Первая помощь при отравление гидразином

Гидразин (NH 2 NH 2 ) – это сильно гигроскопическая жидкость, обладающая заметной способностью поглощать из воздуха углекислоту и кислород. Замерзает гидразин при температуре плюс 1,5°, кипит при температуре 113,5° (давление 760 мм рт. ст.). Удельный вес вещества колеблется в зависимости от его агрегатного состояния и температуры окружающей среды. При температуре минус 5° плотность твердого гидразина составляет 1,146 , жидкого при температуре 0°-1,0253, а при температуре +15°-1,0114. По мере дальнейшего возрастания температуры удельный вес соединения уменьшается. Гидразин хорошо растворяется в воде, спиртах, аммиаке, аминах. Он нерастворим в углеводородах и их галоидоироизводных. Водные растворы обладают основными свойствами. Гидразин является сильным восстановителем. Благодаря этому он термодинамически неустойчив и легко разлагается под влиянием катализаторов, при нагревании до высоких температур, при действии излучений. На воздухе горит синим пламенем. При этом выделяется значительное количество энергии.

Как химическое соединение гидразин известен давно. Более восьмидесяти лет назад он был получен в виде органических производных. В 1887 году Th. Curtius синтезировал и выделил неорганические соли гидразина, а также гидрат гидразина. В 1894 году Lobry de Bruyn получил безводный гидразин. В настоящее время известно огромное количество производных этого соединения. Л. Одрит и Б. Огг (1954) приводят в своей монографии названия -56 солей гидразина. Список этот является далеко не полным, если учесть, что производные гидразина могут существовать также и в виде другого рода соединении, например комплексных.

Большой интерес представляют монометилгидразпн. симметричный и несимметричный диметилгидразин.

Гидразин можно применять в качестве химического реактива, проявителя в фотографии, антиоксиданта, консервирующего средства, инсектицида, в производстве пластических масс, синтетических смол, клеющих веществ, резины, в качестве флюсов в металлообрабатывающей промышленности (Л. Одрит и Б. Oгг, 1954). В последние годы производные гидразина находят все более широкое применение в клинической медицине (В. Э. Колла, 1968): их назначают в качестве притивотуберкулезных препаратов (тубазид, фтивазид и др.); ингибиторов моноаминооксидазы (М. Д. Машковский, 1967), антибластоматозных средств (W. Bollg, 1968; N. Quattrin. R. Montuori, 1968; P. Introzzi. G. Marinone. 1968).

Гидразин и его производные чрезвычайно токсичные соединения по отношению к различным видам животных и растительных организмов. Разбавленные растворы сульфата гидразина губительно действуют на семена, морские водоросли, одноклеточные и простейшие организмы. У млекопитающих гидразин вызывает судороги. В животный организм гидразин и его производные могут проникать любыми путями: при вдыхании паров продукта, через кожу, через пищеварительный тракт.

Для человека степень токсичности гидразина не определена. По рассчетам S. Krop опасной опасной концентрацией следует считать 0,4 мг/л. Ch. Comstock с сотрудниками полагает, что предельно допустимая концентрация не должна превышать 0,006 мг/л. Согласно более поздним американским данным, эта концентрация при 8-часовой экспозиции снижена до 0,0013 мг/л . Важно отметить при этом, что порог обонятельного ощущения гидразина человеком значительно превышает указанные числа и равен 0,014-0,030 мг/л. Существенным в этой связи является и тот факт, что характерный запах ряда гидразинопроизводных ощущается лишь в первые минуты контакта с ними. В дальнейшем вследствие адаптации органов обоняния, это ощущение исчезает, и человек, не замечая того, может длительное время находиться в зараженной атмосфере, содержащей токсические концентрации названного вещества.

4. Клиническая картина острого поражения.

Симптомы: при вдыхании паров появляется раздражение глаз и дыхательных путей вплоть до токсического отека легких. Отмечается общая слабость, тошнота, многократная рвота, судороги, увеличение и болезненность печени, нефропатия, возможен внутрисосудистый гемолиз с гемоглобинурией.

Клиническая картина острого ингаляционного отравления xapaктepизуется первоначальными явлениями раздражения верхних дыхательных путей. Больные жалуются на сухость и першение в области зева, кашель, боль и саднение за грудиной. Иногда появляется также раздражение слизистой глаз, сопровождающееся ощущением рези в глазах и слезоточением. Отмечаются головная боль, головокружение, общая слабость.

