2 )
	41-70	21-40	6-20
1,0 г в день	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов	по 250 мг через 12 часов
1,5 г в день	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов
2,0 г в день	по 500 мг через 8 часов	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 12 часов
3 ,0 г в день	по 5 0 0 мг через 6 часов	по 500 мг через 8 часов	по 500 мг через 12 часов
4 ,0 г в день	по 7 50 мг через 8 часов	по 500 мг через 6 часов	по 500 мг через 12 часов

* У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение вводимых доз.

Максимальная суточная доза 1,0 г

Масса тела, кг	Клиренс креатинина, мл/мин/1,73 м 2
	e71	41-70	21-40	6-20
e70	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов	по 250 мг через 12 часов
60	по 250 мг через 8 часов	по 125 мг через 6 часов	по 250 мг через 12 часов	по 125 мг через 12 часов
50	по 125 мг через 6 часов	по 125 мг через 6 часов	по 125 мг через 8 часов	по 125 мг через 12 часов
40	по 125 мг через 6 часов	по 125 мг через 8 часов	по 125 мг через 12 часов	по 125 мг через 12 часов
30	по 125 мг через 8 часов	по 125 мг через 8 часов	по 125 мг через 12 часов	по 125 мг через 12 часов

Максимальная суточная доза 1,5 г

Масса тела, кг	Клиренс креатинина, мл/мин/1,73 м 2
	e71	41-70	21-40	6-20
e70	по 500 мг через 8 часов	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов
60	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов
50	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов	по 250 мг через 12 часов
40	по 250 мг через 8 часов	по 125 мг через 6 часов	по 125 мг через 8 часов	по 125 мг через 12 часов
30	по 125 мг через 6 часов	по 125 мг через 8 часов	по 125 мг через 8 часов	по 125 мг через 12 часов

Максимальная суточная доза 2,0 г

Масса тела, кг	Клиренс креатинина, мл/мин/1,73 м 2
	e71	41-70	21-40	6-20
e70	по 500 мг через 6 часов	по 500 мг через 8 часов	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 12 часов
60	по 500 мг через 8 часов	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов
50	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов
40	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов	по 250 мг через 12 часов
30	по 250 мг через 8 часов	по 125 мг через 6 часов	по 125 мг через 8 часов	по 125 мг через 12 часов

Максимальная суточная доза 3,0 г

Масса тела, кг	Клиренс креатинина, мл/мин/1,73 м 2
	e71	41-70	21-40	6-20
e70	по 1000 мг через 8 часов	по 500 мг через 6 часов	по 500 мг через 8 часов	по 500 мг через 12 часов
60	по 750 мг через 8 часов	по 500 мг через 8 часов	по 500 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов
50	по 500 мг через 6 часов	по 500 мг через 8 часов	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 12 часов
40	по 500 мг через 8 часов	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов
30	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов

Максимальная суточная доза 4,0 г

Масса тела, кг	Клиренс креатинина, мл/мин/1.73 м 2
	e71	41-70	21-40	6-20
e70	по 1000 мг через 6 часов	по 750 мг через 8 часов	по 500 мг через 6 часов	по 500 мг через 12 часов
60	по 1000 мг через 8 часов	по 750 мг через 8 часов	по 500 мг через 8 часов	по 500 мг через 12 часов
50	по 750 мг через 8 часов	по 500 мг через 6 часов	по 500 мг через 8 часов	по 500 мг через 12 часов
40	по 500 мг через 6 часов	по 500 мг через 8 часов	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 12 часов
30	по 500 мг через 8 часов	по 250 мг через 6 часов	по 250 мг через 8 часов	по 250 мг через 12 часов

При введении дозы 500 мг пациентам с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1,73м 2 возможно увеличение риска развития судорог.

Возможно применение у взрослых пациентов с тяжeлой почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1,73 кв. м)

Состояние почек у пациентов пожилого возраста не может быть в полной мере определено только на основании измерения уровня остаточного азота крови или креатинина. Для подбора дозировок таким пациентам рекомендуется определение клиренса креатинина.

Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушенной функцией печени коррекции дозы не требуется.

Профилактика: режим дозирования для взрослых пациентов

Схема дозирования для детей с 3-х месячного возраста

Для детей рекомендуется следующая схема дозирования:

• Дети с массой тела e 40кг должны получать такие же дозы, как и взрослые пациенты.
• Дети старше 3-х месяцев с массой тела менее 40 кг должны получать препарат в дозе 15 мг/кг с 6-часовыми интервалами. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Для флакона 20 мл

ПЕРВИЧНУЮ СУСПЕНЗИЮ НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ.

