Отравление парацетамолом у беременных

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА наверх

Стадия 1 (первые 24 ч): у большинства пациентов протекает бессимтомно. Могут появиться тошнота и рвота, реже боль в животе, повышенное потоотделение, бледность кожных покровов и слабость. В первые сутки отравления крайне редко наблюдается выраженная симптоматика (кома, тяжелый лактоацидоз) — такое клиническое течение характерно для случаев массивной передозировки лекарства (75–100 г).

Стадия 2 (от 24 до 72 ч): боль и чувствительность при пальпации в правом верхнем квадранте брюшной полости, желтуха. Симптомам сопутствуют повышение активности аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), МНО, концентрации билирубина, гипогликемия и метаболический ацидоз.

Стадия 3 (от 72 до 96 ч): молниеносная печеночная недостаточность с печеночной энцефалопатией, геморрагический диатез (реже). Повышение концентрации билирубина наблюдается обычно между 2-ми и 5-ми сутками от момента отравления.

Стадия 4 (смерть или регенерация органов): смерть в результате молниеносной печеночной недостаточности обычно наступает на 3–5 сутки отравления. У остальных больных в течение 7–14 дней происходит нормализация лабораторных показателей и регенерация органов.

Дополнительные методы исследования: концентрация парацетамола в сыворотке – определите не раньше, чем через 4 ч после передозировки. Самым главным является определение концентрации парацетамола в интервале 4–8 ч после его употребления, т. к. применение антидота (N-ацетилцистеина — НAЦ), в течение этого периода наиболее эффективно (особенно в случае применения НАЦ внутривенно; в РФ существует только пероральная форма НАЦ).

Другие исследования: активность аминотрансфераз, МНО, анализ газового состава артериальной крови, концентрация в сыворотке крови мочевины, креатинина, билирубина, молочной кислоты и фосфатов.

1. Показания к госпитализации:

1) прием дозы >75 мг/кг м. т. в интервале 1 ч или при невозможности выяснить время приема препарата (напр., пациент без сознания);

2) передозировка лекарства в суицидальных целях (независимо от заявленной дозы);

3) появление клинических симптомов, указывающих на токсическое действие лекарственного препарата во время его применения;

4) прием нескольких доз лекарства за промежуток времени более 1 ч;

5) многократный прием доз, превышающих терапевтические — в сумме >75 мг/кг м. т. в течение 24 ч.

2. Деконтаминация: промывание желудка в течение 1 ч после отравления, применение активированного угля п/о (50 г для взрослых) в течение 1–2 ч после отравления.

3 . Антидот: N - ацетилцистеин (НАЦ) . Предпочтительно в/в введение, вследствие большей эффективности, чем при применении п/о. После назначения НАЦ существует опасность появления неаллергической анафилактической реакции, но при абсолютных показаниях от применения НАЦ не отказываются, несмотря на появление побочных эффектов. Решение о применении НАЦ в течение первых 24 ч после отравления принимается на основе интерпретации концентрации парацетамола с помощью номограммы →рис. 20.8-1. Введение НАЦ следует начинать, когда измеренное значение находится на кривой или выше нее. В случае госпитализации пациента, у которого после отравления прошло 24 ч или время приема токсической дозы установить невозможно, немедленно начинайте применение НАЦ.

Схема применения НАЦ (3 дозы в течение 21 ч):

I доза — 150 мг/кг массы тела (макс. 16,5 г) в 200 мл 5 % глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 60 мин;

II доза — 50 мг/кг массы тела (макс. 5,5 г) в 500 мл 5 % глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 4 ч;

III доза — 100 мг/кг массы тела (макс. 11 г) в 1000 мл 5 % глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 16 ч.

Больным с массой тела >110 кг вводите НАЦ в дозе, рассчитанной для 110 кг. Беременной женщине рассчитайте дозу НАЦ соответственно ее актуальной массе тела.

Мониторинг лечения НАЦ: после прекращения в/в применения НАЦ необходим контроль лабораторных показателей (МНО, креатинин, анализ газового состава артериальной крови, аминотрансферазы, электролиты, лактаты):

1) АЛТ × верхняя граница нормы или МНО 1,3 → необходимо дельнейшее лечение НАЦ в дозе 100 мг/кг массы тела; после 8–16 ч введения НАЦ повторно проконтролируйте в. н. показатели.

3) лечение НАЦ назначено только из-за признаков повреждения печени → продолжайте до момента нормализации показателя МНО ≤1,3 или снижения его значения 4. Методы ускоренного выведения: гемодиализ. При массивной передозировке парацетамола (концентрация в сыворотке >800 мг/л) с сопутствующей комой и метаболическим ацидозом рассмотрите вопрос о срочном выполнении гемодиализа, а во время его проведения по меньшей мере в 2 раза увеличьте дозу НАЦ.

