Продуцируются микробной клеткой они изменяют обмен веществ вызывают выраженные явления интоксикации

Свойства возбудителя, способствующие возникновению
инфекции

В ходе эволюционного развития болезнетворные микроорганизмы приспособились к росту в тех или иных тканях хозяина. Высокая степень специфичности, присущая многим микроорганизмам, отражает различия биохимического состава органов. Удалось выявить различие, связанное с эритритолом - предпочтительным источником углерода для нескольких видов рода Brucella, которые вызывают выкидыш у копытных. Эритритол обнаруживается в высокой концентрации только в плаценте копытных, но не в других тканях.
Высокие концентрации железа подавляют образование токсина у Clostridium tetani, хотя и способствуют инвазивности микроорганизма.
При туберкулезе фактором, ограничивающим рост микробов, является доступность соединений железа. И организм, и возбудитель используют для переноса железа в клетки выделяемые ими хелирующие соединения. В результате возникает "битва" за железо, исход которой зависит от силы связывания и концентрации хелирующих агентов, выделяемых организмом и микобактериями туберкулеза. Поэтому введение в организм соединений, снижающих концентрацию свободного железа, защищает животное от туберкулеза.

Патогенность и вирулентность

Потенциальную способность микроорганизма паразитировать в организме животных и вызывать инфекцию (инфекционный процесс) называют патогенностью, болезнетворностью.
Патогенность - качественная характеристика вида, определяемая его генотипом, это потенциальная способность возбудителя вызывать инфекционный процесс. Факторы патогенности связаны со структурными элементами микробной клетки, ее метаболизмом. Они позволяют патогенному микроорганизму не только проникнуть и сохраниться, но и размножиться, распространиться в тканях и органах животного, активно воздействовать на его функции.
Все микроорганизмы - паразиты, очевидно, происходят от свободноживущих сапрофитов, которые использовали для питания мертвые органические остатки.
В мире микроорганизмов можно выделить облигатных паразитов , которые утратили способность к сапрофитическому образу жизни (вируса, некоторые простейшие, риккетсии, микоплазмы, хламидии - внутриклеточные паразиты). У них утрачиваются ферментные системы, и исключается возможность сапрофитного образа жизни.
Другая группа патогенных микроорганизмов - факультативные паразиты (возбудители ботулизма, столбняка, злокачественного отека), способные существовать и даже размножаться во внешней среде. Предполагается, что все известные виды облигатных паразитов прошли этап факультативного паразитизма. Не всегда можно провести четкую грань между сапрофитами и паразитами. При изменении условий среды может измениться обмен веществ; у микроорганизмов вырабатываются адаптивные ферменты, с помощью которых они приспосабливаются к другому типу питания.
Взаимоотношения организма животных и микроорганизмов многих видов (облигатных и факультативных паразитов), прошедшие длительный путь эволюции, продолжают непрерывно изменяться. Изменяются свойства паразита и иммунологическая реактивность их хозяев.
Патогенность, таким образом, является эволюционно закрепленной характеристикой вида. Например, среди обширного рода Bacillus патогенным для млекопитающих является лишь Bacillus anthracis (возбудитель сибирской язвы).
Каждый вид болезнетворных микробов характеризуется специфическим набором факторов патогенности. Этот набор определяет характер патогенного действия, т. е. способность вызывать определенный инфекционный процесс. Например, ящуром болеют парнокопытные, а сапом - однокопытные, кошачьи; инфекционной анемией - лошади, чумой свиней - свиньи. Однако и в пределах вида патогенность микроорганизмов может колебаться.
Степень патогенности, индивидуальная особенность каждого варианта и штамма микроорганизмов называется вирулентностью.
Это качественная характеристика штамма микроорганизмов, характеристика его патогенности для животных определенного вида в определенных неменяющихся условиях. В процессе эволюции болезнетворные микроорганизмы приобрели разнообразные способности проникать в макроорганизм, преодолевая его защитные барьеры, противостоять защитным силам организма, подавлять их и вызывать изменения морфологии и функции клеток, тканей и органов.
Вирулентность какого-либо штамма данного патогенного вида измеряют двумя факторами: токсигенностью (способность продуцировать токсины-вещества, повреждающие ткани) и инвазивностью (способность проникать в ткани организма, размножаться в них и распространяться). Инвазивность и токсигенность имеют собственный генетический контроль в клетке бактерии.
Вирулентность измеряют минимальным количеством микроорганизмов или микрограммов токсина, вызывающих смертельный исход при заражении определенного животного или птицы. Обычно такую величину выражают в виде LD₅₀ , т.е. количеством микроорганизмов или микрограммов токсина, вызывающим гибель 50% подопытных особей.
Некоторые виды патогенных микроорганизмов повреждают организм позвоночного с помощью косвенного механизма, который вступает в действие лишь при условии предварительного контакта с тем же возбудителем или продуктами его жизнедеятельности. Это явление называется повышенной чувствительностью, или аллергией. Термин "аллергия" (allos-другой, ergon-действие) означает изменение. Аллергию следует рассматривать как компонент приобретенного иммунитета. Вещества, вызывающие ее, называют аллергенами.
Аллергией называется состояние повышенной чувствительности организма на повторное внедрение аллергена.