Характерными признаками отравления следует считать тошноту и рвоту. Рвота по происхождению является мозговой, т. к. возникает тотчас же после воздействия токсического агента, не связана с приемом пищи, уменьшается или исчезает после проведения общих дезинтоксикационных мероприятий. Это подтверждается и соответствующими экспериментальными исследованиями, пpи которых реакция изолированных кишечных петель на яд отсутствовала. Клинически в этот пepиoд развивается гиперемия зева, учащается дыхание, над легкими появляются коробочныи оттенок перкуторного звука, жесткое дыхание и рассеянные сухие хрипы Развиваются явления гипоксии, в частности цианоз. Опиcан спазм голосовой щели с развитием синдрома удушья. Температура тела повышается. Артериальиое давление в начальной стадии интоксикации нecколько возрастает, в дальнейшем прогрессивно снижается. При больших дозах яда возможен коллапс.Подобный же двухфазный характер изменений имеет и частота сердечных сокращений: вначале пульс учащается, затем наступает его урежение . Предсердно-желудочковая проводимость, по данным R. Walton (1952) и R. Pens (1963), ухудшается, вплоть до развития полного атриовентрикулярного блока. В случаях очень тяжелых отравлений страдает контрактильность сердечной мышцы, в терминальной стадии может наступить трепетание желудочков. Возможна потеря сознания, возникновение клонических и тонических судорог.

Почки при гидразиновом отравлении поражаются реже. В моче появляются белок и эритроциты. Имеются сообщения о возможном возникновении очагового и интерсигнального нефритов, описан также случай инфаркта почки.

Ряд изменений претерпевает кровь. Регестрируется нейтрофильный лейкоцитоз, относительная лимфопения, эозинопения. В острый период отравления у пострадавших увеличивается количество эритроцитов и гемоглобина, которое, по-видимому, можно объяснить раздражающим действием ядовитого вещества на костный мозг. В последующем количество гемоглобина и эритроцитов уменшается. Это, вероятно, в значительной степени обусловлено наступающим гемолизом, который является достаточно характерным признаком отравления названной группой соединений, особенно монометилгидразином.

Видимая клиника острого поражения гидразином проявляется достаточно быстро. Симптомы раздражения констатируют уже вскоре после воздействия вещества. Явления общей интоксикации -спустя часы. При отравлении большими дозами яда сроки сокращаются.

В зависимости от условий и характера действия яда выраженность клинической картины интоксикации может быть различной. Отравления легкой степени ограничиваются явлениями раздражения слизистой глаз и верхних дыхательных путей, головной болью, головокружением, тошнотой, общей слабостью, лабильностью пульса и артериального давления. Наибольшей интенсивности расстройства бывают в течение 1-х суток отравления. В последующие дни они заметно стихают. Состояние здоровья пострадавших полностыо восстанавливается к концу недели. При отравлениях средней тяжести эти симптомы более выражены. Характерна рвота, нередко многократная. Возможна кратковременная потеря сознания. Наблюдается заторможенность. Часты острые токсические бронхиты и пневмонии. Нередки токсические повреждения печени вплоть до развития токсических гепатитов. Длительность течения поражения 2 – 3 недели, при пневмониях и токсических гепатитах поражение затягивается на большее время.

5. Диагноз поражения.

Диагностика острого отравления гидразином и его производными основана на совокупности признаков интоксикации. Из них ведущими являются симптомы раздражения слизистых глаз и верхних дыхательных путей, легкие мозговые расстройства (головная боль, головокружение, тошнота и рвота, кратковременная потеря сознания), которыми нередко ограничивается клиника отравлении .легкой степени: функциональная недостаточность печени , особенно характерная для форм интоксикации средней степени тяжести; судорожный симптомо-комплекс , определяемый как главный при тяжелых поражениях.В сомнительных случаях факт отравления может быть подтвержден наличием гидразина и его производных в биосредах. В настоящее время разработаны достаточно чувствительные методы определения этих соединении в крови и в моче отравленных. Точность одного из них, например, составляет 0,5 мкг продукта в 1 мл исследуемого субстрата.

