Препараты антиоксиданты при интоксикации

Протекающее в организме биологическое окисление состоит из последовательных реакций дегидрирования, при которых атомы водорода переходят от субстрата (жирные кислоты, углеводы) к акцептору. Кислород вовлекается в тканевое дыхание в завершающей цитохромоксидной реакции, соединяясь с акцептированными атомами водорода. Биологическое окисление структурно организовано в клетке, строго регулируется, ступенчато освобождает макроэрги и в конечной стадии образует нетоксичные продукты (Н 2 О и СО 2 ).

Наряду с биологическим окислением в организме могут происходить реакции прямого присоединения кислорода к субстрату - аутоокисление. Обычно они начинаются с образования частиц с неспаренным электроном - свободных радикалов, промежуточными соединениями являются перекиси. Соответственно эти процессы называют свободнорадикальным или перекисным окислением.

Свободнорадикальное окисление развивается как цепной лавинообразный процесс, вовлекающий все новые молекулы субстрата. Усиление свободнорадикального окисления в организме наблюдается при многих заболеваниях. Общими признаками, характерными для них, является повышение гидрофильности мембран и вследствие этого увеличение их проницаемости, разобщение дыхания и фосфорилирования, нарушение связи фосфолипидов со структурными и рецепторными белками клеточных мембран, повреждение нуклеиновых кислот и инактивация ферментов, лизис мембран лизосом, сопровождающийся выходом из них фосфолипаз и других гидролитических ферментов, способных вызвать аутолиз клетки.

Свободнорадикальные механизмы участвуют в патогенезе атеросклероза и его тромбонекротических исходов (инфаркт, инсульт), сахарного диабета, хронических неспецифических заболеваний легких, заболеваний репродуктивной системы, лучевого поражения, гепатита, снижения клеточного и гуморального иммунитета, интоксикации мембранными ядами и другой патологии. Развитие свободнорадикального (перекисного) окисления может быть прекращено ингибиторами, восстанавливающими свободные радикалы в стабильную молекулярную форму, не способную продолжать цепь аутоокисления. Вещества, ингибирующие свободнорадикальное окисление, называются антиоксидантами.

Эндогенное торможение свободнорадикального окисления осуществляется антиоксидантной системой, включающей цепь антиоксидантов, связывающих образующиеся свободные радикалы, и ферменты (каталаза, глутатион пероксидаза, супероксиддисмутаза), элиминирующие активные формы кислорода и перекисные соединения.

Разумеется, лекарственное влияние реализуется либо непосредственным связыванием свободных радикалов - так действуют прямые антиоксиданты, либо через активацию антиоксидантной системы организма (группа непрямых антиоксидантов).

В действии антиоксидантов имеется ряд особенностей: в терапевтических дозах они не вызывают физиологических или биохимических сдвигов в здоровом организме; действие не специфично, проявляется при самых разных патологических процессах; защитный эффект возможен при воздействиях противоположной направленности (гипотермия - гипертермия. гипоксия - гипероксия, гиподинамия - физическое перенапряжение и т.п.); эффекты потенцируются при использовании комбинаций водо- и жирорастворимых ингибиторов свободнорадикального окисления.

Учитывая особенности антиоксидантов, можно выделить основные принципы их применения:

1. Приоритетное использование природных биоантиоксидантов как полностью лишенных побочных эффектов.

2. Учет алиментарного фактора. В зимне-весенний период обязательно назначение прямых антиоксидантов, летом и осенью, при высоком содержании в рационе овощей и фруктов, предпочтительны антиоксиданты непрямого действия.

3. Комбинированное применение. Процессы свободнорадикального окисления могут развиваться как в липидной, так и водной фазе клеточных и неклеточных структур. Соответственно необходимо одновременное введение липидорастворимых и гидрофильных антиоксидантов.

4. В состав комплексных препаратов антиоксидантов должны быть дифференцированно включены компоненты системы антиоксидантной защиты соответствующего органа или ткани, дефицит которых наблюдается при развитии заболеваний.

5. Адекватный выбор дозировки препаратов. Дозирование антиоксидантов должно базироваться на учете не только массы тела. но и возраста человека, характера его питания.

6. Достаточно продолжительный курс фармакопрофилактики или фармакотерапии, который определяется длительностью воздействия фактора или ситуации, способствующих усилению свободнорадикального окисления (от 1-2 нед до 2-3 мес).

Классическим антиоксидантом клеточных мембран является токоферол - витамин Е (см. раздел "Витамины"). Токоферол участвует в переносе водорода, а следовательно, окислительно-восстановительных превращениях, протекающих в мышечной, соединительной и других тканях организма. При недостатке витамина Е усиление аутоокисления жиров приводит к накоплению продуктов перекисного окисления липидов, особенно в быстропролиферирующих тканях. Нарушение биохимических процессов, происходящих при участии токоферолов, обусловливает полиморфизм клинической картины при Е-витаминной недостаточности. Применяют витамин Е для лечения заболеваний, в патогенезе которых установлено участие аутоокисления: воспаление, атеросклероз, сахарный диабет, бронхолегочная патология, нарушение репродуктивной системы.