Микробные токсины

Представления о природе микробных токсинов получены благодаря исследованиям патогенных бактерий.
К 1890 г. были обнаружены первые токсины двух патогенных микроорганизмов: Corynebacterium diphtheriae и Clostridium tetani.
В обоих случаях были поставлены одинаковые опыты: бактерию выращивали в культуральной среде in vitro, и стерильный фильтрат, приготовленный из выросшей культуры, вводили опытным животным. Последние погибали, а при их вскрытии обнаруживали изменения органов, характерные для соответствующей естественной инфекции. Эти токсические вещества оказались белками. Поскольку они представляли продукты обмена бактерий и не были связаны с бактериальными клетками, их назвали экзотоксинами. Экзотоксины образуют ряд других патогенных бактерий (возбудитель ботулизма, инфекционной энтеротоксемии, дизентерии и др.), в основном грамположительных. Однако фильтраты, приготовленные из культур многих других патогенных микроорганизмов, не были токсичны. Кипячением бактериальных культур доказано, что клетки почти всех грамотрицательных патогенных бактерий токсичны сами по себе. Более того, такое же токсическое действие оказывают и убитые нагреванием клетки многих патогенных грамотрицательных бактерий. Устойчивые к нагреванию токсины, связанные с клеточной оболочкой грамотрицательных бактерий, назвали эндотоксинами.
Однако для многих патогенных бактерий, в том числе для возбудителя сибирской язвы, эти подходы не позволили обнаружить никаких сколько-нибудь токсичных продуктов. Условия культивирования в лаборатории всегда отличаются от условий в организме зараженного животного. Осознание этого очевидного факта заставило предпринять поиски бактериальных токсинов, образуемых непосредственно в организме инфицированного животного. Эта работа привела к обнаружению специфического экзотоксина у Bacillus anthracis.