При легких отравлениях гидразин в моче присутствует в течении 1–3 дней, средних и тяжелых – 5 дней больше.При установлении диагноза важно учитывать и другие проявления отравления: астеновегетативные сдвиги, желудочно-кишечные расстройства, отклонения в составе периферической крови и другие изменения, регистрируемые при поздейсгвии гидразинов. Однако ввиду неспецифичности этих изменений их токсическое происхождение в каждом конкретном случае .должно быть подтверждено соответствующим профессиональным анамнезом и данными санитарно-гигиенических исследований. Это тем более важно, что специфические лабораторные методы диагностики, peкoмeндуeмыe при острых отравлениях: определение в моче гидразинопроизводных и кcaнтvpeновой кислоты в случае хронической ннтоксикации является недостаточно убедительным.

6. Профилактика и лечение.

Профилактика поражений состоит из соблюдения тех же мер техники безопасности и такой же системы медицинского контроля за состоянием здоровья соответствующих специалистов, как и при работе с другими компонентами ракетных топлив. В общем аналогичными являются и меры первой помоши при попадании гидразинов в глаза и на поверхность тела, а также при острых ингаляционных отравлениях. В случае поражения глаз их тотчас же тщательно промывают водой. Для более полного удаления ядовитого вещества эту процедуру проводят в течение 15 мин при раскрытых веках. В дальнейшем для детальной оценки степени повреждения проводят исследование с помощью глазного флуоресцеина. При подозрении на тяжелое поражение пострадавшего направляют к окулисту.При раздражении дыхательных путей применяют содовые ингаляции, назначают наркотики типа кодеина или дионина. Токсический отек легких лечат, как и при поражениях азотной кислотой и окислами азота. Однако необходимо еще больше ограничивать применение адреналина, который противопоказан не только при легочном отеке, но и в более ранних периодах отравления, например при бронхоспазме. Эта предосторожность вызвана характером токсического действия гидразинов (ингибиция моноаминоксидазы).

При отравлениях гидразинами за последние годы широко применяют витамин В 6 , который обладает антидотным действием, купируюшим симптомы интоксикации. Из сушествующих препаратов данного витамина для лечения гидразиновых отравлений, по мнению ряда исследователей, необходимо пользоваться исключительно пиридоксином.

Вводить пиридоксин рекомендуется уже при появлении рвоты – первого объективного признака общего отравления гидразинами. Препарат назначают в больших дозах—до 25 мг на 1 кг веса тела: 1/4 дозы вводят внутривенно, 3/4 л внутримышечно. При необходимости (продолжающаяся рвота, судороги) инъекцию пиридоксина в той же дозе повторяют каждые 2 часа. Существенно, что каких-либо признаков токсического деиствня данного медикамента, используемого в дозах, значительно превышающих обычно рекомендуемые для применения в клинике по другим показаниям, не выявлено.Применение пиридоксина в столь больших дозах в настоящее время оценивается как одно из наиболее эффективных терапевтических мероприятий при острых отравлениях гидразинами, однако при назначении данного препарата и оценке проводимого им лечения следует детально изучить обстоятельства поражения, ибо у лиц с повышенной чувствительностью уже один запах некоторых гидразинпроизводных может вызвать тошноту и рвоту.

При лечении отравлений гидразином в соответствующих случаях (токсические бронхиты, пневмонии и др.) назначают антибиотики, а также симптоматические средства. Симптоматические средства применяют и при хронических интоксикациях, при которых специфика поражения данной группой ядов в значительной степени стирается.

Важное значение при оказании помощи пострадавшим имеет купирование судорожного симптомокомплекса. До недавнего времени в качестве противосудорожных средств назначали наркотики, в частности барбитураты. Однако вследствие выраженного угнетающего действия на дыхательный центр эти вещества при гидразиновой интоксикации, как правило, теперь не применяют. К ним можно прибегать лишь в исключительных случаях, когда противосудорожный эффект пиридоксина оказывается недостаточным. V. Cole с сотрудниками (1953) рекомендуют применять тиопентал натрия или его комбинацию с пируватом натрия. Такая комбинация, по данным цитированных авторов, более предпочтительна. Она купирует не только судороги, но и оказывает благоприятное действие на дальнейшее течение поражения.

При интоксикации гидразином отравленного немедленно выводят из зараженной зоны.

Неотложная помощь: при ингаляционном отравлении вдыхание противодымной смеси, внутрь кодеин, внутримышечно 10 мл 10 % раствора витамина В6. При энтеральном отравлении - обильное промывание желудка 2 % раствором гидрокарбоната натрия и введение через зонд солевого слабительного.