Высокой антиоксидантной активностью обладает бутилгидрокситолуол ( дибунол ) - препарат с широким спектром биологических свойств. В зависимости от дозы он способен подавлять биосинтез белка за счет торможения включения аминокислот и ингибирования синтеза РНК, повышать активность оксигеназ печени, стимулируя биотрансформации многих соединений, ускорять регенерацию тканей интенсифицируя вступление клеток в фазу синтеза ДНК и повышая активность РНК-полимераз. Направленность действия дибунола, как и других антиоксидантов, зависит от уровня антиоксидантной активности липидов, поэтому различные дозы препаратов могут приводить к разнонаправленному эффекту. Дибунол применяется для лечения атеросклероза и его тромбонекротических исходов, для лечения опухолей мочевого пузыря, в стоматологической практике (местно в видепаст и мазей) для лечения пародонтита. Побочных эффектов обычно не оказывает; возможно развитие аллергических реакций. Следует отметить, что дибунол существенно не влияет на физиологические показатели у практически здоровых лиц, хотя и способен повышать работоспособность пожилых.

Пробукол по структуре близок к дибунолу, оказывает прямое антиоксидантное и гипохолестеринемическое действие. Показания к применению те же, что и для дибунола (исключая опухоли мочевого пузыря).

Действующим началом препаратов женьшеня и элеутерококка являются гликозиды - панаксазиды и элеутерозиды, обладающие антиоксидантными свойствами, а кроме того, повышающие умственную и физическую работоспособность здоровых лиц. Эти препараты увеличивают резистентность организма к самым разнообразным воздействиям: охлаждению, перегреванию, иммобилизации, травме, интоксикации и т.д. Побочных эффектов обычно не оказывают.

Аскорбиновая кислота (см. раздел "Витамины") в ткани проникает в форме дегидроаскорбиновой кислоты - неионизированного липидорастворимого соединения. Существует тесная обратная корреляционная зависимость между обеспеченностью аскорбатом и уровнем гиперхолестеринемии.

Многие биофлавоноиды ( рутин, кверцетин, флакумин )проявляют выраженные антиоксидантные свойства за счет прямого антирадикального действия. Существенный интерес вызывает и их способность оказывать сберегающий эффект в отношении аскорбиновой кислоты.

Прямое антирадикальное действие оказывает эмоксипин . Он эффективен при быстром и чрезмерном нарастании свободнорадикальных процессов. Назначают его при острой лучевой болезни, при воздействии света высокой интенсивности (ретинопротекторное действие).

Побочных эффектов обычно не дает. Иногда на месте введения возможны боль, зуд, покраснение (индивидуальная непереносимость).

Непрямой антиоксидант липоевая кислота проявляет антиоксидантное действие за счет участия в ферментативных процессах (например, присоединение ацетата, образующегося при окислении пировиноградной кислоты к коэнзиму А), в ходе которых образуется дигидролипоевая кислота. Последняя восстанавливает НАД. Увеличение фонда НАД способствует редукции глутатиона и стимуляции антирадикальной цепи антиоксидантной системы. Глутатион - глутамилцистеинглицин как трипептид при приеме внутрь гидролизуется на составляющие аминокислоты. Предшественниками глутатиона являются метионин и глутаминовая кислота. В последние годы вместо метионина используется его более активная форма метилметионинсульфоний .

Все указанные соединения проявляют актиоксидантное действие и оказывают нормализующий эффект в отношении показателей липидного обмена.

Выпускается в виде 5% и 10% линимента.

Выпускается в таблетках по 0,25 г.

Применяется внутрь (после еды) и внутримышечно.

Выпускается в таблетках по 0,012 и 0.025 r; в ампулах по 2 мл 0,5% раствора.

Применяется внутрь (за 30-40 минут до еды).

Стадии стресс-реакции, предшествующие отравлению определяют тяжесть повреждения паренхиматозных органов при одинаковом количестве принятого токсиканта. Нутролеин значи­тельно снижает стресс-индуцированное пораже­ние органов. Применение комплекса препаратов (мексидол, ГОМК, Нутролеин) в лечении острых отравлений уксусной кислотой и этиленгликолем сопровождаются не только достоверным уменьше­нием продуктов ПОЛ в крови и гомогенатах орга­нов, но и снижением токсическо-стрессорной аль­терации органов. Актуальность.

За последние 10-15 лет человечество разрабо­тало около 100 тысяч новых химических соедине­ний, многие из которых прочно вошли в быт. Каж­дое из этих веществ проверено на безопасность, определены критерии и нормы применения. Тем не менее, острые химические отравления бы­ли и остаются актуальной медико-социальной проблемой, курируемой международными про­граммами ВОЗ.

По данным токсикологических центров Рос­сии, наибольшее количество отравлений уксусной кислотой совершаются с целью суицида, а этиленгликоль и его производные, применяются в 92% случаев как суррогаты алкоголя.

Предшествующий отравлению психоэмоцио­нальный стресс, а также сопровождающий его токсический стресс, являются самостоятельным звеном в патогенезе отравления. Стрессорные по­ражения органов усугубляют клиническое течение экзогенных отравлений химической этиологии, снижая резистентность организма, замедляя про­цессы регенерации в поврежденных органах.

В результате естественных биохимических реакций в организме человека постоянно возника­ет огромное количество свободных радикалов или оксидантов. Каждая клетка способна уничтожать оксиданты - это внутренняя часть оксидантной системы. Но не менее, важна внешняя - это оксиданты, получаемые с пищей. При стрессе происхо­дит срыв естественной антиоксидантной системы организма, образуя мощную свободнорадикальную лавину, которая циркулирует в организме, повреждая на своем пути мембраны всех клеток. Этот эффект называют окислительным стрессом.