Основные свойства токсинов

Экзотоксины

Эндотоксины

Возбудитель столбняка (Clostridium tetani) продуцирует токсин, который путем ретроградного движения по аксонам проникает в ЦНС, где происходит его фиксация ганглиозидами. Токсин усиливает рефлекторную возбудимость в нейронах спинного мозга, подавляя освобождение ингибиторного медиатора в синапсах нейронов. Он также нарушает синаптическую передачу в нервно- мышечном соединении; в результате этих процессов возникают мышечные спазмы.
Токсин возбудителя ботулизма (Clostridium botulinum) блокирует освобождение ацетилхолина в синапсах и нервно-мышечных соединениях, вызывая дисфагию, паралич дыхательной мускулатуры, а также двигательные параличи.
Экзотоксины малоустойчивы к действию света, кислот, щелочей. Большая часть из них белки, разрушающиеся под действием пищеварительных ферментов (исключение составляют токсины возбудителя ботулизма и патогенных стафилококков). Обработанные формалином и теплом (0,3-0,5% при температуре +38…39 0 С) экзотоксины, утратившие патогенные свойства, но сохранившие антигенную активность, называют анатоксинами . Получены анатоксины против столбняка, ботулизма, клостридиозов. Они используются в качестве вакцин.
Токсины Bacillus anthracis представляют собой комплекс из двух или более веществ. Само по себе каждое из них нетоксично, но в результате их взаимодействия в организме возникает токсический эффект.
Некоторые грамположительные бактерии родов Streptococcus, Staphylococcus и других образуют разнообразные цитолитические токсины, вызывающие лизис различных клеток у млекопитающих. Стафилококковый a-токсин приводит к лизису клеток за счет своей лецитиназной активности.
Для понимания патогенеза недостаточно выделить токсичное вещество из патогенной бактерии. Чтобы выяснить, обусловливает ли такое вещество вирулентность, следует показать, что оно вызывает один или несколько симптомов болезни. Кроме того, место действия и эффективная концентрация вещества должны соответствовать таковым при инфекции, возникающей в естественных условиях. Эти требования, имеющие экологическое значение, очень трудно удовлетворить, и полностью они были выполнены лишь в немногих случаях. Часто используют еще два критерия: корреляцию между образованием токсина и вирулентностью у различных штаммов патогенного вида и способность соответствующей антитоксичной сыворотки защищать животных от заболевания.
Гены, определяющие синтез бактериальных экзотоксинов, во многих случаях локализованы в плазмидах или профагах, которые несет бактерия, а не в бактериальной хромосоме. К настоящему времени установлено, что эритрогенный токсин Streptococcus pyogenes, энтеротоксин, a-токсин Staphylococcus aureus и токсин Clostridium botulinum детерминируются генами профага, а ряд токсинов, продуцируемых Escherichia coli,- плазмидными генами.
Во всех случаях утрата профага или плазмиды делает клетку нетоксигенной, а при введении профага или плазмиды в клетку образование токсина восстанавливается.

Механизм действия токсинов

Токсин в целом нарушает постоянство внутренней среды организма путем изменения его метаболических функций. Действие экзотоксинов проявляется в разрушении определенных субклеточных структур или в нарушении определенных клеточных функций: в ряде случаев удалось продемонстрировать действие очищенных токсинов на органоиды чувствительных клеток. Экзотоксины обладают цитотоксическим, пирогенным, антикомплементарным, ингибирующим дыхательную функцию митохондрии действием. Они лизируют эритроциты (род Streptococcus), гидролизуют лейкоциты (Cl.perfringens), вызывают поражения центральной и вегетативной нервных систем (Staphylococcus aureus), нарушают функции органов пищеварения (род Staphylococcus).
Истинные энтеротоксины связываются со специфическими рецепторами мембран чувствительных клеток. Связанный токсин активизирует мембранную аденилатциклазу, что вызывает резкое увеличение концентрации циклического АМФ в клетке. Это, в свою очередь, нарушает регуляторные процессы в клетке и вызывает анормальное повышение скорости переноса электролитов, их утечку из тканей. Вместе с электролитами уходит вода; потеря тканевой жидкости приводит к ацидозу и шоку. Если не восполнить потери жидкости и электролитов, циркулирующих в организме, может наступить смерть.
Экзотоксины вызывают глубокие изменения обмена веществ, что сопровождается интоксикацией. В отличие от химических ядов действие токсинов проявляется после определенного инкубационного периода.
Эндотоксины состоят из трех фрагментов, и по разному действию их можно разделить на липополисахаридную, обладающую пирогенной активностью и токсичностью, и белковую фракции. Последняя не обладает ни той, ни другой активностью, но сообщает всему комплексу антигенные свойства. Очищенные эндотоксины как вирулентных, так и авирулентных энтеробактерий при введении животным вызывают многие патологические явления. Они также вызывают воспаление, которое увеличивает проницаемость капилляров и разрушает клетки. Из разрушенных клеток в свою очередь выделяются воспалительные агенты, которые усугубляют поражения. Эндотоксины, не действуя непосредственно на терморегуляторные центры головного мозга, вызывают освобождение эндогенного пирогенного вещества из полиморфно-ядерных лейкоцитов. Это вещество, химическая природа которого до сих пор неизвестна, вызывает повышение температуры.
Эндотоксины повышают порозность мелких кровеносных сосудов, выход из капилляров и разрушение лейкоцитов с образованием новых пирогенов. Липополисахарид ингибирует дыхательную функцию митохондрий клеток печени и сердца. Антикомплементарное действие эндотоксинов снижает в организме концентрацию основных хемотаксических и опсонирующих факторов.
Эндотоксины продуцируют бруцеллы, сальмонеллы, возбудители туберкулеза, сапа и многие другие в основном грамотрицательные бактерии. Особенно характерны эти яды для семейства кишечных бактерий.
Термостабильные токсические вещества, нарушающие обмен веществ в восприимчивых клетках, обнаружены и у некоторых вирусов.
Эндотоксины энтеробактерий при введении их животным в небольших дозах вызывают временные изменения неспецифической устойчивости к инфекции.

