Артрит вызванный кишечной палочкой

Авторами представлены результаты исследования одного из базовых физиологических свойств микроорганизмов кишечной микробиоты — способности к биопленкообразованию (БПО) у детей с реактивным артритом (РеА). Показано, что БПО является биологическим маркером,

The authors present the results of the study of one of the basic physiological properties of microorganisms of intestinal microbiota — the ability to biofilm formation (BF) in children with reactive arthritis. It was shown that BF is a biological marker which determines the arthritogenicity of microorganisms of the intestinal microbiota and can serve as a biological target for the choice of effective therapy in arthritis.

Реактивный артрит (РеА) — заболевание из группы спондилоартритов, которое характеризуется воспалительным поражением суставов, ассоциированным с триггерной инфекцией у генетически предрасположенных лиц [1]. В России среди ревматических заболеваний РеА у детей до 14 лет составляет 56%, у подростков — 37%. Как правило, РеА ассоциируется с острой или персистирующей кишечной инфекцией, вызываемой энтеробактериями, а также c носоглоточной и урогенитальной инфекцией [2]. Высокий риск развития рецидивов (от 15% до 75% пациентов) и недостаточная эффективность противовоспалительной терапии диктуют необходимость поиска биологических маркеров, позволяющих выявить микроорганизмы с артритогенным потенциалом, которые могут служить биомишенью для выбора средств эффективной терапии.

Наряду с генетической предрасположенностью, антигенной мимикрией, способствующими развитию воспалительных поражений суставов, в качестве одного из патогенетических механизмов формирования аутоиммунной патологии с поражением суставов рассматриваются нарушения состояния кишечного микробиома [3], гомеостаз которого обеспечивается различными факторами, включая межмикробные взаимодействия с формированием биопленок [4].

Доказано, что способность к биопленкообразованию (БПО) является базовым биологическим свойством, обеспечивающим стратегию выживания, сохранения и участия микросимбионтов в кишечном гомеостазе [4, 5]. Известно, что существование большинства видов микроорганизмов в природе происходит не в виде свободноживущих (планктонных) клеток, а путем организации ими специфических образований — биопленок: сообществ микробных клеток, прикрепленных к поверхности или друг к другу и заключенных в матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ [6]. Способность к биопленкообразованию является одним из механизмов персистенции патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. С наличием биопленок связывают течение длительно рецидивирующих хронических инфекционных заболеваний, трудно поддающихся стандартной терапии [7]. Формирование биопленочных сообществ является одной из основных стратегий бактерий в экологической нише, которую они занимают. Бактерии в биопленках обладают повышенной защитой от действия антител, фагоцитов, противомикробных препаратов [7]. Биопленкообразование способствует защите микроорганизмов-ассоциантов от атакующих их иммунных клеточных и гуморальных факторов защиты, предоставляя возможность беспрепятственного проникновения в сосудистый кровоток с последующей транслокацией в синовиальную оболочку суставов, где формируются стойкие очаги эндогенной инфекции, которые трудно поддаются лечению антимикробными средствами и пробиотиками из-за неспособности дезорганизовать бактериальную биопленку ассоциантов — возбудителей воспалительного процесса. В этом случае наблюдается хронизация и рецидивирующее течение инфекционного процесса, требующие индивидуальной этиотропной терапии и коррекции нарушений нормальной микрофлоры больного [8].

Оценивая роль биопленкообразования в развитии воспалительных заболеваний различного генеза, установлено, что бактерии, колонизирующие организм больных с ревматическими заболеваниями, обладают способностью к образованию микробных биопленок с той же частотой, как и возбудители других воспалительных процессов [9]. Однако следует отметить, что указанные исследования проводились только в группе больных с деструктивным (ревматоидным) артритом, отличающимся по этиологии, патогенезу и клиническим проявлениям от реактивного артрита.

Принимая во внимание, что состояние микросимбиоценоза характеризуется межмикробными взаимодействиями, рассматривающимися в настоящее время с позиций биокоммуникативной активности микроорганизмов и триггерной роли микроорганизмов, и их антигенов в формировании РеА, целью работы явилась оценка уровня способности к биопленкообразованию микросимбионтов толстого кишечника у детей с РеА.

Оценка состояния кишечного микробиоценоза по степеням проводилась в соответствии с Приказом МЗ РФ от 9 июня 2003 г. № 231.