Известно, что печень выводит токсины из организма. Сначала ферменты печени окисляют токсин, превращая его в безопасное для организма вещество, затем вновь окисляют, превращая в во­дорастворимое вещество, затем токсин выводится, в основном через почки. Но в этих процессах окисления токсинов возникают химические соеди­нения, из которых вновь образуются свободные радикалы. Таким образом, чем печень активнее выводит токсины, тем больше образуется свобод­ных радикалов. Эти радикалы обрушиваются в первую очередь на клетки самой печени, в резуль­тате чего нарушаются ее основные функции: обез­вреживание и выведение токсинов, окисление гор­монов, синтез белка, желчеотделение, регулирова­ние синтеза холестерина и т. д. Срыв регуляторной функции печени ухудшает гуморальное звено им­мунитета. Известно, что свободные радикалы уг­нетают на клеточном уровне и органы внутренней секреции - поджелудочную железу, щитовидную железу, надпочечники, яичники, гипофиз и др.

В настоящее время в лечебной программе многих патологических процессов используются антиоксиданты. Самые известные это витамины С,Е - они же самые слабые. Более эффективны: кверцетин, пикногинол, вещества, содержащиеся в ростопше, косточках черного винограда, калине, чесноке, другие естественные и синтетические антиоксиданты, но эффект дает только комплекс­ная антиоксидантная терапия.

Нами, с целью изучения морфологических изменений в некоторых паренхиматозных органах при острых экзогенных отравлениях уксусной кислотой и этиленгликолем, проведено экспери­ментальное исследование по коррекции этих изме­нений в исследуемых органах комплексом препа­ратов гепатопротекторного, антиоксидантного и антистрессорного действия (мексидол, ГОМК, Нутролеин).

Материалы и методы.

Исследования проведены на 180 крысах -самцах массой 140-160 г, поделенных на 4 груп­пы: 1 группа - случайные отравления (по 10 животных с отравлением уксусной кислотой и этиленгликолем), 2 - по 20 животных с кратковременным психоэмоциональным стрессом (состояние аффекта) с последующей затравкой; 3 - по 20 животных - продолжительный (7 суток) стресс, с последующей затравкой, 4 - по 20 живот­ных, которым во время продолжительного стресса до затравки ежедневно выпаивали по 0,5 мл Нутролеина. В каждой группе животных, через 30 минут после отравления, проводилось лечение комплексом препаратов мексидол, ГОМК, Нутролеин, из расчета мг/кг веса животного. Лечение проводилось 2 раза в день, с1-х по 14 сутки.

Психоэмоциональный стресс моделировали иммобилизацией животных на спине с последую­щим выводом из эксперимента острым способом (одномоментная декапитация) на 1, 3, 5, 7, 10, 14 сутки эксперимента с последующим забором материала (печень, почка, селезенка, легкое, над­почечник, поджелудочная железа). Кусочки орга­нов фиксировали в 10% формалине с последую­щей проводкой через спирты и заливкой в пара­фин. Для морфологического исследования мик­ропрепараты окрашивали гематоксилин-эозином, Ван-Гизон, Масону, Маллори-Слинченко, Суда­ном Ш-IY, ШИК-реакция по Шабадашу. Содер­жание аскорбиновой кислоты в надпочечниках выявляли по методу Бакхуса с последующим гистоморфометрическим определением ее кон­центрации.

Для оценки интенсивности и продолжитель­ности стрессорного воздействия определяли кон­центрацию кортикостерона, адреналина, пролактина, малонового альдегида (МДА), исследовали динамику количества эозинофилов в крови. Уро­вень гормонов определяли радиоиммунным способом, концентрацию МДА по методу И.Д. Сталь­ной и Т.Г. Гаришвили (1977).

Затравку животных проводили через желу­дочный зонд 30% уксусной кислотой и тормозной жидкостью в дозах мг/кг веса животного.

Результаты и обсуждение.

Проведенное нами ранее экспериментально-клиническое исследование морфологических из­менений органов при отравлении уксусной кисло­той и этиленгликолем на фоне острого и хрониче­ского стресса показало, что степень выраженности этих повреждений напрямую зависит от длитель­ности стрессорного воздействия.

Предшествующий отравлению стресс значи­тельно снижает резистентность организма, вызы­вает индуцированные стрессом поражения парен­химатозных органов, в среднем 5-8%, сопровож­дается изменением уровня гормонов, МДА в плаз­ме крови, количестве эозинофилов в перифериче­ской крови. Если отравлению предшествует продолжительный психоэмоциональный стресс, то этот тип отравления реализуется в стадию истоще­ния стресс-реакции, когда компенсаторные меха­низмы уже не способны должным образом проти­востоять действию токсиканта. Степень пораже­ние паренхиматозных органов при отравлении в стадию истощения стресс-реакции в 2, 67 раза больше, чем в других группах, при одинаковых количествах токсического вещества.

В эксперименте у крыс 4 группы на фоне приема per os Нутролеина, до приема токсическо­го вещества, отмечается нормализация показателей крови, уровней гормонов, приближение к нор­ме показателей МДА с 4 по 7 сутки иммобилиза­ции. Морфологические исследования органов по­казали, что стресс-индуцированные поражения составляют в среднем 0,35-0,61%. Полученные нами данные указывают, что Нутролеин обладает выраженным антистрессорным действием, оказы­вает протекторное воздействие на мембраны кле­ток органов, снижая стресс-индуцированное пора­жение органов в среднем в 13,7 раз.