Для полного переноса препарата процедуру необходимо повторить, добавив во флакон с остатками порошка 10 мл ранее полученного раствора из инфузионного флакона. Полученную суспензию необходимо тщательно встряхнуть и добавить в инфузионный флакон, содержащий 90 мл инфузионного растворителя.

Общий объем растворителя - 100 мл.

Конечный инфузионный раствор необходимо встряхивать до получения прозрачного раствора.

Растворитель	Срок стабильности препарата
0,9% раствор натрия хлорида	4 часа	24 часа
5% раствор декстрозы	4 часа	24 часа
10% раствор декстрозы	4 часа	24 часа
5% раствор декстрозы и 0,9% раствор натрия хлорида	4 часа	24 часа
5% раствор декстрозы и 0,45% раствор натрия хлорида	4 часа	24 часа
5% раствор декстрозы и 0,225% раствор натрия хлорида	4 часа	24 часа
5% раствор декстрозы и 0,15% раствор калия хлорида	4 часа	24 часа
5% и 10% раствор маннитола	4 часа	24 часа

Ниже перечислены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения.

Применение у детей

У детей старше 3-х месяцев препарат применяется по тем же показаниям, что и у взрослых пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Порошок для приготовления раствора для инфузий (500 мг + 500 мг).

По 500 мг имипенема и 500 мг циластатина во флакон прозрачного стекла вместимостью 20 мл, 30 мл, 100 мл, 115 мл, 125 мл укупоренный пробкой из хлорбутиловой резины, и обжатой алюминиевым и пластиковым колпачком.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не использовать по истечении срока годности.

Карбапенемы являются классом высокоэффективных антибиотиков агентов , обычно используемых для лечения тяжелых или высокого риска бактериальных инфекций. Этот класс антибиотиков, как правило , зарезервированы для известных или подозреваемых с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) бактериальных инфекций. Подобно пенициллины и цефалоспорины , карбапенемы являются членами бета - лактама класса антибиотиков, которые убивают бактерии путем связывания с пенициллин-связывающих белков , препятствуя таким образом бактериальный синтез клеточной стенки. Тем не менее, эти агенты по отдельности обладают более широким спектром активности по сравнению с большинством цефалоспоринов и пенициллинов. Кроме того, карбапенемы , как правило , не зависит от возникающих устойчивости к антибиотикам , даже к другим бета-лактамов.

Карбапенема антибиотики были первоначально разработаны в Merck & Co. из карбапенемы тиенамицина , естественно , полученный продукт Streptomyces Cattleya . Концерн возник в последние годы над увеличением темпов сопротивления карбапенемы, так как есть несколько терапевтических средств для лечения инфекций , вызванных карбапенемов резистентных бактерий (например, Klebsiella пневмонии и других карбапенемов-резистентных Enterobacteriaceae ).

содержание

Медицинские применения

Карбапенемы эртапень является одним из нескольких препаратов первой линии от инфекционных заболеваний общества Америки рекомендуется для эмпирического лечения внебольничных внутрибрюшных инфекций легкой и средней степени тяжести. Препараты с анти-синегнойной активностью, в том числе дорипенема, имипенема и меропенема не рекомендуются в этой группе населения. Doripenem, имипень и меропень рекомендуются для брюшных инфекций внебольничных высокого риска и брюшных инфекций, которые нозокомиальные.

2015 систематический обзор нашел мало доказательств того, что будет поддерживать идентификацию лучшей антимикробную терапии для сложных инфекций мочевых путей, но определил три высококачественных испытаний поддерживая высокие показатели эффективности лечения с дорипенемой, в том числе у пациентов с левофлоксацин устойчивостью кишечной палочкой инфекцией.

Карбапенемы имипенем и меропенем являются Рекомендуемой Американского торакального общества и заразного общества заболеванием Америки в качестве одного из нескольких вариантов терапии первой линии для людей с поздним началом нозокомиальной или вентиляторассоциированной пневмонии, особенно при Pseudomonas , Acinetobacter , или расширенный спектр бета-лактамазы производству Enterobactericeace подозревают патогенных микроорганизмов. Комбинированная терапия, как правило , с аминогликозидами , рекомендуется для Pseudomonas инфекций , чтобы избежать развития резистентности во время лечения.

Карбапенемы реже используются при лечении внебольничной пневмонии, как штаммы внебольничных наиболее распространенных ответственных возбудителей ( пневмококк , Haemophilus influenazae , атипичный бактерии, и Enterobactericeace) , как правило , восприимчивы к более узкому спектру и / или перорально вводимым агентам такие как фторхинолоны , амоксициллин , или азитромицин . Имипенем и меропенем полезны в тех случаях , в которых синегнойная палочка является подозреваемым патогеном.