Роль эндотоксина в повышении устойчивости к заражению неспецифична, и механизм этого явления не известен. Такая устойчивость может играть весьма важную роль в природе, поскольку все млекопитающие постоянно подвергаются действию эндотоксинов кишечных бактерий.
В клинических и экспериментальных условиях при введении эндотоксина кишечных бактерий отмечают следующие наиболее выраженные изменения: лихорадка, лейкопения, гипогликемия, гипотония и шок, нарушение кровоснабжения жизненно важных органов, активизация СЗ (компонент комплемента), внутрисосудистый тромбоз и смерть.

Химический состав

Наименование

Ферменты

Некоторые бактерии образуют вещества, которые не обладают токсическим действием, но играют важную роль в инфекционном процессе. Они нарушают целостность определенных тканей, подавляют фагоцитоз и бактериолиз, расщепляют отдельные белки, липидные и полисахаридные комплексы, обусловливая при этом распад клеток и образование таких ядов, как гистамины, триптомины, аммиак. К этим веществам относятся ферменты и агрессины.
Ферменты можно подразделить на группы, способствующие распространению возбудителя в тканях, его закреплению, и группу антифагоцитарного действия. Известно, что внедрению микробов в организм препятствуют полимерные молекулы белка (фибрина), полипептида (коллагена), ДНК лейкоцитов, гликопротеинов и мукополисахаридов. Расщепляя названные субстраты, патогенные бактерии обеспечивают свое диффузное распространение в тканях.
Ядовитые продукты бактерий белковой природы способны избирательно поражать клетки той или иной ткани. Например, токсин возбудителя некробактериоза вызывает распад клеток кожи, Cl.histolyticum лизирует a-клетки поджелудочной железы, отечный токсин возбудителя сибирской язвы вызывает местную воспалительную реакцию.
Некоторые патогенные микроорганизмы выделяют агрессины-полисахариды, подавляющие защитные реакции организма животного, в частности фагоцитоз и бактериолиз. Образование капсулы в организме животного также является важным фактором патогенности бактерий. Капсула защищает бактерии от действия антител, фагоцитоза, способствует их прикреплению к клеткам макроорганизма.
Краткий обзор факторов патогенности позволяет составить общее представление, каким образом микроб может наносить тот или иной вред организму. При этом один вид патогенных микроорганизмов, как правило, образует несколько токсинов. Большое количество различных токсинов образуют клостридии, патогенные кокки, энтеробактерии и др.
Различия в химической структуре этих факторов и в механизме действия затрудняют их систематизацию. Однако в микробиологии ферментативная активность бактерий уже давно служит приемом дифференциальной диагностики отдельных видов микроорганизмов.