Квалифицированная помощь: по показаниям бронхолитические средства, повторые введения больших доз витамина В6 (внутривенно 10 мл и внутримышечно 20 мл через каждые 2 часа), ингаляция кислорода с пеногасителем (этилвый спирт) при развитии отека легких. Дезинтоксикационная терапия: внутривенно фуросемид, маннитол, глюкоза с аскорбиновой кислотой.

Список использованной литературы:

Одрит Л.и Огг Т. “ Химия гидразина”. М., 1954

Богданов Н. А. “Вопросы токсикологии ракетного топлива”, Л., Изд. ВМА им. С. М. Кирова. 1961

Кулагина Н. К. “Токсикология новых промышленных химических веществ”, вып. 4, Медгиз., 1962

Энциклопедия по безопасности и гигиене труда., том 1, М.1989.

Инструкция по неотложной помощи при острых заболеваниях , травмах и отравлениях ., часть – 2 , Москва 1992 .

6. Военная токсикология , радиология и медицинская защита . ,

Гидразин известен уже почти полтора столетия. До 1875 года были известны только симметричные дизамещённые его производные, однако, в том же году Э. Фишером были выделены его простые органические производные, а в 1887 году был выделен также чистый гидразин [1].

Кроме того, производные гидразина используются в качестве лекарственных препаратов – изониазид. Противотуберкулезное средство изониазид занимает одно из первых мест среди лекарственных препаратов, вызывающих острые медикаментозные поражения печени, наблюдающиеся у 2,7 % госпитализированных больных.

Гидразин (N₂H_4, диамид) при обычных температурах представляет собой бесцветную, маслянистую, сильно гигроскопическую жидкость с характерным запахом аммиака, обладающую способностью поглощать из воздуха углекислый газ и кислород [1, 4]. Летуч, плотность паров гидразина в 1,1 раза выше плотности воздуха [4]. Гидразин является полярным веществом, его молекула состоит из двух групп NH₂, повёрнутых друг относительно друга, вследствие чего он способен смешиваться только с полярными растворителями, такими как вода, спирты, аммиак и амины и нерастворим в неполярных растворителях, таких как углеводороды и их галогенпроизводные. Гидразин – легковоспламеняющееся вещество, на воздухе горит синим пламенем с выделением значительного количества энергии [5] и образованием высокотоксичных летучих нитросоединений [4].

Температура плавления гидразина - плюс 2 °C, кипения - плюс 113,5 °C (при давлении 760 мм рт. ст.). Плотность твёрдого гидразина (при температуре минус 5 °C) составляет 1,146 г/см 3 , жидкого при температуре 0 °C – 1,0253 г/см 3 , а при температуре плюс 20 °C – 1,0085 г/см 3 , т.е. в отличие от воды, плотность твёрдого гидразина выше, чем жидкого [1].

Гидразин термодинамически неустойчив, легко разлагается в присутствии катализаторов, а также при нагревании до высоких температур (200–300 °С) [1]. При разложении образуются аммиак и азот, а в присутствии платины, родия или палладия в качестве катализаторов – азот и водород.

Гидразин применяется в качестве компонента ракетного топлива, а также при производстве лекарственных препаратов, пластмассы, резины, инсектицидов и взрывчатых веществ, а также в качестве консерванта [1, 4, 5].

Для человека ЛД₅₀ гидразина не определена, для грызунов смертельная доза при внутрижелудочном введении составляет около 60 мг/кг массы тела. Ингаляция паров гидразина в течение 4 часов смертельна при его концентрации 0,32 г/м 3 [4, 6].

Существуют различные пути поступления гидразина в организм: в виде пара и аэрозоля – ингаляционно и через кожу, в жидком состоянии – через кожные покровы и при приёме внутрь [5, 4, 6, 7, 8]. Повреждения покровных тканей способствуют усилению перкутанного поступления токсиканта. Попав в кровяное русло, гидразин с кровотоком распределяется в органах и тканях, проникает через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Элиминация токсиканта из организма происходит следующими путями: с мочой в неизменённом виде, за счёт метаболизма – в результате реакций конъюгации при участии соответствующих трансфераз с эндогенным уридином, фосфатом, ацетатом, а также в результате активируемого микросомальными цитохром Р-450-зависимыми оксидазами биологического окисления [4, 5].