2015 мета анализа был сделан вывод о том , что анти-синегнойной пенициллин-бета - лактамазы ингибитор комбинации пиперациллин-тазобактамом дает результаты , эквивалентные обработке с карбапенемов у пациентов с сепсисом. В 2015 году Национальный институт здоровья и ухода за Превосходство рекомендуется Piperacillin-Tazobactam в качестве терапии первой линии для лечения инфекций кровотока у нейтропенических больных раком.

Для инфекций кровотока , как известно, в связи с расширенным спектром бета-лактамазы , производящих Enterobacteriaceace , карбапенемы превосходят альтернативные методы лечения.

Карбапенемы проявляют активность широкого спектра против грам-отрицательных бактерий , и несколько более узкий активность против грам-положительных бактерий. Для эмпирической терапии (лечения инфекций до идентификации ответственного возбудителя) они часто в сочетании со вторым лекарственным средством , имеющим более широкий спектр грамположительных активности.

Спектр активности карбапенемы, имипенем дорипенема и меропенема включает в себя большинство Enterobacteriaceace видов, в том числе кишечной палочки , Klebsiella пневмонии , Enterobacter клоаки , Citrobacter freundii , Proteus Mirabilis и Serratia marcescens . Активность поддерживается против большинства штаммов кишечной палочки и K. пневмонии , которые устойчивы к цефалоспоринам из - за производства расширенного спектра бета-лактамаз . Имипенем, дорипенем и меропенем обладают также хорошей активностью против большинства штаммов синегнойной палочки и Acinetobacter видов. Наблюдаемая активность в отношении этих возбудителей особо ценится , поскольку они по своей природе устойчивы ко многим другим классам антибиотиков.

Спектр активности карбапенемов в отношении грамположительных бактерий , достаточно широк, но не исключительно , так как в случае грамотрицательных бактерий. Хорошая активность рассматривается в отношении метициллин-чувствительных штаммов Staphylococcus видов, но и многие другие антибиотики обеспечивают покрытие для таких инфекций. Хорошая активность наблюдается также для большинства стрептококков видов, в том числе устойчивых к пенициллину штаммов. Карбапенемы не высокой активностью в отношении метициллин-устойчивый золотистый стафилококк или наиболее энтерококковых инфекций , потому что карбапенемы не связываются с белком пенициллин-связывающих используемых этими патогенами.

Карбапенемы обычно обладают высокой активностью в отношении анаэробов , таких как Bacteroides ломкая . Как и другие бета - лактамные антибиотики, они не имеют активности в отношении атипичных бактерий, которые не имеют клеточной стенки и, таким образом , не подверженным ингибиторами синтеза клеточной стенки.

Противопоказания

Карбапенемы противопоказаны пациенты с предшествующими аллергическими реакциями на бета - лактамные антибиотики. Кроме того, как внутримышечные препараты эртапень и имипень сформулированы с лидокаином, внутримышечная формулировка этих двух препаратов противопоказано у больных с ранее побочными реакциями на лидокаин. Кроме того, карбапенемы также противопоказано у пациентов , которые принимают вальпроевой кислоты для изъятия, как это было показано , что снижение концентрации вальпроевой кислоты на целых 90%.

Побочные эффекты

Серьезные и иногда смертельные аллергические реакции могут возникать у людей , получавших карбапенемы. Приступы являются доза ограничения токсичности для обоих имипенем и меропенем. Clostridium несговорчивый о связанном понос может возникнуть у людей , получавших карбапенемы или других антибиотики широкого спектра действия . Те с аллергией на пенициллин могут развиться перекрестной чувствительностью к карбапенемам.

Примеры

Имипень , первый клинически используется карбапенема, был разработана в Merck и Co. Он был одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1985 году Имипень гидролизует в почках млекопитающих с помощью дигидропептидазы фермента к нефротоксичному промежуточному соединению, и , таким образом, совместно сформулирован с ингибитор дегидропептидазы циластатин. Imipenem доступен как внутривенные и внутримышечные рецептур.

Меропень устойчив к dehydropeptidases млекопитающих и не требует совместного введения циластатина. Он был одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1996 году В большинстве показаний он несколько удобнее вводить , чем имипенем, 3 раза в день , а не 4. Дозы менее одного грамма может быть введен в виде болюса IV, тогда как имипенем является как правило , вводят в виде 20 минут до одного часа инфузии. Меропенем несколько менее активен , чем имипенем против грамположительных патогенных микроорганизмов, и несколько более сильным в отношении грамотрицательных инфекций. В отличие от имипенема, который произвел недопустимую частоту приступов в испытании фазы 2, меропенем является эффективным для лечения бактериального менингита. Систематический обзор осуществляется сотрудником компании , что рынки меропень сделали вывод , что она обеспечивает более высокую бактериальную реакцию и снижение нежелательных явлений , чем имипень у людей с тяжелыми инфекциями, но нет никакой разницы в смертности.