Инвазивность

Инвазивность как таковая не является синонимом возникновения болезни. Некоторые возбудители могут широко распространяться в организме, не вызывая каких-либо патологических изменений. Факторы инвазивности облегчают распространение бактерий, защищая их от фагоцитоза и разрушения. Инвазивность является выражением совокупности наследственных биохимических свойств микробов и пока еще до конца не изучена.
К факторам инвазивности относят поверхностные структуры бактерий: капсульные полисахариды, полипептиды, корд-фактор, коагулазу. За счет этих факторов некоторые патогенные микроорганизмы могут длительное время сохраняться в лимфоцитах в не переваренном состоянии. Инвазивность не имеет явной связи с токсигенностью.

только с помощью аэрогенного механизма передачи (респираторная группа инфекций).

Из входных ворот возбудитель распространяется различными путями. В одних случаях он попадает в лимфатические сосуды и током лимфы разносится по органам и тканям ( лимфогенный путь распространения). В других случаях возбудитель распространяется с током крови ( гематогенный путь распространения). От места входных ворот зависит клиническая картина заболевания. Например, если чумный микроб проникает через кожу, развивается бубонная или кожнобубонная форма, через дыхательные пути – легочная.

Многие возбудители инфекционных заболеваний размножаются внутриклеточно и способны распространяться в межклеточном пространстве различных органов , в связи с чем очень важными компонентами вирулентности являются пенетрация и инвазия , которые, как правило, связаны со способностью микроорганизмов продуцировать ферменты, вызывающие повреждение мембран живых клеток и волокон тканей: гиалуронидазу, нейраминидазу, протеиназы и др.

Инвазия в ткани для многих бактерий – ведущий механизм вирулентности. Некоторые виды сальмонелл проникают в стенку кишечника через контакты эпителиальных клеток.

Агрессия – собирательный фактор вирулентности, определяется способностью микроорганизмов подавлять неспецифическую и иммунную защиту организма с помощью специальных веществ различной природы, встроенных в поверхностные структуры стенки (белок А стафилококка, белок М гемолитического стрептококка, липополисахариды грамотрицательных бактерий, корд-фактор возбудителя туберкулеза, Н-, О- и Vi-антигены энтеробактерий и др.), а также специальных ферментов или токсических метаболитов, которые разрушают и инактивируют иммуноглобулины, комплемент, лизоцим, интерфероны и другие гуморальные и клеточные компоненты иммунитета.

который взаимодействует с Fc-фрагментом IgG. Фагоцит может не распознавать такой стафилококк, покрытый IgG.

8.6. Изменение патогенности и вирулентности

Патогенность и вирулентность микробов не постоянна и может изменяться спонтанно или целенаправленно.

Механизмы снижения или утраты вирулентности:

Мутации генов при воздействии мутагенов различной природы.

Утрата плазмид с генами токсинов.

Способы понижения вирулентности:

Длительное культивирование на голодных средах (например, получение вакцины БЦЖ).

Культивирование в маловосприимчивом организме. Культивирование в восприимчивом организме (антирабиче-

Генно-инженерные манипуляции .

Механизмы индукции или увеличения патогенности и вирулентности:

Спонтанный или индуцированный мутагенез.

Действие умеренных лизогенизирующих фагов (например, у коринебактерий дифтерии).

Приобретение плазмид (энтеробактерии и др.) R-S-диссоциация.

Способы повышения вирулентности:

Пассажи через восприимчивый организм. Генно-инженерные манипуляции.

8.7. Экзотоксины, эндотоксины

Токсическое действие микробов обусловлено синтезом ими экзо- и эндотоксинов. Экзотоксины продуцируются в основном грамположительными микробами (возбудителями дифтерии, столбняка, ботулизма, газовой гангрены и др.) Они выделяются микробами во внешнюю среду. По химической природе они обычно являются термолабильными белковыми веществами, обладающими ферментативными свойствами и избирательно поражающими отдельные органы и ткани. Высокотоксичны, 5 нг/кг ботулинического токсина – смертельны для человека. Экзотоксины изменяют обмен веществ, вызывают выраженные явления интоксикации, сопровождающиеся нарушением деятельности физиологических систем: нервной, эндокринной, дыхательной, сердечно-сосудистой. Они органотропны , напри-

мер, экзотоксин возбудителя столбняка избирательно блокирует холинергические структуры двигательных центров спинного и продолговатого мозга, а холероген и некоторые энтеротоксины взаимодействуют с G-белками энтероцитов, что приводит к увеличению выхода жидкости в просвет кишечника и диарее.