Пары гидразина вызывают раздражение слизистых глаз и дыхательных путей с развитием токсического отёка лёгких и токсической пневмонии. При попадании на кожу или слизистые оболочки глаз и полости рта жидкого гидразина развивается химический ожог тканей [4].

Резорбтивное действие гидразина проявляется в поражении центральной нервной системы, крови, печени и почек. Симптомы отравления развиваются спустя 30–90 минут после начала воздействия и характеризуются: при лёгком поражении – беспокойством, возбуждением, бессонницей и чувством страха; при тяжёлых поражениях, вызываемых поступлением токсиканта в высоких, близких к смертельным, дозах, – появлением у пострадавших тошноты, рвоты, нарушений сознания, клонико-тоническими судорогами и развитием комы на фоне нарушений сердечной деятельности. После выхода из коматозного состояния у поражённых может отмечаться психоз, сопровождаемый бредом и галлюцинациями, продолжающийся в течение нескольких дней [4, 5].

Характерными проявлениями острой интоксикации гидразином являются изменения со стороны крови – образование метгемоглобина и гемолиз эритроцитов, достигающие максимума на 10-е сутки, а также токсические поражения печени и почек, развивающиеся через 48 и более часов после поражения и проявляющиеся жировым перерождением и/или токсическим гепатитом и токсической нефропатией соответственно [4, 6, 7, 9].

Токсическое действие гидразина и его производных сопровождается нарушением биохимических реакций почти всех видов обмена. Основным механизмом нейротоксичности является снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях головного мозга, вызванное взаимодействием гидразина с пиридоксалем, содержащимся в клетках, с образованием пиридоксальгидразонов, угнетающих активность пиридоксалькиназы и блокирующих тем самым синтез в клетке пиридоксальфосфата. При этом ингибируются ферменты, кофактором которых он является, и особенно ферменты метаболизма ГАМК, с последующим уменьшением содержания нейромедиатора и подавлением тормозных процессов в ЦНС; кроме того, гидразин вызывает угнетение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение в ЦНС уровня биогенных аминов: норадреналина, дофамина и серотонина. Гидразин вступает в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, образуя ковалентные связи с аминогруппами входящих в их структуру пуриновых и пиримидиновых оснований. Изменённые таким образом молекулы ДНК могут подвергаться дальнейшей ферментативной и неферментативной трансформации вплоть до разрушения под воздействием эндонуклеаз [4, 6].

Одним из основных механизмов токсического поражения печени гидразином и его производными является усиление процессов перекисного окисления липидов [6, 10, 11]. Важнейшими биохимическими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении печени являются накопление нейтральных липидов, нарушение активности мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением антитоксической функции органа, биоэнергетических процессов в митохондриях, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава клетки вследствие повреждения мембранных транспортных систем, изменения активности внутриклеточных мессенжеров.

Несимметричный диметилгидразин (НДМГ, 1,1 – диметилгидразин, гептил) при нормальной температуре и давлении представляет собой бесцветную или слегка желтоватую прозрачную, сильно гигроскопичную жидкость с химической формулой (CH₃)₂N₂H₈, относительной молекулярной массой 60,08 и плотностью 785 кг/м 3 [12]. Температура кипения плюс 63 °C, температура кристаллизации минус 57 °C. НДМГ хорошо растворим в воде, спиртах, аммиаке, аминах и органических растворителях, нерастворим в углеводородах, является сильным восстановителем [4, 13]. Горит с образованием высокотоксичных летучих нитросоединений и с выделением значительного количества энергии [5, 12], способен самовоспламеняться при контакте с окислителями на основе азотной кислоты. НДМГ используется в качестве компонента ракетного топлива. Среднесмертельная доза НДМГ для лабораторных крыс при внутрибрюшинном введении составляет 104,5 мг/кг [14], при внутрижелудочном введении – по разным данным от 33 мг/кг [4] до 155 мг/кг [15], при ингаляции паров в течение 4 часов смертельной является концентрация 0,11 г/м 3 [4]. Пороговая доза острой токсичности для крыс – 1,94 мг/кг [15].

Несимметричный диметилгидразин (НДМГ) характеризуется низкой стойкостью в окружающей среде, что приводит к его трансформации с образованием токсичных продуктов. Одним из таких продуктов является нитрозодиметиламин (НДМА), токсичность которого в несколько раз выше токсичности НДМГ [16].