Эртапенем вводят один раз в день в виде внутривенной инфузии или внутримышечной инъекции. Ей не хватает полезной активности против синегнойной и Acinetobacter видов, оба из которых являются важными причинами внутрибольничных инфекций.

Doripenem имеет спектр активности , очень похожий на меропенема. Его большая стабильность в растворе позволяет использовать длительные вливания и несколько менее вероятно, производят судороги , чем у других карбапенемы.

Biapenem (японское утверждение 2001) обладает такой же эффективностью и неблагоприятные частоту событий , как и другие карбапенемов.

Tebipenem (японское утверждение 2015) является первой карбапенемой которого пролекарство формы, pivalyl эфир, вводит перорально доступно.

• Razupenem (ПЗ-601)
  • ПЗ-601 представляет собой антибиотик карбапенемов в настоящее время проходят как имеющие широкий спектр активности, включая штаммы, устойчивые к другим карбапенемам. Несмотря на раннюю Фазу II обещания, Novartis (который приобрел PZ-601 в сделке слияния с Protez Pharmaceuticals) в последнее время снизился PZ-601, ссылаясь на высокую частоту побочных эффектов в тестировании.
• Lenapenem
• Tomopenem
• Тиенамицин (thienpenem) первая обнаружила карбапенема

Enterobacteriaceae являются общими патогены , ответственные за инфекции мочевых путей, инфекции органов брюшной полости и нозокомиальной пневмонии. Бета лактам сопротивление в этих патогенов чаще всего из - за экспрессии бета - лактамаз ферментов.

Инфекции , вызванные не сбраживающие грамотрицательные бактерии синегнойной и Acinetobacter baumanni наиболее часто встречаются у госпитализированных людей. Эти бактерии проявляют необычно высокий уровень внутренней устойчивости к антибиотикам из - за их экспрессию широкого спектра механизмов резистентности. Антибиотики пересекают внешнюю мембрану Pseudomonas и Acinetobacter примерно в 100 раз медленнее , чем они пересекают наружную мембрану энтеробактерий , отчасти из-за их использование пориных , которые могут принимать конформацию , имеющую очень ограниченный канал ввода. Кроме того, уровни могут быть Porin вниз регулируется в ответ на воздействие антибиотика. Антибиотик молекулы , которые успешно пересекают Porin каналы могут быть удалены с помощью эффлюксных насосов. Подавление в пориновом OprD2 является важным фактором сопротивления имипень.

Подобно Enterobacteriaceace , Pseudomonas и Acinetobacter может выражать широкий спектр антибиотиков-deactivitating ферментов, в том числе бета - лактамаз. Pseudomonas производит индуцируемый широкий спектр бета - лактамазы, AmpC, который вырабатывается в ответ на воздействие бета - лактама. Сочетание индуцируемой экспрессии AmpC, плохая проницаемость мембраны, и эффлюксных насосы делает синегнойным устойчиво к большинству беты - лактамам. Клиническая эффективность карбапенемов в синегнойной инфекции возникает отчасти потому , что, в то время как они являются сильными индукторами AmpC, они являются плохими субстратами. Идентификация Pseudomonas штаммов , которые продуцируют бета - лактамазы , способные расщеплять карбапенемы, такие как Нью - Дели металло бета - лактамазы подняла большую озабоченность в связи с потенциалом для эпохи неизлечимых Pseudomonas инфекций.

Состав

С точки зрения структуры, карбапенемы очень похожи на пенициллины ( penams ), но атом серы в положении 1 структуры была заменена атомом углерода, и ненасыщенность была введена-отсюда и название группы, то карбапен й мс.

Биосинтез

Карбапенемов , как полагают , разделить их ранние биосинтетических шаги , в которых формируется ядро кольцевая система. Малонил-СоА конденсируют с глутамат-5-полуальдегидом с одновременным образованием пятичленного кольца. Далее, β-лакты синтетазы использует АТФ с образованием беты-лактамной и насыщенные карбапенами ядра. Дальнейшее окисление и кольцо инверсия обеспечивают базовую карбапенему.

администрация

Из-за их расширенного спектра, желание избежать поколение сопротивления и тот факт, что, в общем, они имеют плохую биодоступность при пероральном введении, их вводят внутривенно в условиях стационара для более серьезных инфекций. Тем не менее, ведутся исследования с целью разработки эффективной пероральной карбапенемы.