По механизму действия токсины делятся на несколько типов. Часть из экзотоксинов прямо повреждает мембраны клеток-

Другие экзотоксины нарушают синтез белков. Они блокируют факторы элонгации или связываются с РНК рибосом. В частности, дифтерийный экзотоксин, а также экзотоксин синегнойной палочки вызывают АДФ-рибозилирование фактора элонгации II. Энтеробактерии (шигеллы, кишечные палочки) вырабатывают веротоксины , связывающие рибосомальную РНК, что приводит к расстройству белкового синтеза.

Следующая группа токсинов вмешивается в работу медиаторов и мессенджеров, передающих внутриклеточные сигналы. Примером действия данных токсинов является холероген – экзотоксин холерного вибриона. Подобные токсины состоят из субъединиц двух типов. Субъединица А ответственна за токсичность. У холерогена она представляет собой фермент АДФ-рибозилазу. В результате ее действия происходит АДФ-рибозилирование G-белков энтероцитов с последующей активацией аденилатциклазы. В результате нарастает концентрация внутриклеточного цАМФ, что приводит к диарее. В свою очередь, субъединица В обеспечивает прикрепление токсина к клеточным рецепторам и транспорт его в клетку. Сходным образом через активацию гуанилатциклазы действуют термостабильные экзотоксины энтеротоксигенной кишечной палочки.

Еще одна группа токсинов выступает в роли ферментов агрессии

и инвазии . Многие бактериальные экзотоксины, такие, как гиалуронидаза, коллагеназа, -гемолизин золотистого стафилококка (сфингомиелиназа) и др., повреждают экстрацеллюлярные структуры или мембраны клеток путем ферментативного гидролиза, что обеспечивает быстрое проникновение и распространение возбудителя.

Часть токсинов-ферментов способна вмешиваться в метаболические процессы, протекающие в тканях. Наиболее сильные из известных биологических ядов, нейротоксины возбудителя ботулизма ( ботулотоксин ) и столбняка ( тетаноспазмин ), представляют по механизму действия Zn-зависимые металлопротеазы. Непосредственными мишенями-субстратами для их действия является группа белков, локализованных в пресинаптических мембранах и синаптических пузырьках нервных окончаний. Ботулотоксин связывается с пресинаптической мембраной мотонейронов периферической нервной системы

и вызывает протеолиз белков синаптобревина, синтаксина, везикулоассоциированного протеина и др. Это приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптической мембраны и нарушению нервно-мышечной передачи.

Тетаноспазмин повреждает два вида нейронов. Он первоначально связывается с рецепторами пресинаптической мембраны мотонейронов, но далее путем обратного везикулярного транспорта перемещается в спинной мозг, где проникает в тормозные и вставочные нейроны. Мишенями для этого токсина с протеазной активностью являются те же белки (синаптобревин, везикулоассоциированный протеин). Их протеолиз приводит к высвобождению нейромедиаторов (глицина и гамма-аминомасляной кислоты), что в свою очередь, приводит к клоническим и тоническим мышечным судорогам. Протеолитической активностью обладает также экзотоксин возбудителя сибирской язвы ( летальный фактор ). Он повреждает ферменты внутриклеточного метаболизма, обладающие киназной активностью.

ны же связываются с целой популяцией Т-клеток, у которых имеется 2-субъединица в вариабельном участке Т-клеточного рецептора. В результате в пролиферацию вступает до 20-30% от общего числа Т- лимфоцитов, что приводит к массивному выделению провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы (ИЛ-1, ИЛ-2, фактора некроза опухолей, -интерферона). Клинически это проявляется токсическим шоком с лихорадкой, падением давления и диффузной

Описано около ста бактериальных токсинов, которые отличаются друг от друга по молекулярной массе, химической структуре, рецепторам к различным клеткам макроорганизма, биологической активности и др. Некоторые из них приведены в табл. 8.