Способность к БПО определяли по методике G. O’Toole с соавт. (2000). Выраженность биопленкообразования микроорганизмами оценивали по уровню экстракции (абсорбции) красителя этанолом, который измеряли на микропланшетном ридере ELx 808 (Bio Tek, США) при длине волны 630 нм. Биопленкообразование выражали в условных единицах, рассчитывая коэффициент биопленкообразования (КБПО): КБПО = ОДк/ОДб, где ОДк — оптическая плотность опытных проб и проб группы сравнения, а ОДб — оптическая плотность питательного бульона. Полученные данные статистически обработаны параметрическими и непараметрическими методами с использованием программы Statistica 10; достоверность различий между показателями соответствовала р

О. Е. Челпаченко* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Данилова**, кандидат медицинских наук
И. Н. Чайникова*, доктор медицинских наук, профессор
Н. Б. Перунова*, доктор медицинских наук, профессор РАН
Е. В. Иванова*, кандидат медицинских наук

* ФГБУН ИКВС УрО РАН, Оренбург
** ФГБОУ ВО ОрГМУ, Оренбург

Биопленки кишечных микросимбионтов у детей с реактивным артритом/ О. Е. Челпаченко, Е. И. Данилова, И. Н. Чайникова, Н. Б. Перунова, Е. В. Иванова

Для цитирования: Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 56-58

Теги: кишечная микробиота, поражение суставов, воспаление

Асимметричное воспаление нескольких суставов, в основном нижних конечностей, и энтезисов, которым предшествует инфекция, чаще всего органов мочеполовой системы (реактивный артрит, вызванный инфекцией, передаваемой половым путем, анг. sexually acquired reactive arthritis — SARA) и желудочно-кишечного тракта. Наиболее распространенные этиологические факторы: хламидии ( C . trachomatis , C . pneumoniae ), кишечные палочки из рода Enterobacteriaceae ( Salmonella , Yersinia , Campylobacter , Shigella ) реже Clostridium difficile , Vibrio parahaemolyticus , Mycobacterium bovis [вакцинный штамм БЦЖ] (после введения в мочевой пузырь при лечении рака мочевого пузыря), Mycoplasma (напр., Ureaplasma urealyticum ), Neisseria gonorrhoeae . Основную роль в патомеханизме играет иммунный ответ на антигены бактерий, ставших причиной инфекции мочеполовых путей или пищеварительного тракта.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

Реактивному артриту (РеА) могут предшествовать скудные симптомы инфекции, возникающие за 4–6 нед. перед появлением артрита. наверх

1. Общие симптомы: недомогание, слабость и лихорадка.

2. Изменения в опорно-двигательной системе:

2) боли в спине, пояснице и ягодицах, ригидность позвоночника — симптомы воспаления крестцово-подвздошных суставов или суставов позвоночника (в ≈50 %);

3) боль в пятках, иногда отек, трудности при ходьбе — симптомы воспаления мест прикрепления ахиллова сухожилия и подошвенной фасции к пяточной кости (в ≈20 %).

3. Изменения в мочеполовой системе:

1) пузырьки, эрозии или пятна, главным образом, в области наружного отверстия мочеиспускательного канала, на головке или теле полового члена (т. н. кольцеобразный баланит), чаще при SARA (до 70 %); безболезненные (если не инфицированы) и не оставляют рубцов;

2) выделения из уретры и болезненное мочеиспускание (у мужчины также может возникать воспаление предстательной железы, яичек и придатков яичек, мочевого пузыря) — симптомы уретрита или цистита (особенно при инфекции C . trachomatis ), у ≈80 % пациентов при SARA, у 10–30 % больных с кишечной инфекцией развивается реактивный уретрит;

3) цервицит или вагинит у женщин при SARA — часто протекает бессимптомно.

4. Изменения на коже и слизистых оболочках:

1) чешуйчато-папулезные высыпания с гиперкератозом на подошвенной поверхности стоп; часто изменения по типу пустулезного дерматита ладонной поверхности кистей и подошвенной поверхности стоп; возникают при 10–30 % случаев SARA, редко при кишечных инфекциях;

2) желтоватое или серое окрашивание, утолщения, бороздовидные углубления ногтей, подногтевой кератоз (в основном при хроническом реактивном артрите);

3) узловатая эритема — в основном при инфекции Yersinia ;

4) безболезненные, блестящие афты на небе, языке, слизистой оболочке щек и губ.

5. Глазные изменения:

1) конъюнктивит, обычно небольшой тяжести (покраснение, слезотечение, редко отек век), часто ранний симптом; обычно исчезает через неделю, но может сохраняться в течение нескольких месяцев;

2) острый передний увеит (в 10–20 % пациентов с антигеном HLA-B27) — односторонняя боль глаза с покраснением, слезотечением, светобоязнью и нечетким зрением; обычно проходит через 2–4 мес.

6. Другие симптомы: изменения в сердце (в 7. Естественное течение: через несколько лет после острого эпизода остается слабая боль в суставах или энтезопатия, а в ≈30 % рецидивирующая боль в пояснице. У 5–20 % развивается хроническая (>1 года) или рецидивирующая форма. После ≈20 лет в 14 % случаев определяются синдесмофиты в поясничном отделе позвоночника, а у ≈15 % пациентов — воспаление крестцово-подвздошных суставов 3 или 4 стадии. У 20 % больных с реактивным артритом и HLA-B27 через 10 лет развивается АС.