Морфологические показатели у крыс 1 груп­пы на фоне проводимого лечения комплексом пре­паратов достоверно отличаются от аналогичных изменений структуры органов без лечения. Выяв­лено, что в паренхиме легких, через сутки после приема токсических веществ, объемная доля аль­веол составляет 34,7±0,76%, объемная доля экссудата в альвеолах составляет 4,32±0,23%. Утолще­ние межальвеолярных перегородок и увеличение их объемной доли, обусловленной дистрофиче­скими изменениями альвеолоцитов, эндотелия кровеносных сосудов и отеком интерстициальной ткани альвеол снижается до 16, 3±0,71%. Сохраня­ется полнокровие сосудов с менее выраженной паравазальной инфильтрацией лимфоцитами 7,85±0,32% и 7,14±0,21 клеток на 10000 мкм 2 соответственно.

В печени очаги вакуольной и баллонной дис­трофии составляют 42,7± 1,73% объема печеноч­ной ткани. Объемная доля центролобулярных нек­розов составляет 5,94±0,63%. Лейкоцитарная ин­фильтрация вокруг поврежденных участков пече­ночной паренхимы составляет 11,4±0,51 клеток на 10000 мкм2, а количество двуядерных гепатоцитов в центре долек снижается до 7,64±0,35% от обще­го количества клеток. Сохраняется полнокровие сосудов, отмечаются единичные очаги кровоиз­лияния в паренхиму печени, балочная структура долек незначительно деформирована.

В селезенке - уменьшение объемной доли белой пульпы составляет 29,6 ± 2,14%, объемная доля коллагеновых и ретикулярных волокон уменьшается до 1,89±0,46% и 2,01±0,13%. В крас­ной пульпе в 1,23 раза повышено количество эрит­роцитов, гемосидерина - в 3,85 раза, макрофагов -в 1,3 раза.

В почке - сохраняется большое количество гемоглобина в просвете капсулы и канальцев нефрона, полнокровие капилляров. Нефротелий канальцев в состоянии вакуольной дистрофии со­ставляет 21,4±0,63%, а объемная доля некрозов канальцевого эпителия - 3,14±0,32%. Преимуще­ственно нейтрофильная, инфильтрация почечной паренхимы составляет 5,2 ± 0,25 клеток на 10000 мкм2. Объемная доля коллагеновых и рети­кулярных волокон на границе коркового и мозго­вого вещества снижается незначительно и состав­ляет 0,83±0,46% и 1,25±0,13% соответственно.

Отмечается повышение концентрации про­дуктов ПОЛ в гомогенатах органов. В ткани лег­кого содержание гидроперекиси липидов

(ГПЛ) составило 53,89±4,36 нмоль/г, МДА - 24, 73± 1,86 нмоль/г; печени - ГПЛ - 114,±9,78 нмоль/г, МДА - 46,54±3,61 нмоль/г; селезенки - ГПЛ - 72,1±4,97 нмоль/г, МДА - 64,±4,72 нмоль/г; почке - ГПЛ -118,7±10,64 нмоль/г, МДА - 59,83±5,37 нмоль/г.

В периферической крови экспериментальных жи­вотных первой группы концентрация ГПЛ соста­вила 115,6±11,49 нмоль/г, а концентрация МДА повысилась до 4,93±0,46 нмоль/г.

В последующие сроки наблюдения 3, 5, 7 су­тки отмечается достоверное улучшение показате­лей ПОЛ как в гомогенатах органов, так и в периферической крови, с нормализацией к 7 суткам наблюдения. Морфологические изменения в ис­следуемых органах показывают уменьшение про­цессов разрушения паренхимы и активацию регенераторных процессов с 3-х суток от момента отравления.

У экспериментальных животных второй группы (отравление в стадию тревоги стресс-реакции) отмечается улучшение показателей ПОЛ, гормонального фона, количества эозинофилов к 3 суткам отравления в среднем на 13-14%. Морфологические исследования паренхиматозных органов выявили: снижение процессов разруше­ния в среднем на 35% к 3 суткам, и на 53% к 5 суткам с момента отравления, с увеличением процессов регенерации в 1,86 раза. К 7 суткам отравления отмечается значительное снижение ГПЛ и МДА в гомогенатах тканей и крови, кото­рые приближаются к верхней границе нормы. Морфология органов практически соответствует аналогичным изменениям 10-12 суток у крыс без лечения.

Наибольшие поражения органов выявлены у крыс с отравлением на фоне затяжного стресса - в стадию истощения стресс-реакции. В легких этих животных объемная доля внутриальвеолярного экссудата повышалась в 1,28 и 1,23 раза по срав­нению с 1 и 2 группами. В экссудате выявлено большое количество фрагментов разрушенных альвеолоцитов и эритроцитов. Отмечается более выраженное полнокровие легочной паренхимы, большее количество очагов кровоизлияния в ме­жальвеолярные перегородки, интенсивная ин­фильтрация паренхимы лейкоцитами. Изменение структуры перегородок в результате отека стромы и уменьшения ретикулярных и эластических воло­кон, при повышенном количестве коллагеновых (по сравнению с предыдущими группами), что обусловлено предшествующей неспецифической альтерацией с развитием фиброза на этом фоне.

В печени определяется большое количество гепатоцитов в состоянии дистрофических измене­ний. Объем некрозов в 1,76 раза больше, чем у крыс 2 группы. Центролобулярные некрозы сохра­няются до окончания сроков наблюдения (14-15 сутки). Количество гликогена в печени на протяжении всего срока наблюдения остается низ­ким. Ниже, чем в других группах и регенератор­ные процессы.