5. Пересадка печени: квалификация согласно критериям King’s College →разд. 7.13.

Рисунок 20.8-1. Номограмма, которая служит для принятия решения о назначении антидота при отравлении парацетамолом на основании концентрации парацетамола в сыворотке и времени, прошедшего после приема лекарства. Объяснения →rozdz. 20.9.

Вопрос обзора: в этом обзоре мы рассмотрели доказательства в отношении вмешательств (видов лечения), используемых при отравлении людей парацетамолом (ацетаминофеном). В основном, мы попытались оценить влияние этих вмешательств на число смертей и необходимость трансплантации печени.

Актуальность: парацетамол является одним из самых распространённых лекарств, принимаемых сверх предписанной дозы. Преднамеренное или случайное отравление парацетамолом является частой причиной поражения печени.

Дата поиска: доказательства актуальны на январь 2017 года.

Характеристика исследований: рандомизированные клинические испытания (исследования, в которых людей в случайном порядке распределяют в одну из двух или более групп лечения), в которых участники обратились за медицинской помощью по причине того, что приняли чрезмерную дозу парацетамола, преднамеренно или случайно, независимо от количества принятого парацетамола, возраста, пола или других медицинских состояний пациента.

Существует множество различных вмешательств, которые могут быть использованы для лечения людей с отравлением парацетамолом. Эти вмешательства направлены на уменьшение абсорбции [всасывания] парацетамола в пищеварительном тракте и, следовательно, уменьшение количества парацетамола, которое попадает в кровоток. Эти средства включают активированный уголь (который связывает парацетамол в желудке), промывание желудка (для удаления из желудка как можно большего количества парацетамола) или ипекакуана (сироп, который при приеме внутрь вызывает рвоту (тошноту)). После всасывания парацетамол через кровоток попадает в печень, где большая его часть распадается на безопасные составляющие. Однако, небольшая часть этого лекарства превращается в токсичный продукт, с которым печень обычно может справиться, но приём большого количества парацетамола является для печени избыточным. Вследствие этого токсичный продукт может повредить печень и привести к печёночной недостаточности, к почечной недостаточности, а в некоторых случаях к смерти. Другие вмешательства для лечения отравления парацетамолом включают лекарства (антидоты), которые могут уменьшить количество токсичных продуктов (например, лекарственное средство циметидин) или расщепить токсичные продукты (включают такие лекарственные средства, как метионин, цистеамин, димеркапрол или ацетилцистеин). Наконец, могут быть предприняты попытки удалить парацетамол и его токсичные продукты из кровотока при помощи специального оборудования для очистки крови. Все эти виды лечения были изучены.

Мы нашли 11 рандомизированных клинических испытаний с участием 700 человек. В большинстве этих испытаний рассматривали различные виды лечения.

Основные результаты: активированный уголь, промывание желудка и ипекакуана могут уменьшить всасывание парацетамола при условии их применения в течение одного-двух часов после приёма парацетамола, но клиническая польза неясна. Активированный уголь, возможно, является лучшим выбором, если человек может его принять. Иногда люди не могут принять внутрь активированный уголь по причине сонливости или потому что не нравится вкус, структура (либо оба этих фактора).

Из видов лечения, направленных на удаление токсичных продуктов парацетамола, ацетилцистеин, вероятно, может уменьшить частоту поражения печени от отравления парацетамолом. Кроме того, он имеет меньше побочных эффектов, чем другие антидоты, такие как димеркапрол и цистеамин; его преимущество над метионином было неясным. Ацетилцистеин следует назначать людям с отравлением парацетамолом при риске повреждения печени, риск зависит от принятой дозы, времени приёма пищи и данных лабораторных исследований.

В наиболее поздних клинических испытаниях рассматривали способы снижения частоты побочных эффектов с помощью внутривенного (через вену) введения ацетилцистеина, изменив способ введения. Эти клинические испытания показали, что при использовании более медленной инфузии и низкой начальной дозы ацетилцистеина может быть уменьшена доля таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, а также аллергия (нежелательные реакции организма на лекарство, такие как сыпь).

Качество доказательств: этот обзор вмешательств при отравлении парацетамолом обнаружил удивительно небольшое число опубликованных рандомизированных клинических испытаний для этого достаточно распространённого состояния. Кроме того, в большинстве испытаний было мало участников и во всех испытаниях был высокий риск смещения. Соответственно, качество доказательств следует рассматривать как низкое или очень низкое.