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторные исследования: повышение СОЭ и СРБ (у большинства больных в начале заболевания), небольшой лейкоцитоз, тромбоцитоз и анемия, асептическая пиурия (редко), HLA-B27 (в 70–90 %).

2. Микробиологические исследования

1) инфекция палочками Enterobacteriaceae : серологические исследования при инфекции Yersinia и Salmonella — ≥4-кратное увеличение титра специфических антител IgG в течение нескольких недель или удерживающиеся повышенные титры специфических антител IgA (при инфекции Yersinia также присутствие IgM в острой фазе заболевания); посев кала (выполнить во время диареи; после исчезновения инфекции результат обычно отрицательный, за исключением носительства);

2) инфекция C . trachomatis и Chlamydophila pneumoniae — обнаружение антигенов в мазке или выделениях из уретры или шейки матки, в моче, суставном выпоте, биоптате синовиальной оболочки, в случае инфекции C . pneumoniae — в смывах из полости рта и глотки, в выделениях из глотки и в смывах из бронхиального дерева (информативно в начальной стадии инфекции, позднее результаты обычно отрицательные); в настоящее время рекомендуют обнаружение генетического материала с помощью методов молекулярной биологии (ПЦР и др.; чувствительность 94–99 %, специфичность 98–99 %); серологическое исследование с помощью иммуноферментного метода (ELISA; обнаруживает группоспецифический липополисахарид-антиген хламидий), метода микроиммунофлюоресценции (MIF; более чувствительная методика, нежели ELISA), а также исследование методиками иммуноблоттинга (вестернблоттинг/western blot, дот-иммуноблоттинг/ dot blot ).

3. Исследование синовиальной жидкости: в основном с целью исключения других причин артрита — в начальном периоде жидкость гиперклеточная, преобладают нейтрофилы, позже — возрастает число лимфоцитов, иногда клетки Рейтера.

4. Визуализирующие исследования РГ суставов — у >70 % пациентов с хроническим реактивным артритом выявляются признаки воспаления крестцово-подвздошных суставов, суставов позвоночника (обычно, ограничены грудным или поясничным отделами, часто несимметричные —межпозвонковое окостенение с синдесмофитами, часто асимметричными, с тенденцией к расположению на передней поверхности позвоночника), окостенение связок и сухожилий, в основном боковых связок коленного сустава, а также межфаланговых и пястно-фаланговых суставов.

МРТ — показывает ранние изменения в синовиальной оболочке, хряще, сухожилиях, связках и в местах их прикрепления, а также крестцово-подвздошных суставах (невидимые на РГ.

Диагноз устанавливается на основании обнаружения взаимосвязи клинических признаков РеА с предшествующей инфекцией органов мочеполовой системы или пищеварительного тракта, прежде всего Chlamydia или Enterobacteriaceae . В случае SARA полная диагностика заболеваний, передающихся половым путем (в т. ч. гонореи), и обследование сексуальных партнеров пациента.

Другие спондилоартропатии (→табл. 16.11-3), инфекционные артриты, постинфекционные артриты (болезнь Лайма, пост стрептококковый, поствирусный артрит), артрит, связанный с наличием кристаллов, болезнь Бехчета, саркоидоз, травмы.

Лечение артритов и энтезитов наверх

1. Ограничение физической активности, особенно ходьбы, если поражены суставы нижних конечностей. наверх

2. Физиотерапия: с целью уменьшения симптомов, поддержки диапазона движений и предотвращения атрофии мышц.

3. Фармакологическое лечение

1) НПВП — основа терапии в начальном периоде →табл.16.12-1;

2) ГКС — внутрисуставное введение (после исключения гнойного артрита) и п/о как при РА →разд. 16.1;

3) БМП (препараты, дозировка, противопоказания и побочные эффекты →табл. 16.1-6) — в случае неэффективности НПВП и ГКС (некоторые применяют до ГКС):

а) традиционные синтетические — сульфасалазин (эффективен [средне] в случае поражения периферических суставов; не влияет на аксиальную форму и энтезит); при неэффективности — метотрексат, азатиоприн , соединения золота ;

б) биологические — инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб ; применяются с хорошим эффектом в случаях тяжелого течения, однако могут вызвать реактивацию латентной персистирующей инфекции C . pneumoniae .

Лечение поражений кожи и слизистых оболочек

1. Поражения кожи: легкие → без лечения; умеренные → кератолитические вещества (напр. препараты салицилатов для местного применения), ГКС или кальципотриол в виде крема или мази; тяжелые → метотрексат, ретиноиды .