В селезенке наблюдается выраженное полно­кровие, уменьшение объемной доли белой пульпы и увеличение объемной доли красной пульпы, превышающие аналогичные показатели предыду­щих группах в 1,5 и 1,4 раза. Количество гемосидерина выше в 1,1 раза. Снижение процессов по­вреждения регистрируются с 5 суток, но сохраня­ются и к концу сроков наблюдения.

В почках: тяжесть некротических изменений нефроцитов канальцев превышает аналогичный показатель других групп в 2,05 и 1,93 раза соответственно. К концу сроков наблюдения у живот­ных этой серии вакуольная дистрофия нефроцитов канальцев превышает в 3,1 раза показатели второй группы. Сохраняются некротизированные участки канальцев, тогда как в предыдущих группах к это­му сроку происходит замещение некротизированных участков соединительной тканью и регенера­ция эпителия. Объемная доля некротизированных клубочков более чем в 2 раза превышает показа­тели в других группах.

На фоне проводимого лечения улучшение показателей повреждения органов в разные сроки наблюдения колеблются от 31 до 48%, а к 7 суткам достигают в среднем 54,3%.

У крыс четвертой группы, получавших премедикацию Нутролеином до момента отравления, морфологические изменения в исследуемых орга­нах достоверно не отличаются от второй группы наблюдения на 3-5 сутки после отравления. К концу сроков наблюдения не выявлены некротизированные участки канальцев, хотя сохраняются отечные клубочки, с замещением некротизированных участков соединительной тканью.

1. Тяжесть повреждения паренхиматозных органов при отравлении уксусной кислотой и этиленгликолем зависит от стадии стресс-реакции, предшествующей отравлению.

2. Нутролеин обладает выраженным антиок-сидантным и цитопротекторным действием, зна­чительно снижает стресс-индуцированные пора­жения внутренних органов.

3. Применение комплекса препаратов (мексидол, ГОМК, Нутролеин) в лечении острых отрав­лений уксусной кислотой и этиленгликолем сопровождаются не только значительным уменьше­нием продуктов ПОЛ в гомогенатах органов и крови, но и снижением морфологических измене­ний органов в среднем от 31 до 54,3%.

1. Барабой В.А. Перекисное окисление липидов / В.А. Барабой, И.И. Брехман, И.В. Кудряшов -СПб.: Наука, 1992. - 149 с.

2. Голиков С.Н. Общие механизмы токсическо­го действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л. А. Тиунов - Л.: Медицина, 1986 - 280 с.

3. Зимина Л.Н. Морфологические изменения печени и почек при отравлении этиленгликолем // Архив патологии. - 1977. - № 2. - С.51-58.

4. Изатулин В. Г. Особенности течения острых отравлений на фоне эмоционального стресса / В.Г. Изатулин, О.Н. Шашкова, Ю.С. Воймова, А. И. Провадо, А. В. Изатулин // Морфологические ведомости - 2004. - № 1-2. - С.42.

5. Лужников Е.А. Неотложные состояния при острых отравлениях (диагностика, клиника, лече­ние) / Е.А. Лужников, Ю.Н. Остапенко, Г.Н. Суходолова. - М.: Медпрактика - 2001. - 220 с.

6. Bar O. Secondary prevention for polis officers involved in job-related psychologically stressful or trau­matic situation / O. Bar, C. Palilke, P. Dalun, U. Weiss, G Heuft // Psychosom Med Psychother. - 2004. - Vol. 50, № 2. - P. 190-202.

7. Fujino Y. Prospective cohort study of stress, life satisfaction, self-rated health, insomnia, and suicide death in Japan / Y. Fujino, T. Mizone, N. Tokui, T. Yo-shimura // Suicide Life Threat Behav. - 2005. - Vol. 35, № 2. - P. 227-237.

Число эндогенных соединений, относимых к антиоксидантам, постоянно растет. До настоящего момента нет единой классификации антиоксидантов, между тем необходимо отметить 2 основные группы антиоксидантов:

I группа - высокомолекулярные соединения, включающие ферменты антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза (СОД), церулоплазмин, каталаза, глутатионзависимые ферменты), а также белки, способные связывать ионы Fe и Cu, являющиеся катализаторами свободнорадикальных процессов. К числу белков, связывающих металл с переменной валентностью, относят альбумины, трансферрин, ферритин, лактоферрин.

II группа - низкомолекулярные жиро - и водорастворимые антиоксиданты, включающие α - токоферол, витамины группы А, К, Р, мочевину, мочевую кислоту, глутатион, аскорбиновую кислоту, серосодержащие аминокислоты, билирубин и др. [13].

Следует отметить, что наиболее широкое применение в клинической и экспериментальной медицине получили низкомолекулярные антиоксиданты 2-ой группы. В то же время постоянно начинают использовать и модифицированные препараты СОД и каталазы для антирадикальной защиты сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Особенно эффективно применение указанных ферментных препаратов не столько для предотвращения ишемического поражения миокарда, сколько для предупреждения реперфузионной свободнорадикальной дезинтеграции миокардиоцитов. Однако в литературе представлены противоречивые данные относительно эффективности экспериментального лечения нативными ферментами [13,23,41].

Другой группой веществ, все шире используемой в клинической и экспериментальной медицине, обеспечивающих профилактику развития гипоксической ишемии и некробиоза, являются антигипоксанты. В отношении антигипоксантов еще менее систематизированы данные, касающиеся их классификации и определения.