Основной путь поступления в организм НДМГ в производственных условиях (92 %) – ингаляционный, второй по значимости – перкутанный [5]. Доза 10–20 мг/кг массы тела вызывает у человека отравления лёгкой степени тяжести. По статистике около 85 % отравлений относятся к лёгким, летальность при них составляет 2 %, в то время как при средних и тяжёлых – 15 %. У поражённых наблюдается скрытый период, длящийся от 30 минут до суток и более [12, 17].

При поступлении в организм, НДМГ быстро проникает в кровь и накапливается в почках, печени и селезёнке. До 48 % токсиканта выводится из организма на 4–5-е сутки в виде продуктов, реакций ацетилирования. Процесс биотрансформации НДМГ и его производных осуществляется в основном в печени монооксигеназами эндоплазматического ретикулума, где он подвергается окислению, восстановлению, гидролизу [12].

Клиническая картина поражения НДМГ сходна с таковой при поражении гидразином. Основными признаками острого отравления НДМГ являются симптомы поражения ЦНС, проявляющиеся в виде судорожного синдрома, а также поражения печени. НДМГ оказывает сильное раздражающее воздействие на слизистые оболочки глаз и дыхательных путей, при тяжёлых поражениях возможно возникновение химических ожогов, а также токсического отёка лёгких [4, 12]. Кроме того, у поражённых отмечается беспокойство, возбуждение, при тяжёлых отравлениях появляются тошнота, рвота, нарушения сознания и клонико-тонические судороги. Клиническая картина острого отравления НДМГ и его производными в экспериментах на лабораторных животных – грызунах, характеризовалась возбуждением, расстройством дыхания, тоническими и клоническими судорогами 19.

Хроническая интоксикация НДМГ обычно характеризуется вялотекущими токсическими гепатитами, хроническими бронхитами, язвенным поражением желудка, дистрофическими изменениями миокарда, токсической нефропатией. В крови отмечается ретикулоцитоз, анемия, лейкопения, изменяются показатели иммунной системы [12, 19, 21].

Механизм интоксикации НДМГ сходный с таковым у гидразина. При отравлении НДМГ снижается активность энзимов печени и головного мозга: трансаминаз, декарбоксилаз аминокислот, аминооксидаз и т.д., в особенности снижается активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) – основного энзима синтеза ГАМК в головном мозге, являющегося пиридоксальфосфат-зависимым энзимом. В результате нарушается синтез ГАМК. Кроме того, одновременно подавляется и активность ГАМК-Т, вследствие чего блокируется и распад ГАМК. Таким образом, происходит перераспределение ГАМК: в нервных клетках содержание нейромедиатора снижается, в глиальных – несколько возрастает. В эксперименте на животных показано, что при тяжёлых отравлениях, сопровождающихся развитием судорог, уровень ГАМК составляет 50–70 % от нормы [4, 6].

НДМГ, как и другие производные гидразина, обладает метгемоглобинобразующей активностью, а также необратимо ингибирует моноаминоксидазу (МАО) – фермент, участвующий в разрушении нейромедиаторов мозга, таких как дофамин, норадреналин и серотонин [4, 6].

Механизм поражения печени окончательно не установлен и связан, по-видимому, с генерацией в ней карбокатионов, алкильных радикалов и активных форм кислорода. Под воздействием НДМГ нарушаются антитоксическая, экскреторная и белковосинтетическая функции печени, происходит снижение активности лактатдегидрогеназы, митохондриальной активности, уменьшается количество восстановленного глутатиона, происходит увеличение образования активных форм кислорода и усиление перекисного окисления, уменьшается активность каталазы [12, 15, 22-24]. По мнению некоторых исследователей, интоксикация производными гидразина приводит к возникновению оксидативного стресса [12, 14, 25]. В периферической крови отмечается тенденция к начальной стадии гиперкомпенсированного скрытого гемолиза с последующей активацией эритропоэза [12, 19]. Происходит уменьшение скорости оседания эритроцитов, количества, гетерогенности популяции и осмотической резистентности эритроцитов, а также увеличение количества тромбоцитов и среднего объема красных кровяных телец [15, 26]. Наблюдается активация эритропоэза в костном мозге. Выявлено увеличение уровня триглицеридов в печени лабораторных животных, повышение концентрации кортикостерона и снижение концентрации инсулина в сыворотке крови [27]. Согласно данным литературы производные гидразина также ингибируют глюконеогенез [28, 29]. В экспериментах на собаках установлено, что после введения НДМГ развивалась вначале транзиторная гипергликемия, а затем значительная гипогликемия с увеличением содержания лактата и пирувата, спустя несколько часов развивался метаболический ацидоз [30]. В экспериментах на крысах установлено, что производные гидразина вызывают снижение активности определенных аминотрансфераз и декарбоксилаз [12, 29]; в клетках печени отравленных животных отмечались такие изменения как увеличение размеров митохондрий [31], пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума [32], а также уменьшение содержания цитохрома Р-450 [33].