2. Кольцеобразный баланит → местно слабый ГКС (напр. гидрокортизон) в виде крема.

ГКС в виде глазных капель (п/о в случае сохранения изменений) и ЛС, расширяющие зрачки.

1. Антибиотикотерапия показана только в случае документированной активной инфекции и касается главным образом хламидийных инфекций. Антибиотикотерапия не предотвращает развития реактивного артрита при инфицировании Enterobacteriaceae .

2. Инфекция C . trachomatis — раннее применение антибиотиков при уретрите, вызванном C . trachomatis →разд.14.8.11 снижает риск рецидива и развития хронической формы реактивного артрита.

3. Инфекция C . pneumoniae →табл. 16.11-2.

4. Инфекция C . difficile →разд. 4.28.2.

В общем благоприятный, даже у больных с тяжелыми поражениями. Смертность крайне редкая, связана с поражением сердца или вторичным амилоидозом (вследствие тяжелого и длительного воспаления, очень редко). У ≈15 % больных вследствие агрессивного течения болезни с поражением суставов нижних конечностей, крестцово-подвздошных сочленений или суставов позвоночника развивается инвалидизация. Вследствие неадекватного лечения или рецидивирующего течения острого переднего увеита (редко) может развиваться катаракта и слепота.

Эшерихиозы - группа инфекционных болезней, вызываемых условно-патогенными или патогенными серотипами кишечной палочки, протекающие с интоксикацией, лихорадкой, преимущественным поражением ЖКТ, реже - мочевыводящих, жел-чевыводящих путей, других органов или с развитием сепсиса, наблюдают чаще у детей раннего возраста. Этиология и патогенез. Большинство инфекций вызывает Escherichia coli, реже - Escherichia fergusonii, Eschertchia hermanni и Escherichia vulneris. Кишечная палочка - типичный представитель нормальной аэробной микрофлоры толстой кишки. Патогенные свойства контролируются плазмидами и связаны со способностью Escherichia coli выделять токсины, их способностью к адгезии и инвазии в клетки слизистой оболочки кишечника. Морфологические различия между патогенными и непатогенными кишечными палочками отсутствуют. Их дифференцировка основана на различиях в структуре поверхностных Аг, среди которых выделяют липополисахаридные (О), жгутиковые (Н-) и капсульные, полисахаридные Аг (К-Аг). Серовары, ответственные за развитие восходящей инфекции мочевыводящих путей и внекишечные поражения, имеют К-Аг. По структуре О- и Н-Аг выделяют пять основных групп диареегенных эшерихий. - Энтеропатогенная группа представлена сероварами 018, 026, 044, 055, 086, 011 lab, 0112, 0114, 0119, 0125ас, 0127, 0128аЬ, 0142, 0158, не продуцирующими энтеротоксин и не обладающими инва-зивными свойствами. Основные возбудители диарей у детей. Патогенез поражений обусловлен адгезией бактерии на эпителии кишечника и повреждением микроворсинок, но не инвазией в клетки. Практически все серотипы имеют плазмиду, кодирующую синтез фактора адгезивности энтеропатогенных Escherichia coli; незначительную группу бактерий, лишённых фактора адгезивности, предложено выделить в отдельную подгруппу. Бактерии экспрессируют ген еае, обусловливающий выделение продуктов, изменяющих архитектонику слизистой оболочки кишечника. - Энтероинвазивная группа представлена сероварами 028ас, 029, 0112ас, 0115, 0124, 0135, 0136, 0143, 0144, 0152, 0164, 0167. Обладают инвазивными свойствами и вызывают развитие воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки. По морфологическим и культуральным свойствам сходны с шигеллами и вызывают диарею, напоминающую шигеллёзы. Подобно шигеллам, энтероинвазивные кишечные палочки способны проникать и размножаться в клетках эпителия кишечника, что обусловлено наличием плазмиды, кодирующей синтез определённых поверхностных белков, схожих (но не идентичных) с аналогичными белками шигелл (могут давать перекрёстные реакции). - Энтеротоксигенная группа представлена сероварами 06, 08, 011, 015,020,025,027,063, 078, 080,085, 0114, 0115, 0126,0128ас, 0139, 0148, 0153, 0159, 0166, 0167. Основные возбудители диарей путешественников и детских диарей в развивающихся странах. Факторы патогенности - ворсинки или фимбриальные факторы, облегчающие адгезию на эпителии, способствующие колонизации нижних отделов тонкой кишки и определяющие способность к образованию термолабильного и/или термостабильного энтеротоксинов (передаются бактериофагами). Низкомолекулярный термостабильный токсин нарушает транспорт Fe2+ и выход жидкости. Действие высокомолекулярного термолабильного токсина аналогично действию токсина холерного вибриона. - Энтерогеморрагическая группа представлена сероварами 026, 0111, 0157. Образуют цитотоксин (образование кодирует ген, переносимый бактериофагом), шигаподобный токсин 1 (веротоксин 1), аналогичный токсину Shigella dysentheriae типа 1, и шигаподобный цитотоксин 2 (веротоксин 2). Ещё один фактор патогенности - плазмиды, кодирующие образование фимбрий, облегчающих адгезию бактерий на эпителии. - Энтероадгезивные кишечные палочки не образуют цитотоксины, не инвазируют в клетки эпителия и не имеют плазмидный фактор адгезии, присутствующий у энтеропатогенных эшерихий. Эпидемиология - Основной механизм распространения диареегенных эшерихий - фекально-оральный. Наиболее часто человек заражается при употреблении загрязнённой пищи и воды. В стационарах и закрытых коллективах для всех типов большее значение имеет контактный путь передачи, В странах с умеренным климатом большинство заражений, в т.