По мнению ряда авторов, антигипоксанты - вещества, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в них органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. По мнению И.В. Зарубиной, 2002г, антигипоксантами следует считать вещества с нетканеспецифичным действием, нормализующие при гипоксии функции дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования в митохондриях [17].

Несмотря на широкое использование антиоксидантов и антигипоксантов в клинической и экспериментальной медицине, до настоящего времени нет четкой систематизации указанных препаратов и патогенетического обоснования целесообразности комбинаций тех или иных антиоксидантов и антигипоксантов. Так, в комплексной терапии гнойно-септических осложнений инфицированного аборта нами успешно применялись донаторы SH-групп - унитиол и аскорбиновая кислота [50].

Ведущее место по экстренности воздействия на фоне развития тканевой гипоксии занимают так называемые субстратные антигипоксанты, а среди них - глутаминовая, аспарагиновая кислоты, цистеин и их соли [23,40,41,56], обеспечивающих, по мнению ряда авторов, активацию окислительного фосфорилирования в митохондриях.

К числу субстратных антигипоксантов следует отнести препараты АТФ, креатинфосфата (неотона), солей янтарной кислоты.

С целью коррекции гипоксических расстройств используют и такие энергодающие соединения, как фосфорилированные углеводы, а также аденозин и его производные. Аденозин - вазодилатирующее соединение, регулирует содержание в клетках глутатиона, Ca 2+ , кальмодулина [36].

Под влиянием солей янтарной кислоты уменьшается или полностью ликвидируется постгипоксический метаболический ацидоз, увеличивается синтез АТФ в цикле Кребса, тормозится гликолиз. Окисление в клетках сукцината при участии сукцинатдегидрогеназы (СДГ) сопровождается восстановлением пула динуклеотидов [23,24,31,40,41,44].

Все больше используется в клинической и экспериментальной медицине гамма - аминомасляная кислота в форме оксибутирата натрия, лития, в частности при ишемическом поражении головного мозга, оперативных вмешательствах на легких, воздействии ионизирующей радиации. Мембранопротекторный эффект ГАМК связывается со стимуляцией под ее влиянием альтернативного пути превращения α-кетоглутарата в сукцинат. Последний используется как субстрат в процессе энергетического обеспечения мозга [28].

Другие антиоксиданты гамма-оксимасляная кислота и ее соли натрия и лития легко проникают через гематоэнцефалический барьер, обладают малой токсичностью, стимулируют систему митохондриального окисления, ускоряют высвобождение энергии, а, превращаясь в янтарный полуальдегид, выполняют роль оксилительно-восстановительного буфера [23].

Наряду с так называемыми субстратными антигипоксантами выделяют группу регуляторных антигипоксантов - неспецифических активаторов ферментных и коферментных систем. К ним относят:

1. витамины группы В - никотинамид, кокарбоксилазу, пиридоксин, пангамовую, парабензойную, фолиевую кислоты, а также цианкобаламин,
2. тиоловые производные - унитиол, ацетилцистеин,
3. производные пиримидина. Свойства регуляторного антиоксиданта обнаружены и у диметилсульфоксида, который используется при постреанимационной болезни, тяжелых черепно - мозговых травмах, на терминальной стадии дыхательной недостаточности [55].

Однако указанная группа веществ не может быть использована в экстремальных клинических ситуациях в связи с довольно длительным превращением их в активные формы, но может быть применена в клинической практике при хронических формах патологии, осложненных развитием ишемии или гипоксии.

В последнее время находят применение в качестве антигипоксантов производные пиридоксина - эмоксипин (в начальном периоде острого инфаркта миокарда) и мексиндол (при ишемическом повреждении мозга) [15].

К синтетическим антигипоксантам - производным мочевины с широким спектром действия - относят гутимин [9,12,14]. Гутамин активирует утилизацию глюкозы в гликолитических и окислительно-восстановительных реакциях, стимулирует глюконеогенез, уменьшает энергетические затраты клетки на работу Na - , К - насоса [42,43].

Первая попытка модулировать транспорт электронов относиться к 30-годам, когда был предложен метиленовый синий.

Успех был достигнут только при применении цитохрома С в качестве кардиопротектора в хирургической практике [8,10].

В последние годы предпринимаются небезуспешные попытки клинического использование коэнзима Q - убихинона, сходного по структуре с α - токоферолом и, как известно, являющегося переносчиком электронов в дыхательной цепи. Для восстановления дыхательной цепи на ранних стадиях гипоксии используют вещества с донорно - акцепторными свойствами, в частности метадион - витамин К3 [30].

Положительные метаболические эффекты цитохрома С и коэнзима Q проявляются при нарушении переноса электронов на участке цитохромов в - с, при поздних стадиях гипоксии, вызывающей дестабилизацию мембран [3,20,22].

Восстановлению дыхательных ферментативных систем митохондрий при гипоксиях способствуют синтетические переносчики кислорода по типу убихинона. К их числу относится препарат олифен [32,33].

Как известно, янтарная кислота и ее метаболиты являются субстратами цикла Кребса, активируют сукцинатдегидрогеназное окисление и восстановление цитохромоксидазы, усиливают диффузию кислорода и утилизацию его в тканях, стимулируют синтез белка, АТФ, подавляет перекисное окисление липидов [18,19].

Никотинамид является простетической группой кодегидрогеназы I (НАД) и кодегидрогеназы II (НАДФ), являющихся переносчиками водорода в окислительно-восстановительных процессах.