У лиц, в процессе профессиональной деятельности контактирующих с НДМГ, возникают вялотекущие патологические процессы в клетках печени, обычно проявляющиеся в изменении биохимических показателей крови [2, 12].

Как уже было сказано выше, НДМГ под влиянием факторов окружающей среды подвергается быстрой трансформации с образованием различных токсичных продуктов, важнейшим из которых является нитрозодиметиламин (НДМА), токсичность которого в несколько раз выше, чем у исходного вещества. Согласно данным литературы [14, 34], в эксперименте на лабораторных животных (белых беспородных крысах) нитрозодиметиламин вызывал существенные изменения в биохимических показателях крови: при остром воздействии (ЛД₅₀ – 40 мг/кг НДМА однократно внутрижелудочно) отмечалось увеличение содержания глюкозы на 61,5%, что может быть связано с усилением распада гликогена в печени и мышцах, замедлением биосинтеза белков и жиров, а также уменьшением скорости окисления глюкозы в тканях; снижение содержания α-амилазы на 6,7 %; снижение содержания общего белка в сравнении с контрольной группой на 47,7 %, что свидетельствует о нарушении белковосинтетической функции печени; увеличение АЛТ на 564,7 % и АСТ на 611,2 %, что является следствием неблагоприятных изменений в паренхиме печени; увеличение содержания билирубина: общего на 204,3 % и прямого на 313,7 %, что свидетельствует о поражении паренхимы печени, когда билирубин проникает в кровь через разрушенные печёночные клетки, и холестазе.

Изониазид (тубазид, гидразид изоникотиновой кислоты, ГИНК) – противотуберкулёзный лекарственный препарат. Показанием к применению является туберкулёз любой локализации [35]. Является препаратом первого ряда, применяется в составе комбинированных схем лечения совместно с рифампицином, пиразинамидом, стрептомицином и этамбутолом [36]. ЛД₅₀ при внутрижелудочном введении для крыс составляет около 1600 мг/кг [37].

Изониазид представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горький на вкус, чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно – в этиловом спирте, очень мало – в хлороформе, практически не растворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14. Выпускается в форме таблеток и раствора для инъекций, принимается внутрь (таблетки), внутримышечно, внутривенно, внутрикавернозно (раствор). Максимальная суточная терапевтическая доза – 900 мг (не более 15 мг/кг/сут) [35].

В основе механизма фармакологического действия лежит ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы и подавление синтеза миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии туберкулёза в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных как вне клетки, так и внутри неё (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70 % случаев) [35].

У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6 % пациентов, в сравнении с 0,3 % — люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В₆, преимущественно у взрослых [35, 38, 39, 40].

Механизм токсического поражения печени изониазидом обусловлен повреждающим действием N-ацетилконъюгата (N-ацетилизониазида), образующегося в процессе метаболизма препарата под влиянием N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2). N-ацетилконъюгат расщепляется до изоникотиновой кислоты и моноацетилгидразина, который и оказывает гепатотоксическое действие [40].

Таким образом, вследствие широкого применения производных гидразина, остаётся актуальной проблема отравления этими веществами. В имеющейся литературе недостаточно данных об эффективности средств фармакологической коррекции возникающих нарушений, в особенности поражений печени. Данные носят фрагментарный и порой противоречивый характер, что не позволяет составить достаточно полное представление о развитии токсических процессов при воздействии гидразина и его производных. Всё вышеперечисленное требует дальнейшей систематизации результатов, поиска высокоэффективных средств лечения нарушений со стороны центральной нервной системы и печени, возникающих при отравлении гидразинами.