ч. вызванных энтерогеморрагической кишечной палочкой, наблюдают в тёплый сезон. В тропиках, где доминируют инфекции, вызванные энтеротоксигенной и энтеропатогенной кишечными палочками, пик заболеваемости наблюдают в сезоны дождей. Поскольку эшерихий Обитают в кишечнике большого числа животных, то установить природный резервуар патогенных типов не представляется возможным. Установлен факт циркуляции энтерогеморрагической кишечной палочки 0157:Н7 у крупного рогатого скота, что коррелирует со случаями геморрагического колита, развивающегося после употребления в пищу плохо термически обработанной говядины - Инфекции мочевыводящих путей. Возбудители обычно происходят из микрофлоры кишечника. Бактерии проникают в мочеиспускательный канал, затем в мочевой пузырь, прикрепляются к переходному эпителию и активно размножаются. Определённую роль играют анатомические и физиологические аномалии, затрудняющие нормальную эвакуацию мочи, например стенозы мочеиспускательного канала или пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Часто риск развития поражений зависит от возраста и пола: среди новорождённых и детей первых 3 мес жизни они преобладают у мальчиков, в подростковый период -у девочек - Бактериемия. Ранее Escherichia coli редко выделяли из крови пациентов и подобные случаи рассматривали как казуистику. Однако они постепенно вытеснили грамположительные бактерии и на сегодняшний день составляют основную причину бактериемии у детей и взрослых. У новорождённых источник инфекции обычно остаётся неизвестным, но у 15-20% эшерихиозы обусловлены манипуляциями на мочевыводящих путях. Факторы риска - преждевременные роды, преждевременные разрывы плодного пузыря, заболевания у беременных в III триместре, родовые травмы, гипоксии и низкая масса плода. Более поздние поражения обусловлены недостаточным функционированием защитных факторов и снижением содержания лакто-феррина и трансферрина в сыворотке (последние связывают железо, способствующее размножению Escherichia coli). У взрослых первичные источники инфекции - мочевыводящие пути (40-60%) и кишечник (25-30%), в 25% случаев установить источник инфекции не удаётся. Риск развития поражений возрастает при наличии сопутствующей патологии, при проведении инвазивных урологических процедур или после оперативных вмешательств - Менингит. Escherichia coli -частый возбудитель менингитов у новорождённых (1:1 000, чаще у мальчиков). У взрослых менингит наблюдают редко (обычно после травмы или трепанации черепа). В большинстве случаев менингиты - осложнения бактериемии и развиваются у 10-40% новорождённых с подобной патологией. Основная группа риска - новорождённые со сниженной массой тела (менее 2 500 г). Клиническая картина - Кишечные инфекции (коли-инфекция) - Энтеропатогенные эшерихии вызывают развитие воспалительного процесса преимущественно в тонкой кишке с развитием симптоматики острой кишечной инфекции у детей первого года жизни, в т.ч. у новорождённых. Эшерихии ответственны за развитие вспышек диарейных заболеваний в родовспомогательных учреждениях. Поражения характеризуются выраженными болями в животе, рвотой, водянистым стулом без примеси крови. Среди прочих дизентерий эти заболевания протекают наиболее тяжело и могут продолжаться 2 нед и более - Энтероинвазивные кишечные палочки. Поражения (преимущественно дистальный колит) характеризуются выраженными болями в животе, профузной водянистой диареей с примесью крови. На инвазивность микроорганизмов указывает большое количество полиморфноклеточных нейрофилов в испражнениях - Энтеротоксигенные кишечные палочки вызывают развитие холероподобных форм кишечных инфекций у взрослых и детей - Энтерогеморрагические эшерихии вызывают диарею с примесью крови (геморрагический колит) при полном отсутствии лейкоцитов в испражнениях и признаков лихорадки, гемолитикоуремический синдром и тромбоцитопеническую пурпуру - Энтероадгезивные эшерихии. Согласно имеющим- ся .