Лекарственное поражение печени – редкое, но опасное для жизни явление. К препаратам c прямым дозозависимым гепатотоксичным эффектом относится парацетамол.
Цель исследования – изучить клинические проявления и лабораторные показатели при остром отравлении парацетамолом у детей.
Материал и методы. Проведена клиническая оценка состояния больных, проанализированы анамнестические данные. Лабораторные методы исследования включали общий и биохимический анализы крови. Изучались кислотно-щелочное состояние, международное нормализованное отношение. Химико-токсикологическое исследование мочи выполнено методом тонкослойной хроматографии.
Результаты. Острое отравление парацетамолом у детей развивается при одномоментном приеме препарата в дозе свыше 3 г. В первой фазе заболевания (10–11 часов после применения парацетамола) у больных имеют место нейросенсорные и общесоматические нарушения. Во второй фазе (12–24 часа) преобладают нарушения желудочно-кишечного тракта и поражения печени в виде острого гепатита легкой степени активности.

Гепатотоксичность лекарственных средств остается ведущей причиной развития острой печеночной недостаточности (ОПН) во многих странах мира. По данным регистра исследовательской группы, на отравление парацетамолом приходится почти 50% всех случаев ОПН в США и Великобритании [1, 2]. В США передозировка парацетамолом является основной причиной обращения в токсикологические центры (до 100 000 в год), более 56 000 вызовов неотложной помощи, 26 000 госпитализаций и ежегодной причиной почти 450 летальных исходов в результате ОПН [3–5].

Парацетамол (Ацетаминофен) относится к ненаркотическим обезболивающим/жаропонижающим средствам, выпускается отдельно или входит в состав комбинированных лекарственных препаратов [6]. Впервые парацетамол синтезирован в 1893 г. В 1955 г. препарат был представлен для клинического применения и стал широко использоваться практически во всем мире. Сведения о гепатотоксичности парацетамола впервые появились в 1960-х гг. В силу легкой доступности и отсутствия необходимости в предписании врача парацетамол стал одним из самых распространенных препаратов, используемых в суицидальных целях. Возможно и случайное отравление при передозировке препарата вследствие неконтролируемого самолечения или медицинской ошибки [7].

К факторам риска возникновения токсических эффектов при приеме парацетамола относятся хронические заболевания печени, сердечно-сосудистая недостаточность, прием алкоголя, беременность, белково-энергетическая недостаточность, голодание, прием препаратов-индукторов микросомальных печеночных ферментов (барбитураты, аминазин, карбамазепин, изониазид и др.). В результате индукции микросомальных ферментов печени ускоряется метаболизм парацетамола, что способствует увеличению общего количества токсических метаболитов. Если от передозировки парацетамолом смертность от ОПН составляет 60%, то при предшествующем приеме препаратов-индукторов она может достигать 98% [8]. Голодание замедляет образование различных антиоксидантов, прежде всего глутатиона, уменьшает запасы гликогена, индуцирует CYP2E1, снижает интенсивность образования глюкуронилтрансферазы, что приводит к нарушению связывания препарата, его окислению и детоксикации [9].

Парацетамол метаболизируется в печени за счет глюкуронидной и сульфатной конъюгации (до 80%). В незначительном объеме парацетамол посредством микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 превращается в высокореактивное производное N-ацетил-р-бензохинонимин (N-acetyl-p-benzoquinoneimine – NAPQI) (рис. 1). Глутатион быстро обезвреживает это вещество, преобразуя его в цистеиновый или меркаптуриновый конъюгат. Прием высокой дозы препарата вызывает насыщение сульфатного и глюкуронидного путей метаболизации и повышение количества его токсичного производного – NAPQI. При уменьшении содержания глутатиона ниже критического уровня (примерно 30% нормального запаса) NAPQI ковалентно связывается с макромолекулами гепатоцитов, митохондриальными белками, обусловливая некроз ткани печени.

Для взрослых пациентов рекомендуемая максимально безопасная доза парацетамола ≤ 4 г в день, для детей – 60 мг/кг. Парацетамол характеризуется прямым дозозависимым гепатотоксичным эффектом. Поэтому разовые дозы свыше 7–10 г у взрослых и 150 мг/кг у детей способны вызвать выраженный гепатоцеллюлярный некроз. Показано. что дозы 15 г/сут у взрослых и 200 мг/кг у детей приводят к летальному исходу в 80% случаев [10]. В свою очередь у пациентов с алкогольной зависимостью суточная доза 2–6 г ассоциирована с летальной гепатотоксичностью [11].

По данным литературы, значительное повреждение гепатоцитов парацетамолом у детей встречается сравнительно реже, чем у взрослых, и возникает в 10% случаев при приеме потенциально токсичных доз препарата [12].

Клинические признаки гепатотоксичности парацетамола можно разделить на четыре фазы [8, 13]. Первая фаза наступает в течение нескольких часов после приема препарата. Для нее характерны общие симптомы (недомогание, повышенное потоотделение, тахикардия, иногда сосудистый коллапс, сонливость) и гастроинтестинальные (боль в животе, тошнота, рвота). Функциональные тесты печени показывают слабое повышение уровня аминотрансфераз – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) примерно через 12 часов после применения препарата. Вторая фаза – от 24 до 48 часов после приема парацетамола. В течение этого периода пациенты могут чувствовать себя удовлетворительно, симптомы нередко отсутствуют. У ряда пациентов уровень трансаминаз продолжает повышаться. Третья фаза развивается через два – пять дней при тяжелом поражении печени. Помимо гастроинтестинальных симптомов для нее характерны печеночная энцефалопатия, летаргия, желтуха, темный цвет мочи, коагулопатия, метаболический ацидоз с развитием полиорганной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Четвертая фаза – восстановление, которое наступает на пятый – десятый день после приема парацетамола.