Рибоксин - производное пурина, предшественник АТФ, повышает активность ферментов цикла Кребса, стимулирует синтез нуклеотидов, улучшает коронарное кровообращение [16,57].

Следующий компонент цитофлавина - рибофлавин мононуклеотид - кофермент ферментов, регулирующих окислительно - восстановительные процессы [19,39].

В связи с указанными особенностями биологических эффектов активных компонентов цитофлавина как антигипоксантов и антиоксидантов становится понятно столь интенсивное внедрение указанного препарата в комплексную терапию ишемического повреждения мозга и миокарда, для коррекции гипоксии при острых отравлениях нейротропными ядами, при дисциркуляторной энцефалопатии, хронических цереброваскулярных заболеваниях [29,45,46,47,48].

Длительный опыт работы по изучению патогенеза бактериальных интоксикаций и инфекций, а также заболеваний неинфекционной природы, позволил сделать важное заключение о том, что лишь инициирующие механизмы развития патологии несут определенные элементы специфики. Между тем, по мере развития заболевания, когда формируются типовые патологические процессы в виде воспаления, лихорадки, расстройств системной и региональной гемодинамики, нарушений кислотно-основного состояния (КОС) и т.д., начинают доминировать неспецифические реакции адаптации и дезадаптации, определяющие, как правило, исход заболевания [51,53,54].

Одним из эфферентных звеньев патологии инфекционной и неинфекционной природы является активация свободнорадикального окисления в биологических мембранах. Активация процессов липопероксидации, а также недостаточность антиоксидантных систем крови и тканей отмечена нами при экспериментальных интоксикациях - ботулинической, газовогангренозной, чумной, холерной, синегнойной, а также при ряде заболеваний различного генеза (гнойно-септических осложнениях аборта, гестозе, гиперплазии и раке эндометрия, раке прямой кишки, остром гематогенном остеомиелите у детей). О ведущей роли активации процессов свободнорадикального окисления в механизмах ишемического и реперфузионного повреждения структур миокарда и мозга имеются многочисленные сообщения [1,5,6,7].

Исследование различных антиоксидантов при вышеуказанных формах патологии, как правило, обеспечивало депотенцирование цитопатогенных эффектов токсинов или в значительной мере оказывало положительное влияние на характер и тяжесть клинических проявлений заболеваний.

В динамике экспериментальной чумной интоксикации, характеризующейся прогрессирующим накоплением гидроперекисей липидов в плазме крови, эритроцитах, гомогенатах печени, почек, гипоталамусе, использован принцип комплексной фармакологической коррекции с применением α - токоферола, венорутона и аскорбиновой кислоты. Указанный комплекс препаратов препятствовал чрезмерной интенсификации ПОЛ в динамике чумной интоксикации. Столь же эффективным на состояние процессов ПОЛ или чумной интоксикации оказалось применение делагила и никотинамида, обладающих свойствами антиагреганта и антигипоксанта [52,53].

В последующих сериях экспериментов изучено содержание продуктов липопероксидации - малонового диальдегида (МДА) и гидроперекисей липидов (ГПЛ) в плазме крови и эритроцитах беспородных белых крыс, а также уровень МСМ сыворотки крови животных в динамике интоксикации, достигаемой внутрибрюшинным введением липополисахарида вакцинного штамма ЕВ Y. Pestis в дозе, эквивалентной ЛД 50. Как оказалось, уже в доклинический период интоксикации имело место накопление в плазме крови и эритроцитах МДА и ГПЛ. Одновременно уровень МСМ сыворотки крови превышал нормальные показатели. В период развития среднетяжелой и тяжелой форм патологии на фоне выраженных клинических проявлений в виде адинамии, одышки и гибели части животных отмечалось прогрессирующее нарастание уровня продуктов ПОЛ как в плазме крови, так и в эритроцитах. В то же время происходило значительное прогрессирующее накопление МСМ. Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что цитопатогенные эффекты липополисахарида индуцируют развитие системных метаболических сдвигов, обуславливающих прогрессирующее развитие ауто- и бактериальной интоксикации [52,53].

Далее была предпринята попытка коррекции липопероксидации при чумной ЛПС интоксикации с помощью цитофлавина - комплексного препарата, активными компонентами которого являются рибоксин, янтарная кислота, рибофлавин и никотинамид. В сериях исследований, проведенных с использованием цитофлавина, были получены результаты, свидетельствующие о достоверном снижении уровней МДА и ГПЛ в плазме крови и эритроцита. Однако содержание данных продуктов по-прежнему превышало показатели интактных животных.

Характерной особенностью газовогангренозной интоксикации явилось избыточное накопление в крови и тканях ГПЛ на фоне снижения активности СОД, каталазы, что свидетельствует об относительной недостаточности ферментного звена антиоксидантной системы. В целях эффективной коррекции метаболических сдвигов при указанной интоксикации использовано несколько комплексов фармакологических препаратов, в частности оксибутират натрия и контрикал, обладающих антиагрегатным и антипротеазным эффектом. Введение указанных препаратов обеспечивало подавление чрезмерной интенсификации процессов липопероксидации, снижение летального эффекта токсина Cl. рerfringeus. Эффективная фармакологическая коррекция метаболических расстройств достигнута и при введении в динамике газовогангренозной интоксикации другого комплекса препаратов - α-токоферола, унитиола и аскорбиновой кислоты. И в этой серии наблюдалось подавление чрезмерной интенсификации липопероксидации в сочетании с повышением резистентности животных к летальному действию токсина [35,58].