единичным описаниям, клиника поражений аналогична симптомокомплексу сравнительно умеренных шигеллёзов - П-ри всех клинических вариантах коли-инфекции наблюдают синдром интоксикации, соответствующий аналогичным проявлениям при бактериальных кишечных инфекциях, его выраженность определяет тяжесть состояния больного. - Инфекции мочевыводящих путей - полиморфная группа поражений, включающая бессимптомную бактериурию, циститы и острый пиелонефрит. Клинически проявляются дизурией, частыми позывами на мочеиспускание, болями в боковых и нижних отделах живота, лихорадкой, реже тошнотой и рвотой. Уропатогенные эшерихии вызывают более 30% госпитальных поражений, обычно происходят из микрофлоры кишечника. - Клинически бактериемии, вызванные Escherichia coli, не имеют особых патогномоничных признаков. У новорождённых наиболее часто отмечают нарушения терморегуляции, анорексию, респираторный дистресссиндром, апноэ, рвоту, диарею, желтуху, увеличение печени и селезёнки. У взрослых - лихорадку, спутанность сознания, судороги, артериальную гипотёнзию, олиго- и анурию, респираторный дистресс-синдром. - Менингит. Клинические проявления: лихорадка, сонливость, рвота, диарея, респираторный дистресс-синдром, желтуха и менингеальные симптомы. Летальность достигает 12% у новорождённых, родившихся после физиологических родов, и 35% у новорождённых, относящихся к группе риска. У 20-50% выживших отмечают остаточные неврологические расстройства. - Инфекции респираторного тракта (пневмония, плеврит, абсцесс лёгкого). Возбудители могут относиться как к патогенным, так и непатогенными штаммам кишечной палочки. Практически всегда носят оппортунистический характер и развиваются лишь у пациентов с иммунодефицитными состояниями. - У новорождённых (в первую очередь, недоношенных) и детей первых месяцев жизни возможно развитие колибациллярного сепсиса с симптоматикой инфекционно-токсического шока или множественных очагов воспаления в различных органах (пневмония, менингит, инфекция мочевыводящих путей, эндокардит, артрит, остеомиелит и т.д.). Прогноз болезни, даже при современных методах лечения, серьёзный (летальность - 50-85%). Методы исследования - Выделение возбудителя и его токсинов - Материал для исследования - кал, рвотные массы, промывные воды желудка, при внекишечной локализации - кровь, СМЖ, моча, мокрота. Бактериологический анализ основан на определении антигенных свойств - Идентификация диареегенных типов. У энтеротоксических кишечных палочек выявляют токсины - термостабильный на мышатах-сосунках; термолабильный на культурах клеток Y1 надпочечников. Энтероинвазивные эшерихии определяют по развитию конъюнктивита у морских свинок при внесении бактерий в конъюнкти-вальный мешок (тест Сёрени) или по способности инвазировать клетки HeLa и НЕр-2. Энтерогеморрагические кишечные палочки идентифицируют посевом на среды с сорбитом - Энтеротоксин энтеротоксигенных эшерихии обнаруживают в реакциях коагглютинации и преципитации в агаре - Токсин энтерогеморрагических кишечных палочек выявляют методом ИФА - Серологические методы обычно не проводят из-за большого числа перекрёстных реакций с Аг различных серотипов Escherichia coli. Дифференциальный диагноз с другими инфекционными заболеваниями со сходной клинической картиной проводят только на основе результатов специального лабораторного обследования. Лечение - Диета. Адекватное увеличение потребления жидкости. - Этиотропная терапия - ампициллин, карбенициллин, цефалоспорины II и III поколений, ко-тримоксазол или сочетание одного из препаратов с аминогликозидами - При менингитах - ампициллин и аминогликозиды - При почечной недостаточности аминогликозиды заменяют цефалоспоринами III поколения (например, цефотаксимом или цефтриаксоном) - При диссеминированных формах антибактериальные средства вводят парентерально - Применение антибиотиков не снижает частоту развития гемолитико-уремического синдрома при эшерихиозах, вызванных Escherichia coli 0157:H7. - Патогенетическая терапия: регидратация при обезвоживании, глюкокортикоиды и адреномиметические средства при инфекционно-токсическом шоке, гемотрансфузии при анемии и тромбоцитопении и т.п. Осложнения. Специфическое осложнение эшерихиозов, вызванных энтерогеморрагической кишечной палочкой, - гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера), регистрируемый у 5-10% заболевших. Симптомы: микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и ООН. Синдром проявляется чаще всего к концу первой недели с момента возникновения первых симптомов дисфункции кишечника. У взрослых пациентов возможно развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Профилактика - Больные с коли-инфекцией подлежат немедленной и обязательной изоляции (диссеминированные формы эшерихиозов представляют меньшую эпидемическую опасность) - Санитарный контроль медицинского персонала детских и реанимационных отделений, а также родовспомогательных учреждений - После изоляции заболевшего в отделении проводят заключительную дезинфекцию. МКБ. А04 Другие бактериальные кишечные инфекции