Цель исследования – изучить клинические проявления и лабораторные показатели при остром отравлении парацетамолом у детей.

Материал и методы

Для решения поставленной задачи нами проведен анализ историй болезни (форма № 003/у) 20 детей (12 девочек и 8 мальчиков) в возрасте от 11 до 17 лет 11 месяцев с острым отравлением парацетамолом (Т39.1 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра), находившихся на лечении в отделении токсикологии Детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова. При поступлении в отделение выполнялись клиническая оценка состояния больных, анализ анамнестических данных и лабораторные исследования. Клинический анализ крови проводили на гематологическом анализаторе ADVIA-2120 Bayer HealthCare LLC. При исследовании биохимических показателей крови и международного нормализованного отношения (МНО) использовали биохимический автоматический анализатор AU680. Кислотно-основное состояние оценивали с помощью анализатора кислотно-щелочного и газового состава крови ABL 800 FLEX. У всех пострадавших диагноз отравления был подтвержден результатами химико-токсикологического исследования мочи методом тонкослойной хроматографии. При статистической обработке данных применяли пакет программ STATISTICA 7.0. Количественные показатели представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентиля.

При анализе анамнестических данных, полученных при осмотре пострадавших в результате отравления парацетамолом, установлено, что экспозиция яда в организме в среднем составила 11,0 [3,0; 17,0] часа. В 60% случаев состояние детей при поступлении в отделение оценивалось как среднетяжелое, в 20% случаев – тяжелое. При этом у детей, поступивших в отделение в тяжелом состоянии, отмечалась более длительная экспозиция яда (от 20 до 45 часов). Доза принятого парацетамола составила от 5 до 20 г. Частота встречаемости клинических симптомов отравления парацетамолом представлена в табл. 1. Как видим, у 85% больных имели место жалобы на слабость, общее недомогание, вялость. В 60% случаев регистрировались тошнота, позывы на рвоту, в 50% – бледность кожных покровов, болезненность при пальпации в эпигастральной области, рвота. Динамика основных токсических эффектов парацетамола показана на рис. 2.

В начальной стадии отравления (спустя 10–11 часов от момента приема парацетамола) у больных отмечались первые клинические проявления заболевания в виде нейросенсорных и общесоматических нарушений (головная боль, слабость, бледность кожных покровов). Через 12–17 часов в клинической картине заболевания доминировали признаки повреждения желудочно-кишечного тракта: тошнота, многократная рвота, болевой синдром в правом подреберье и эпигастральной области.

При более длительной экспозиции яда (19–45 часов) у тяжелых больных отмечались тахикардия от 90 до 122 ударов в минуту и снижение артериального давления (систолического с 80 до 50 мм рт. ст.).

В таблице 2 приведены результаты исследования биохимических показателей крови в первые 12–24 часа от момента поступления больных в отделение токсикологии. Как видно из табл. 2, в отделении у детей отмечалось повышение уровня печеночных трансаминаз. Содержание АЛТ в плазме крови в среднем достигало 80,9 [10,7; 98,0] Ед/л. В 15% случаев уровень АЛТ в сыворотке крови превышал нормальные значения в 6–8 раз, достигая максимального значения 464,4 Ед/л. Уровень АСТ также превышал нормальные значения и в среднем составлял 64,4 [16,0; 78,0] Ед/л, максимальные значения при этом отмечались на уровне 234 Ед/л.

У 15% пациентов отмечалось увеличение уровня общего билирубина свыше 26 мкмоль/л. При этом необходимо отметить, что в анамнезе у таких детей имело место наследственное заболевание, связанное с дефектом гена, участвующего в обмене билирубина (синдром Жильбера). Кроме того, у 25% детей с острым отравлением парацетамолом наблюдались умеренная гипергликемия (не более 12 ммоль/л) и снижение уровня холестерина от 3 до 2,2 ммоль/л. Уровень МНО у всех детей находился в пределах референсных значений и в среднем составлял 1,05.

При исследовании кислотно-основного состояния у 55% пострадавших отмечалось увеличение уровня лактата свыше 1,9 ммоль/л (табл. 3). У тяжелых больных с выраженными клиническими проявлениями заболевания наблюдался метаболический ацидоз.