Нами впервые была установлена взаимосвязь нарушений энергозависимого транспорта в биологических мембранах, обеспечиваемого Са, Мg,Na, К - АТФ -азными системами клеток головного и спинного мозга, при ботулинической типа А интоксикации и избыточного накопления продуктов липопероксидации. При этом был достигнут положительный эффект реактивации транспортных АТФ -аз на фоне использования антиоксидантов - оксибутирата натрия и диметилсульфоксида [51].

Многопрофильные исследования были проведены по изучению роли активации свободнорадикального окисления в патогенезе холерной интоксикации, позволившие установить взаимосвязь интенсификации перекисного окисления липидов, нарушений коагуляционного потенциала и реологических свойств крови [37,38]. В указанном исследовании проведена сравнительная оценка эффективности использования 3-х групп фармакологических препаратов: 1 группа включала - α-токоферол, оксибутират натрия, пирроксин и обеспечивала лишь незначительную коррекцию процессов липопероксидации и антиоксидантных систем.

Использование 2-го комплекса препаратов при холерной интоксикации, включающего венорутон, изоптин, контрикал и гепарин, не обеспечивало нормализации активности СОД, каталазы, содержания МДА и диеновых конъюгатов в плазме крови и эритроцитах.

Оптимальная, хотя и частичная коррекция метаболических сдвигов при холерной интоксикации, отмечена при использовании комплекса препаратов, включающего дофамин, фенотерол, изоптин и гемодез. В указанной модификации экспериментов активность СОД и церулоплазмина нормализовалась, заметно снижался уровень МДА в плазме крови, что сочеталось с улучшением микрогемодинамики и патоморфологии в указанных органах и тканях [37,38].

В ряде проведенных нами клинических исследований установлена важная роль активации процессов липопероксидации в структурной и функциональной дезадаптации различных органов и систем [1,2,25,26,49,50]. Так, результаты проведенных нами клинико-лабораторных исследований показали, что важным патогенетическим фактором ракового поражения прямой кишки лежит активация процессов свободнорадикального окисления, недостаточность антиоксидантной системы, расстройства коагуляционного звена системы гемостаза, коррелирующих со стадией распространения опухолевого поражения. Включение в комплексную терапию онкопроктологических больных мембранопротекторов, антиоксидантов препятствовало чрезмерной активации процессов липопероксидации. В процессе радикального оперативного вмешательства обнаружено, что удаление опухоли также обеспечивает активацию антиоксидантной системы крови и препятствует чрезмерной интенсификации процессов липопероксидации [5].

Изучение патогенеза системных метаболических расстройств при внутриутробном инфицировании плода позволило обнаружить параллелизм активации процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы крови т степени развития аутоинтоксикации. Последнее свидетельствует о необходимости использования антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов в комплексной терапии беременных групп риска по внутриутробному инфицированию плода [21].

Данные клинико-лабораторного комплексного обследования детей младшего возраста - больных острым гематогенным остеомиелитом позволили установить, что прогностически неблагоприятными признаками развития патологии, в частности синдрома системного воспалительного ответа и септического состояния, являются прогрессирующее накопление в крови ГПЛ, МДА, развитие дислипидемии на фоне недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови [34].

Результаты проведенных исследований также свидетельствуют о целесообразности использования в комплексной терапии острого гематогенного остеомиелита у детей младшего возраста антиоксидантов и антигипоксантов.

Изучение патогенеза системных метаболических сдвигов при гестозе свидетельствовало о важной роли активации процессов липопероксидации в механизмах развития эндотелиальной дисфункции, расстройств гемореологии, коагуляционного потенциала крови. Включение в комплексную традиционную терапию гестоза антигипоксантов, антиоксидантов, в частности актовигина, витамина Е, глутаминовой кислоты, хофитола, а также проведенная энтеросорбция заметно улучшали не только показатели системных метаболических расстройств, но и исход беременности для матери и плода [49,50].

Выраженная активация процессов липопероксидации на фоне недостаточности ферментного звена антиоксидантной системы крови отмечена нами и при изучении характера системных метаболических расстройств при раке эндометрия. Использование в комплексной терапии этих больных антиоксидантов - эмоксинина, аэвита и антикоагулянта - клексана препятствовало чрезмерной интенсификации свободнорадикального окисления, снижало уровень интоксикации, способствовало нормализации коагуляционного потенциала крови.

Исследование системных метаболических сдвигов при различных видах гиперплазии эндометрия (железистой и железисто-кистозной, полипах эндометрия и атипической гиперплазии) позволило выявить общую закономерность метаболических сдвигов в виде активации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидантной системы крови, наиболее выраженные при рецидивах гиперплазии эндометрия, а также при атипической гиперплазии. Установлено также, что чрезмерная интенсификация ПОЛ при полипах эндометрия является инициирующим патогенетическим фактором расстройств коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови. Использование в комплексной терапии гиперплазии эндометрия в качестве дополнительных лекарственных препаратов селливита, аэвита, а также эссенциале способствовало более ранней нормализации процессов липопероксидации, повышению стабильности биологических мембран на фоне реактивации ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы [25,26,27].

Таким образом, активация процессов липопероксидации является типовым процессом дезорганизации структур и функций органов и систем при различных видах патологии инфекционной и неинфекционной природы. Последние определяет целесообразность включения в комплексную терапию заболеваний, осложненных развитием ишемии, гипоксии, расстройствами кислотно-основного состояния, антигипоксантов, антиоксидантов и мембранопротекторов.