К.Л. Локшин
Урологическая клиника им. Р.М. Фронштейна ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава

Антибиотикотерапия назначается эмпирически исходя из известной чувствительности Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma urealyticum – микроорганизмов, наиболее часто вызывающих НГУ. Лечение должно проводиться таблетированными антибактериальными препаратами. Наиболее эффективными лекарственными средствами в отношении перечисленных выше возбудителей являются препараты группы тетрациклинов и макролидов. Инъекционная терапия при негонококковых уретритах нецелесообразна, а проведение каких либо инстилляций в уретру (как при негонококковых, так и при гонококковых уретритах) даже противопоказано в связи с доказанной опасностью хронизации воспалительного процесса.
В соответствии с современными международными клиническими рекомендациями [1, 2] препаратами выбора для лечения НГУ являются:

При трихомонадном уретрите рекомендуется назначение внутрь:

Поскольку у ряда больных этиотропный агент НГУ установить не удаётся, признаки воспаления после первичной терапии могут выявляться у 20-40 % пациентов, что обычно требует проведения дополнительного лечения альтернативными антибактериальными препаратами.
Следует отметить, что современные клинические рекомендации по лечению больных НГУ не лишены недостатков. Основным из них является тот факт, что за исключением случаев трихомонадной инфекции, выбор препарата для эмпирической терапии НГУ не зависит от выявляемого возбудителя и, главным образом, основывается на его активности в отношении Chlamydia trachomatis.
Доксициклин и азитромицин стали препаратами первой линии, поскольку мета-анализ, опубликованный в 2002 году [4], показал сходную и достаточно высокую их эффективность при лечении больных с хламидийной инфекцией. Отметим, однако, что данный мета-анализ обобщает результаты применения рассматриваемых препаратов в лечении хламидиоза не только у мужчин с НГУ, но и у женщин с цервицитами. Данный факт делает не вполне корректной экстраполяцию его результатов на когорту мужчин с НГУ.
В связи с этим, для сравнительной оценки доксициклина и азитромицина в лечении исключительно хламидийных НГУ у мужчин, а также с целью обновления данных по клинической и микробиологической эффективности рекомендуемых режимов антибиотикотерапии, в 2008 году российскими исследователями был проведён ещё один мета-анализ [5]. Для включения в мета-анализ отбирали только проспективные рандомизированные контролируемые клинические исследования (РКИ), сравнивающие эффективность и безопасность доксициклина 100 мг, применяемого в течение 7 дней, и азитромицина, назначаемого однократно в дозе 1,0 г у мужчин с НГУ. Отбирали исследования, в которые включались только мужчины, или исследования, из которых можно вычленить данные, касающиеся мужчин.
Из 160 оригинальных печатных работ по рассматриваемой теме (статьи в журналах, абстракты конференций, записи библиографических баз данных) было найдено 17 публикаций, описывающих потенциально подходящие для включения в мета-анализ исследования. Однако только восемь из этих работ являлись проспективными рандомизированными исследованиями и полностью соответствовали критериям включения в мета-анализ.
В результате мета-анализа было установлено, что у пациентов, получавших доксициклин, достоверно чаще отмечалась эрадикация C. trachomatis на 4-й неделе терапии по сравнению с пациентами, получающими азитромицин (100 и 92,5 % соответственно). Отношение шансов, рассчитанных по методу Peto для этого показателя, составило 0,15 (CI: 0,04, 0,69, p = 0,009) (рисунок).
По другим параметрам эффективности и безопасности, таким как эрадикация возбудителя на 2-й неделе терапии, выздоровление (клиническая эффективность на 2-й неделе), стойкий клинический ответ (эффективность на 4-й неделе), количество нежелательных реакций, статистически достоверных различий выявлено не было.
Очевидно, что появление новых антибактериальных средств расширяет возможности врача при подборе оптимальной антимикробной терапии. Так произошло при появлении азитромицина в качестве средства для лечения хламидиоза. С другой стороны, как показало рассматриваемое исследование, доксициклин, относительно недорогой и достаточно давно используемый для лечения хламидийных НГУ препарат, имеет все основания считаться препаратом выбора, поскольку имеет преимущества перед азитромицином по показателю эрадикации C. trachomatis на 4-й неделе с начала терапии.
Необходимо отметить, что в настоящее время на фармакологическом рынке существуют разные лекарственные формы доксициклина, содержащие разные соли этого антибиотика. Установлено, что на безопасность применения доксициклина влияют два основных фактора – лекарственная форма и особенности его химического строения. Лекарственные формы по степени повышения безопасности можно расположить следующим образом: капсулы – таблетки – растворимые таблетки; соли соответственно гидрохлорид – гиклат – карегинат – моногидрат [6]. В отличие от применявшейся ранее соли гидрохлорида, доксициклин в виде моногидрата не оказывает повреждающего воздействия на слизистую оболочку пищевода и существенно реже вызывает диспепсические расстройства (тошноту, рвоту, горечь во рту, изжогу, боль в эпигастрии и т. д.). Более того, доксициклина моногидрат в форме диспергируемых таблеток (Юнидокс Солютаб) имеет более высокую, чем у капсул, биодоступность действующего вещества (абсолютная биодоступность достигает 95 %).
Весьма значимой и актуальной является проблема оптимальной антибиотикотерапии нехламидийных НГУ. Наиболее часто при нехламидийных НГУ выявляются Mycoplasma genitalium (у 23,8 % пациентов) и U. urealyticum (у 18,8 %). И если НГУ, вызванные U. urealyticum, очень хорошо поддаются терапии препаратами первой линии (доксициклином и азитромицином), то в случае инфицирования M. genitalium результаты лечения указанными препаратами являются далеко не такими однозначными. Так, к примеру, в одном из недавно (2006 г.) проведённых исследований неэффективность лечения при стандартном однодозном приёме азитромицина в дозировке 1 г достигала 28 % [8]. Эффективность терапии фторхинолонами уретритов, вызванных M. genitalium, низкая, а данные по тетрациклинам противоречивые.
Возможные пути повышения эффективности терапии заболеваний, обусловленных M. genitalium, представляются в использовании более длительных схем назначения азитромицина (5 дневный курс: 0,5-0,25-0,25-0,25-0,25), применении более активных в отношении данного микроорганизма макролидов (например, джозамицина) или использовании антибактериальных препаратов других групп (фторхинолоны IV поколения) [9].
Пока идёт накопление информации о роли и особенностях (чувствительность к антимикробным препаратам, методы культивирования и т. д.) разных микоплазм в развитии инфекций репродуктивных органов у мужчин, основным критерием выбора антимикробных препаратов должны быть результаты клинических исследований.
В настоящее время в России проводится открытое многоцентровое несравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности джозамицина (Вильпрафена®) в лечении НГУ у мужчин и цервицитов у женщин, вызванных M. genitalium. Препарат назначается в режиме 500 мг 3 раза в день, 10 дней. Оценка микробиологической эффективности (отделяемого уретры и первой порции утренней мочи) выполняется посредством двух методов амплификации нуклеиновых кислот – ПЦР и NASBA. Первые результаты исследования, опубликованные в конце 2008 г., свидетельствуют о высокой эффективности джозамицина в лечении мужчин с НГУ, вызванными M. genitalium: элиминация возбудителя была достигнута у 95 % пациентов [10].
Представляется очевидным, что для выработки оптимальной антимикробной терапии уретритов, вызванных микоплазмами, потребуется дальнейшее накопление и анализ данных по клинической эффективности разных схем терапии. В настоящее время это направление исследований является весьма актуальным.