Токсическое действие микробов обусловлено синтезом ими экзо- и эндотоксинов. Экзотоксины продуцируются в основном грамположительными микробами (возбудителями дифтерии, столбняка, ботулизма, газовой гангрены и др.) Они выделяются микробами во внешнюю среду. По химической природе они обычно являются термолабильными белковыми веществами, обладающими ферментативными свойствами и избирательно поражающими отдельные органы и ткани. Высокотоксичны, 5 нг/кг ботулинического токсина – смертельны для человека. Экзотоксины изменяют обмен веществ, вызывают выраженные явления интоксикации, сопровождающиеся нарушением деятельности физиологических систем: нервной, эндокринной, дыхательной, сердечно-сосудистой. Они органотропны, например, экзотоксин возбудителя столбняка избирательно блокирует холинергические структуры двигательных центров спинного и продолговатого мозга, а холероген и некоторые энтеротоксины взаимодействуют с G-белками энтероцитов, что приводит к увеличению выхода жидкости в просвет кишечника и диарее.

По механизму действия токсины делятся на несколько типов.

Другие экзотоксины нарушают синтез белков. Они блокируют факторы элонгации или связываются с РНК рибосом. В частности, дифтерийный экзотоксин, а также экзотоксин синегнойной палочки вызывают АДФ-рибозилирование фактора элонгации II. Энтеробактерии (шигеллы, кишечные палочки) вырабатывают веротоксины, связывающие рибосомальную РНК, что приводит к расстройству белкового синтеза.

Следующая группа токсинов вмешивается в работу медиаторов и мессенджеров, передающих внутриклеточные сигналы. Примером действия данных токсинов является холероген – экзотоксин холерного вибриона. Подобные токсины состоят из субъединиц двух типов. Субъединица А ответственна за токсичность. У холерогена она представляет собой фермент АДФ-рибозилазу. В результате ее действия происходит АДФ-рибозилирование G-белков энтероцитов с последующей активацией аденилатциклазы. В результате нарастает концентрация внутриклеточного цАМФ, что приводит к диарее. В свою очередь, субъединица В обеспечивает прикрепление токсина к клеточным рецепторам и транспорт его в клетку. Сходным образом через активацию гуанилатциклазы действуют термостабильные экзотоксины энтеротоксигенной кишечной палочки.

Еще одна группа токсинов выступает в роли ферментов агрессии и инвазии. Многие бактериальные экзотоксины, такие, как гиалуронидаза, коллагеназа, b-гемолизин золотистого стафилококка (сфингомиелиназа) и др., повреждают экстрацеллюлярные структуры или мембраны клеток путем ферментативного гидролиза, что обеспечивает быстрое проникновение и распространение возбудителя.

Часть токсинов-ферментов способна вмешиваться в метаболические процессы, протекающие в тканях. Наиболее сильные из известных биологических ядов, нейротоксины возбудителя ботулизма (ботулотоксин) и столбняка (тетаноспазмин), представляют по механизму действия Zn-зависимые металлопротеазы. Непосредственными мишенями-субстратами для их действия является группа белков, локализованных в пресинаптических мембранах и синаптических пузырьках нервных окончаний. Ботулотоксин связывается с пресинаптической мембраной мотонейронов периферической нервной системы и вызывает протеолиз белков синаптобревина, синтаксина, везикулоассоциированного протеина и др. Это приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптической мембраны и нарушению нервно-мышечной передачи.

Тетаноспазмин повреждает два вида нейронов. Он первоначально связывается с рецепторами пресинаптической мембраны мотонейронов, но далее путем обратного везикулярного транспорта перемещается в спинной мозг, где проникает в тормозные и вставочные нейроны. Мишенями для этого токсина с протеазной активностью являются те же белки (синаптобревин, везикулоассоциированный протеин). Их протеолиз приводит к высвобождению нейромедиаторов (глицина и гамма-аминомасляной кислоты), что в свою очередь, приводит к клоническим и тоническим мышечным судорогам. Протеолитической активностью обладает также экзотоксин возбудителя сибирской язвы (летальный фактор). Он повреждает ферменты внутриклеточного метаболизма, обладающие киназной активностью.