При исследовании клинического анализа крови в первые сутки заболевания существенных изменений в показателях не выявлено (табл. 4). Однако у 30% больных уже в первые 24 часа заболевания регистрировалась активация неспецифических механизмов фагоцитарной защиты в виде нейтрофильного лейкоцитоза.

На фоне комплексной терапии, предусматривавшей промывание желудка, очищение кишечника (очистительные клизмы), гастроэнтеросорбцию (прием активированного угля за 30–40 минут до начала проведения специфической антидотной терапии), специфическую антидотную терапию N-ацетилцистеином, форсированный диурез с ощелачиванием плазмы крови, отмечались купирование симптомов интоксикации и нормализация биохимических показателей к пятому – седьмому дню после острого отравления парацетамолом. Дети выписаны домой под наблюдение педиатра и гастроэнтеролога по месту жительства.

Результаты проведенного нами исследования показали, что у детей старше 11 лет острое отравление парацетамолом развивается при одномоментном приеме препарата в дозе свыше 3 г. В зависимости от клинического течения можно выделить две фазы заболевания. Первая развивается в течение 10–11 часов с момента приема парацетамола. Как правило, у больных выявляются нейросенсорные и общесоматические нарушения. В ряде случаев клинические проявления интоксикации впоследствии не развиваются. Во второй фазе заболевания (12–24 часа) имеют место нарушения желудочно-кишечного тракта в виде болевого синдрома, тошноты, рвоты и поражения печени с развитием гепатоцеллюлярного гепатита.

Таким образом, все пациенты после приема токсических доз парацетамола нуждаются в экстренной госпитализации для проведения специфической детоксикационной терапии под контролем биохимических показателей крови независимо от степени выраженности клинических проявлений.

Конфликт интересов: авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки исследования, о которых необходимо сообщить.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Ушкалова Елена Андреевна, Илларионова Татьяна Семёновна, Романова Ольга Леонидовна

Ненаркотические анальгетики и НПВС наиболее часто назначаемые лекарственные препараты, в том числе беременным женщинам и детям. Ибупрофен является эффективным и безопасным анальгетиком-антипиретиком в педиатрии , не уступающим или превосходящим по силе действия парацетамол и оказывающим более продолжительный эффект. Благодаря наличию противовоспалительного действия показания к применению ибупрофена у детей шире, чем к назначению парацетамола . Ибупрофен может быть безопасной альтернативой парацетамолу и у беременных женщин в первые два триместра беременности , а в III триместре беременности , особенно после 31-й недели, его применения необходимо избегать.

Comparative efficacy and safety of paracetamol and ibuprofen in children and pregnant women

Non-narcotic drugs and NSAIDs are the most frequently prescribed drug groups in children and pregnant women. Ibuprofen is a safe and active analgetic in pediatrics , which is as effective as paracetamol , or even more effective than paracetamol , with a longer action. The indications for ibuprofen use are wider, than for paracetamol use because of its anti-inflammatory action. Ibuprofen is a safe alternative for paracetamol in pregnant women in the first and the second trimesters of pregnancy , but it should be avoided in the third trimester of pregnancy , especially after gestational week 31.

Сравнительная оценка эффективности и безопасности парацетамола и ибупрофена у детей и беременных женщин

Е. А. Ушкалова, Т. С. Илларионова, О. Л. Романова

Российский университет дружбы народов (РУДН), Москва, Россия

Ненаркотические анальгетики и НПВС — наиболее часто назначаемые лекарственные препараты, в том числе беременным женщинам и детям. Ибупрофен является эффективным и безопасным анальгетиком-антипиретиком в педиатрии, не уступающим или превосходящим по силе действия парацетамол и оказывающим более продолжительный эффект. Благодаря наличию противовоспалительного действия показания к применению ибупрофена у детей шире, чем к назначению парацетамола. Ибупрофен может быть безопасной альтернативой парацетамолу и у беременных женщин в первые два триместра беременности, а в III триместре беременности, особенно после 31-й недели, его применения необходимо избегать.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: парацетамол, ибупрофен, НПВС, ненаркотические анальгетики, беременность, педиатрия, безопасность.

Неопиоидный анальгетик парацетамол и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относятся к числу наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов, в том числе детям и беременным женщинам. У данных групп пациентов особое значение имеет безопасность лекарственных средств (ЛС), поэтому им необходимо назначать наиболее хорошо изученные препараты. К сожалению, выбор таких препаратов крайне ограничен, так как 75 % ЛС, находящихся на мировом фармацевтическом рынке, никогда не изучались в клинических исследованиях у детей, а сведения о безопасности применения у беременных женщин отсутствуют более чем для 80 % ЛС мирового фармацевтического рынка [1,2].

Беременным женщинам и детям для облегчения лихорадки и боли чаще всего назначают простой (неопиоидный) анальгетик — парацетамол и препарат из группы НПВС — ибупрофен.

Для безрецептурного применения у детей в большинстве зарубежных стран разрешены только парацетамол и ибупрофен. Эти два препарата в связи с благоприятным соотношением эффективность/безопасность рекомендует и Всемирная организация здравоохранения.

Использование других неопиодных анальгетиков в педиатрии ограничено из-за опасности развития серьезных побочных эффектов. В частности, применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) у детей с вирусными заболеваниями сопряжено с риском развития синдрома Рея — редкого серьезного

осложнения, проявляющегося острой энцефалопатией и жировой дегенерацией печени. Первыми клиническими признаками синдрома Рея являются профузная рвота и различные неврологические нарушения, начиная от повышенной раздражительности и заканчивая комой и смертью. Энцефалопатия может сопровождаться значительным повышением (более чем в 3 раза) уровня аммония, АЛТ и ACT в сыворотке крови. При биопсии печени определяются жировые изменения. Единственный диагностический признак — специфические изменения митохондрий в биоптате печени [3].

Ещё одним фактором, ограничивающим применение ACK не только у детей, но и у взрослых, является её выраженная желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся даже при применении препарата в низких (50- 100 мг) дозах с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Кроме того, ACK способна вызывать нарушения свертываемости крови, повышать хрупкость сосудов, а у новорожденных — вытеснять билирубин из связи с белками плазмы, способствуя, таким образом, развитию билирубиновой энцефалопатии. У детей с гиперчувствительностью ACK может провоцировать развитие бронхоспазма.

Высокой токсичностью обладает и другая группа неопиоидных анальгетиков, по-прежнему широко применяемая в России, — производные пиразоло-на. Серьезным побочным эффектом препаратов этой группы является нарушение кроветворения с развитием такого тяжёлого побочного эффекта, как

с; Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Применение метамизола натрия (Анальгин) в настоящее время запрещено или резко ограничено более чем в 40 странах мира [4]. Согласно информации Шведского агентства медицинских продуктов, метамизол натрия вызывает агранулоцитоз с частотой 1:1439, что сходно с теми данными, которые были получены в 1950-х годах для амидопирина [5].

Вторым серьезным побочным эффектом метамизола является анафилактический шок. В ходе мониторинга побочных реакций, проведённого в больницах Германии, было показано, что сосудистый шок при применении метамизола наблюдается в 10 раз чаще, чем агранулоцитоз, причем бороться с ним крайне сложно, так как вследствие разрушения клеток сосудистого эндотелия, обусловленного гиперчувствительностью сосудов к препарату, артериальное давление не удается поднять ни с помощью кровезаменителей, ни сосудосуживающих препаратов [6]. В 30 - 50 % случаев анафилактический шок заканчивается летальным исходом.

Метамизол может вызывать и ряд других серьёзных побочных эффектов, таких, как гепатит, альве-олит, интерстициональный нефрит, пневмония, тяжелые кожные реакции — синдромы Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) и Стивенса-Джонсона [7].

В настоящее время самым безопасным анальгетиком в педиатрии считается парацетамол. Однако при его применении существует риск развития серьезного побочного эффекта — поражения печени. Обычно гепатотоксичность препарата проявляется при передозировке, тем не менее описаны случаи гепатотоксических реакций и при приеме терапевтических доз. Несмотря на относительно невысокую токсичность, в странах, где он получил наиболее широкое применение, парацетамол занимает важное место в структуре лекарственно-обусловленной заболеваемости и смертности как среди взрослого населения, так и детей. В частности, по результатам исследований, проведенных в США с 1990 по 1998 г., было подсчитано, что по причине передозировки парацетамола ежегодно в отделениях неотложной помощи фиксируется 56 тыс. посещений, 26 тыс. госпитализаций и 458 летальных исходов, а с 1998 по 2005 г. парацетамол и его комбинация с гидрокодоном заняли соответственно 5-е и 12-е места среди ЛС, применение которых наиболее часто ассоциируется с летальными исходами [8].

В педиатрии одна из наиболее часто встречаемых ошибок — непреднамеренная передозировка парацетамола вследствие назначения двух и более препаратов с разными торговыми названиями, содержащих данное действующее вещество [9]. Во

Франции в 2006 г. парацетамол был причиной 9,8 % непреднамеренных отравлений у детей в возрасте от 1года до 4 лет [9].

В последнее время большое внимание уделяется ассоциации между применением парацетамола и повышенным риском развития бронхиальной астмы (БА) и других аллергических заболеваний, которая была выявлена многими фармакоэпидемио-логическими исследованиями у взрослых и детей и подтверждена результатами недавно опубликованного метаанализа [10].

По результатам метаанализа, в который было включено 13 перекрестных исследований, четыре когортных и два исследования типа случай-контроль с участием в общей сложности 425 140 лиц разного возраста, в том числе беременных женщин, риск развития БА под влиянием парацетамола был достоверно выше и у взрослых, и у детей — отношение шансов для всех участников составило 1,63 (95% ДИ; 1,46- 1,77); для детей, принимавших препарат за год до установления диагноза БА — 1,60 (95 % ДИ; 1,48 - 1,74); для детей, принимавших его на первом году жизни — 1,47 (95 % ДИ; 1,36- 1,56).

Более того, в фармакоэпидемиологических исследованиях прослеживается взаимосвязь между уровнем потребления парацетамола в разных регионах мира и распространенностью там БА, а также между тенденцией к повышению использования парацетамола в последние десятилетия и ростом заболеваемости БА [11]. Возможно, патогенез воспаления дыхательных путей и бронхообструк-ции, возникающих под влиянием парацетамола связан с оксидативным стрессом, развивающимся на фоне дефицита глутатиона в лёгких, и усилением ответа Т-хелперов второго типа, приводящего к увеличению продукции цитокинов и как следствие к развитию аллергических реакций [11].

Несмотря на накапливающуюся информацию, причинно-следственная связь между приемом парацетамола и развитием БА и других аллергических заболеваний остается недоказанной, по этому вопросу требуется проведение дополнительных исследований [10, 12].

Таким образом, несмотря на хорошую в целом переносимость парацетамола при его применении существует ряд потенциальных опасностей, одной из наиболее серьезных среди которых является передозировка. В этой связи в последнее время все большее внимание привлекает ибупрофен. В отличие от парацетамола он относится к группе НПВС и наряду с анальгезирующим и жаропонижающим действием оказывает противовоспалительный эффект, расширяющий область его применения.

Эффективность и безопасность ибупрофена у взрослых была доказана в многочисленных клинических исследованиях. По результатам метаанали-

за, в котором оценивалась роль различных НПВС в этиологии серьезных желудочно-кишечных осложнений, ибупрофен оказался наименее токсичным среди всех [13].

У детей эффективность ибупрофена при лихорадке изучена более чем в 120 клинических исследованиях, в большинстве из которых препаратом сравнения был парацетамол.

Согласно результатам метаанализа Perrott D. A. и соавт., включавшего 17 слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в педиатрии, ибупрофен в дозах 5-10 мг/кг превосходит по эффективности в качестве антипиретика парацетамол в дозах 10-15 мг/кг [14]. Превосходство ибупрофена в дозах 5-10 мг/кг над парацетамолом (10 - 12,5 мг/кг) было отмечено во все оцененные интервалы времени (через 2, 4 и 6 ч после приема препаратов) и оказалось особенно выраженным в период между 4 и 6 ч после начала лечения, когда степень эффекта ибупрофена более чем на 30 пунктов превосходила таковую препарата сравнения. При исключении из анализа исследований, в которых ибупрофен применяли в дозе 5 мг/кг, его преимущество перед парацетамолом становилось еще более выраженным — уровень эффекта был практически в 2 раза больше, чем у парацетамола. Когда величину жаропонижающего эффекта пересчитали на долю детей, у которых через 4 ч после введения однократной дозы препарата происходит снижение температуры тела, в группе ибупрофена она оказалась на 38 % выше, чем в группе парацетамола. Эти результаты совпали с результатами другого метаанализа, включавшего восемь контролируемых исследований (699 детей) и продемонстрировавшего преимущества ибупрофе-на перед парацетамолом как по силе, так и по продолжительности жаропонижающего действия. Практически ни в одном исследовании не было показано разницы в частоте каких-либо побочных эффектов между группами парацетамола и ибупрофе-на, в том числе со стороны ЖКТ и почек. Безопасность ибупрофена была убедительно продемонстрирована и в крупномасштабном рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем более 84 тыс. детей [15]. Аналогичные результаты получены в большом РКИ Boston University Fever Study, изучавшем риск серьезных побочных явлений при применении парацетамола и ибупрофена в качестве жаропонижающих средств у детей [15]. Не было выявлено статистически значимых различий между препаратами по показателям госпитализации вследствие серьезных побочных явлений в целом и госпитализации вследствие БА, а также частоты посещений врача в связи с болью в животе или диспепсией. При использовании обоих препаратов не отмечено клинически значимых нарушений функции почек. Одна-

ко риск посещений врача в связи с БА был значительно (P = 0,02) ниже при лечении ибупрофеном (3,0 %), чем парацетамолом (5,1 %).

В исследовании PITCH (Paracetamol plus Ibuprofen for the Treatment of Fever in Children) с участием детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с лихорадкой от 37,8 до более 41,0 °C оценивалась возможность комбинированного применения парацетамола и ибупрофена в педиатрии. Согласно его результатам комбинация парацетамола (15 мг/кг) и ибупрофена (10 мг/кг) позволяет нормализовать температуру тела на 23 мин быстрее, чем один парацетамол, но не быстрее, чем ибупрофен [16]. Однако применение комбинации ассоциировалось с более длительным периодом без лихорадки в течение суток, чем монотерапия парацетамолом (разница в 4,4 ч) или ибупрофеном (2,5 ч). Число случаев возникновения побочных эффектов во всех трёх группах была одинакова. На основании полученных результатов исследователи рекомендовали начинать лечение детей младшего возраста с монотерапии ибупрофеном, а при необходимости рассмотреть возможность назначения его в комбинации с парацетамолом. Однако при применении комбинации в целях предотвращения передозировки они рекомендовали тщательно записывать время приёма каждой дозы препаратов.

В ряде исследований сравнивали болеутоляющий эффект парацетамола и ибупрофена у детей и подростков. Метаанализ трех небольших, но адекватных по дизайну, сравнительных исследований этих препаратов выявил тенденцию к большей эффективности ибупрофена (4-10 мг/кг) по сравнению с парацетамолом (7-15 мг/кг) у детей с болью в горле и болью после экстракции зуба [14]. Оценка безопасности (на основании результатов 9 РКИ), проведенная в этом же метаанализе, не позволила выявить разницы между частотой возникновения нежелательных реакций при применении ибупрофена и парацетамола. При этом в обеих группах частота нежелательных реакций не отличалась от таковой в группе плацебо.

Ещё одной частой причиной назначения анальгетиков и НПВС детям и подросткам являются головные боли, тем не менее эффективность и безопасность безрецептурных анальгетиков и НПВС при применении по этому показанию изучены недостаточно. В рандомизированном двойном слепом пла-цебо-контролируемом перекрестном исследовании было показано, что у детей с мигренью через 2 ч после приема ибупрофена снижение боли наблюдается в 2 раза чаще, чем при применении парацетамола [18]. Результаты метаанализа (41 РКИ различных НПВС и парацетамола с участием взрослых и детей) показали, что в случае тензионной головной боли НПВС в целом превосходят по эффективности парацетамол [19]. Разницы в эффективности

различных НПВС не выявлено, однако авторы метаанализа рекомендовали отдавать предпочтение ибупрофену как наиболее безопасному препарату этой группы.

Согласно имеющимся данным, ибупрофен более эффективен при купировании травматических болей (включая переломы, ушибы, растяжения связок). Так, в РКИ с участием 336 детей с мышеч-но-скелетной травмой наиболее выраженное ослабление болевых ощущений в течение 60 мин наблюдалось в группе, получавшей ибупрофен в дозе 10 мг/кг (-24 мм по аналоговой шкале), в группах, получавших парацетамол в дозе 15 мг/кг и кодеин в дозе 1 мг/кг (-12 м и -11 мм по аналоговой шкале, соответственно) [17]. Таким образом, по истечении 60 мин пациенты, принимавшие ибу-профен, получили адекватное обезболивание (-30 мм по аналоговой шкале) в отличие от пациентов из двух других групп. Между группами, принимавшими парацетамол и кодеин, достоверных различий не наблюдалось.

По итогам метаанализа 12 рандомизированных сравнительных клинических исследований применения парацетамола и ибупрофена в педиатрии для лечения лихорадки или боли было сделано заключение, что безопасность и переносимость этих препаратов у детей не отличается от таковой плацебо, в том числе в отношении побочных эффектов со стороны ЖКТ и почек [21]. Несмотря на относительную безопасность ибупрофена во избежание развития нежелательных реакций со стороны почек при его применении рекомендуется следить за потреблением ребенком жидкости и поддерживать адекватную гидратацию.

Частота развития побочных эффектов при применении парацетамола и ибупрофена в сравнительных исследованиях представлена в табл. 1.

Важным преимуществом ибупрофена перед парацетамолом в реальной медицинской практике является более широкий диапазон его терапевтического действия и меньшая токсичность при передозировке [23]. Hall A. H. и соавт. проанализировали 126 случаев передозировки ибупрофена [24]. У 81 % детей, принявших дозу препарата, в 10 раз превышающую терапевтическую, симптомы интоксикации полностью отсутствовали. Сходные результаты получены Volans G. и соавт. при анализе 1033 случаев передозировки препарата у пациентов разного возраста: в 65 % случаев токсические симптомы отсутствовали, в 18 % — наблюдались легкие симптомы и в 2 % — симптомы средней тяжести [25].

Анализируя сказанное, можно сделать вывод, что ибупрофен по крайней мере не уступает пара-

Таблица 1 | Частота развития побочных эффектов при применении ибупрофена и парацетамола у детей в дозах, рекомендованных для безрецептурного применения [22]

Читайте также:

Отравление парацетамолом у беременных

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Ушкалова Елена Андреевна, Илларионова Татьяна Семёновна, Романова Ольга Леонидовна

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Ушкалова Елена Андреевна, Илларионова Татьяна Семёновна, Романова Ольга Леонидовна

Comparative efficacy and safety of paracetamol and ibuprofen in children and pregnant women