Заключение
Негонококковый уретрит – весьма распространённое заболевание, в подавляющем большинстве случаев вызываемое возбудителями, передающимися половым путем. В основе оптимальной терапии больных НГУ лежит точная этиологическая диагностика, а также рациональная антибиотикотерапия пациентов и их половых партнеров с учётом установленной на сегодняшний день чувствительности возбудителей к антибактериальным препаратам.
Данные наиболее актуального на сегодняшний день мета-анализа свидетельствуют о том, что доксициклин является наиболее эффективным и безопасным препаратом для лечения НГУ у мужчин, вызванного Clamydia trachomatis. При этом важно отметить, что с точки зрения переностимости и удобства приёма предпочтение стоит отдавать доксициклину в виде соли моногидрата (Юнидокс Солютаб). Весьма актуальной представляется сегодня проблема определения оптимальных схем лечения НГУ, вызванных Mycoplasma genitalium, поскольку традиционно применяющиеся противохламидийные режимы терапии, в частности однократный приём азитромицина в дозе 1 г, в отношении данного возбудителя оказываются недостаточно эффективными. Джозамицин имеет высокую активность in vitro в отношении различных видов микоплазм, а результаты современных клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности этого макролида при НГУ, вызванном Mycoplasma genitalium у мужчин. Представляется перспективным дальнейшее накопление клинических данных по возможностям терапии джозамицином в рамках более крупных сравнительных рандомизированных исследований, что позволит определить место этого препарата в терапии больных НГУ.