Наконец, некоторые экзотоксины (энтеротоксины, эксфолиатины, токсин синдрома токсического шока золотистого стафилококка, пирогенные токсины гноеродного стрептококка и др.) являются суперантигенами и вызывают поликлональную активацию лимфоцитов с выделением цитокинов. Они обладают выраженным пирогенным действием. Механизм действия данных токсинов заключается в связывании их молекул с вариабельным участком Т-клеточного рецептора к антигену с последующей активацией Т-лимфоцитов. При обычном иммунном ответе антиген прочно связывается лишь с теми Т-лимфоцитами, рецептор которых высокоспецифичен к данному антигену. Вследствие этого в пролиферацию и дифференцировку вступает всего около 0,01-0,1% от общего числа Т-лимфоцитов. Суперантигены же связываются с целой популяцией Т-клеток, у которых имеется b2-субъединица в вариабельном участке Т-клеточного рецептора. В результате в пролиферацию вступает до 20-30% от общего числа Т-лимфоцитов, что приводит к массивному выделению провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы (ИЛ-1, ИЛ-2, фактора некроза опухолей, g-интерферона). Клинически это проявляется токсическим шоком с лихорадкой, падением давления и диффузной эритематозной сыпью.

Таблица 8.

Основные токсины и механизмы их действия

Эндотоксины тесно связаны с микробной клеткой и освобождаются только при ее гибели или при разрушении. Они содержатся преимущественно в грамотрицательных микробах. По химической природе относятся к липополисахаридам (ЛПС), обладают выраженными антигенными свойствами (О-антиген). Эндотоксины, в отличие от белковых экзотоксинов, более устойчивы к повышенной температуре. При попадании в организм они вызывают сходные патологические процессы, независимо от того, из каких грамотрицательных бактерий они происходят.

После освобождения из бактериальной клетки эндотоксин связывается с липополисахаридсвязывающим белком LBP (lipopolysaccharide-binding protein). Этот комплекс взаимодействует с рецептором СD14 на поверхности макрофага, что и вызывает выброс медиаторов (рис. 13).

Эндотоксины стимулируют образование макрофагами трех групп мощных медиаторов – белков, липидов и свободных кислородных радикалов. Действуя совместно, они могут приводить к различным эффектам. Фактор некроза опухоли также усиливает синтез медиаторов, а простагландин Е₂ подавляет.

При выделении небольшого количества эндотоксина, производимые макрофагами биологически активные вещества способствуют уничтожению инфекции, инициируя локальный регулируемый иммунный ответ. Типичные эффекты, которые при этом наблюдаются (повышение температуры тела, мобилизация специфического и неспецифического иммунитета в ответ на микроорганизмы) обеспечивают в норме выздоровление. При тяжелой инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, с освобождением огромного количества эндотоксина происходит системное избыточное выделение медиаторов и, например, за счет вазодилятации сосудов под действием окиси азота и резкого падения артериального давления наблюдается опасный для жизни бактериальный эндотоксический шок. Эндотоксины, в отличие от экзотоксинов, не вызывают сильного специфического иммунного ответа и синтеза нейтрализующих антител. Эндотоксический шок значительно усугубляется при одновременном воздействии на организм эндотоксина и экзотоксинов-суперантигенов.

Тяжелое течение инфекционного процесса или фатальный для хозяина исход может наблюдаться при снижении уровня неспецифической защиты и иммунологической реактивности хозяина, большой дозе и высокой вирулентности возбудителя, а также при неестественных путях его проникновения. Хронизация инфекционного процесса, как правило, определяется несостоятельностью иммунологического ответа к возбудителю.

РАЗДЕЛ II. ЧАСТНАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ

Дата добавления: 2015-04-16 ; просмотров: 1837 . Нарушение авторских прав

Читайте также: