Лечение микозов у онкобольных

В течение двух последних десятилетий ушедшего ХХ столетия продолжительность жизни многих больных со злокачественными новообразованиями увеличилась вследствие повышения эффективности различных методов их лечения, таких, как химиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия и иммунотерапия. В связи с этим достижения в лечении осложнений основного заболевания следует рассматривать как составную часть успешного лечения онкологических больных. Несмотря на эти успехи, инфекционные осложнения остаются наиболее частыми и тяжелыми среди всех осложнений, возникающих у онкологических больных в процессе лечения, и являются наиболее частой непосредственной причиной смерти онкологических больных.

Можно выделить несколько факторов, предрасполагающих к более частому развитию инфекционных процессов у онкологических больных, и хотя большинство из них связано с влиянием злокачественной опухоли на организм, отчасти они обусловлены и проводимым лечением. Так, хирургическое лечение, химиотерапия и облучение влияют на состояние естественных анатомических барьеров, обеспечивающих устойчивость организма к инвазии инфекционных агентов из внешней среды или изменению патогенности представителей микрофлоры, постоянно обитающих на коже и слизистых оболочках. Следует добавить, что химиотерапия и облучение угнетают воспалительную и иммунную реакции организма больного. Кроме того, выздоровление от тяжелых инфекционных процессов большинства больных зависит от способности их организма отвечать на действие инфекции увеличением продукции гранулоцитов. Поэтому, реакция больных с гранулоцитопенией и сопутствующим инфекционным заболеванием на терапию антибиотиками, как правило, является субоптимальной. Поскольку нейтропения является состоянием, характерным для больных, получающих лечение по поводу злокачественного новообразования, риск развития инфекционного осложнения этих пациентов является практически постоянным [1].

Этиологические агенты внутрибольничной инфекции в онкологическом стационаре.

В 70 – 80 гг. прошлого века основной причиной возникновения инфекций у онкологических больных являлись грамотрицательные бактерии, среди которых преобладали кишечная палочка, различные виды клебсиелл, энтеробактеров и псевдомонад. В конце столетия причиной более 65% инфекций в онкологии служили грамположительные бактерии: стафилококки, стрептококки, энтерококки [2].

В настоящее время отмечается тенденция у грамотрицательных бактерий к возврату утраченной ранее ими лидирующей позиции. Происходит это в основном за счет синегнойной палочки и других псевдомонад [8].

В последнее время отмечается определенный риск развития туберкулеза, как заболевания, требующего неотложной помощи, при злокачественных новообразованиях, таких как волосатоклеточный лейкоз, лимфомы и рак легкого. Что же касается анаэробных инфекционных процессов у больных с новообразованиями, то они наблюдаются достаточно редко и составляют менее 5% инфекционных осложнений у больных лейкозами, получающих химиотерапию [1].

Наблюдается тенденция и к увеличению микозов у онкологических больных. Наиболее типичными представителями среди возбудителей микозов являются Candida . В крупных онкологических учреждениях тяжелые формы кандидоза составляют приблизительно 10 – 25% среди всех инфекционных осложнений. Аспергиллез и фикомикоз в последние годы так же все чаще встречается у онкологических больных, но эти микозы редко диагностируются при жизни больного из-за сложностей диагностики. Криптококкоз считается микозом, характерным для больных лимфомами[7].

Кроме бактериальных и грибковых инфекций у онкологических больных могут также встречаться вирусные и паразитарные инфекции [1].

Проблемы антибактериальной терапии внутрибольничной инфекции у онкологических больных.

За последние 30 лет также претерпели значительные изменения и подходы к лечению онкологических больных с гнойно-септической инфекцией. Это выразилось в как можно более раннем использовании в эмпирической антибактериальной терапии препаратов широкого спектра действия: цефалоспоринов III поколения, карбапенемов, фторхинолонов, защищенных пенициллинов и др.

С одной стороны, это позволило снизить летальность среди онкологических больных от послеоперационных гнойно-септических осложнений, а с другой стороны, такое широкое и, как правило, бесконтрольное применение цефалоспоринов III поколения привело в конечном итоге к появлению множественно устойчивых госпитальных штаммов [2,8]. Развитие устойчивости связано с продукцией бактериями плазмидных бета-лактамаз расширенного спектра – ESBL , а также гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз класса С, способных инактивировать цефалоспорины III поколения [4,5].

На фоне лечения цефалоспоринами III поколения и кабапенемами, при элиминации чувствительных к ним бактерий, происходит не только селекция полирезистентных госпитальных штаммов на слизистых оболочках (микроэкологический дисбаланс), но и их вовлечение в инфекционный процесс, как локальный, так и генерализованный. В этом случае традиционные схемы терапии на основе цефалоспоринов III поколения даже в комбинациях с аминогликозидами или фторхинолонами оказываются клинически неэффективными [3].

Микробиологический мониторинг и его значимость

для рациональной антибактериальной терапии инфекций

Таксономическая структура возбудителей инфекционных осложнений и их чувствительность к антибиотикам в любом стационаре со временем изменяются, что обуславливает настоятельную необходимость постоянного микробиологического мониторинга. Анализ этиологической структуры возбудителей инфекционных осложнений, чувствительности их к антибиотикам позволяет разработать алгоритмы рациональной антибактериальной терапии, включающие в себя как эмпирическую (начальный этап), так и этиотропную терапию (когда получены и правильно интерпретированы данные антибиотикограммы) [9].

Зная современные тенденции распространения резистентности к антибактериальным препаратам среди нозокомиальных микроорганизмов [6] можно дать определенные рекомендации по использованию антибиотиков для профилактики и лечения инфекционных осложнений у онкологических больных.

Так, для лечения стафилококковых инфекций препаратами выбора являются бета-лактамные антибиотики, как правило, природные пенициллины, аминопенициллины, защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавулановая к-та), цефалоспорины I и II поколения и оксациллин. Однако, в настоящее время из-за того, что в популяции стафилококков широко распространены штаммы, вырабатывающие ферменты - бета-лактамазы (пенициллиназы), гидролизирующие природные и большинство полусинтетических пеницилллинов, природные пенициллины и аминопенициллины практически не используются для эмпирической терапии стафилококковых инфекций. Лечение следует начинать с оксациллина, защищенных аминопенициллинов*, цефалолоспоринов I - II генераций. При устойчивости стафилококков к оксациллину ( MRSA - штаммы) бета-лактамные антибиотики не назначаются вообще. В этом случае препаратом выбора являются гликопептидные антибиотики.

При лечении инфекции, вызываемой стрептококками (кроме пневмококка) антибиотиком выбора являются природные пенициллины. Резистентность к этим препаратам, связанная с модификацией пенициллин-связывающих белков, описана только у зеленящих стрептококков и стрептококков серогруппы В. В этом случае препаратом выбора могут являться макролиды, линкозамины и тетрациклины.

Для лечения инфекции, вызванной пневмококками ( Streptococcus pneumoniae ) в настоящее время природные пенициллины и аминопенициллины эмпирически использовать не рекомендуется. Стартовую терапию целесообразно начинать с цефалоспоринов I - II поколения. Это связано с тем, что устойчивость к пенициллину может достигать 50% в отдельных географических регионах. Пенициллин-резистентные пневмококки обладают полной перекрестной устойчивостью к аминопенициллинам (в том числе защищенным). В отношении части штаммов сохраняют активность цефалоспорины III - IV генерации, карбапенемы. Препаратами выбора в этом случае остаются макролиды, линкозамины, тетрациклины.

Энтерококков многие специалисты вполне обоснованно считают низковирулентными микроорганизмами. Тем не менее, все чаще возникают ситуации (особенно, у онкологических больных), когда энтерококки выходят за пределы своей нормальной среды обитания – толстой кишки. В этом случае их выделяют и из крови, и из мочи, и из глубины ран. Клиническое значение имеют, как правило, два вида: E . faecalis и E . faecium . Почти 90% штаммов E . faecalis чувствительны к аминопенициллинам. Среди штаммов E . faecium этот процент не превышает 50. В случае выделения штаммов энтерококков, устойчивых к аминопенициллинам препаратом выбора является ванкомицин. Кроме этого, хотя энтерококки считаются природно устойчивыми к аминогликозидам, отмечен выраженный синергизм между аминогликозидами и аминопенициллинами, а также аминогликозидами и гликопептидами при лечении энтерококковой инфекции. Кроме этих комбинаций также иногда применяют комбинации фторхинолона, левомецитина и тетрациклина.

* - В настоящее время, как правило, лечение эмпирически начинают с назначения амоксициллин/клавуланата, являющегося препаратом 1 ряда при лечении стафилококковой инфекции.

Среди энтеробактерий – возбудителей гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных - выделяют следующие группы микроорганизмов, различающиеся природной чувствительностью к бета-лактамным антибиотикам.

· E.coli, Shigella spp, Salmonella spp, P.mirabilis - 1 группа

· Klebsiella spp, P.vulgaris, Citrobacter diversus - 2 группа

· Enterobacter spp, Citrobacter freundii, Serratia spp, Morganella morganii, Providencia spp - 3 группа.

Ниже приводится таблица 1, показывающая природную активность бета-лактамов в отношении энтеробактерий.

Природная активность бета-лактамов в отношении

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

В течение последних 20 лет частота инфекций, обусловленных оппортунистическими грибами, у онкологических больных существенно увеличилась. Если в 1970-80-х годах частота грибковых инфекций составляла всего 3-5%, то к настоящему времени она возросла в среднем до 25% (в зависимости от характера и локализации основного заболевания) [3, 8, 14].

Наиболее часто поражаются больные, страдающие лейкозами, реципиенты костного мозга (15-25%), менее часто – больные неходжкинскими лимфомами (10%), еще реже - больные солидными опухолями (5%) [8, 16].

Факторами риска развития грибковой инфекции являются агрессивная цитостатическая терапия, интенсивная антибиотикотерапия, лечение кортикостероидами, наличие центральных венозных катетеров [2, 4, 12].

В последнее время возросла роль грибов рода Candida spp., как нозокомиальных патогенов среди больных хирургического профиля, особенно среди пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), у которых Candida spp. занимает 4 место среди возбудителей госпитальных инфекций [2, 13]. Системный кандидоз существенно увеличивает продолжительность стационарного лечения - на 8-11 сут. Смертность среди больных интраабдоминальным кандидозом колеблется от 27 до 77% [10].

Наиболее серьезными инфекциями, вызываемыми дрожжеподобными грибами рода Candida, являются кандидозные перитонит, пневмония, эндофтальмит и, конечно, кандидемия [6, 9].

Среди возбудителей кандидозной инфекции доминирует Candida albicans, хотя в последние годы отмечается неуклонный рост других видов Candida, так называемых Candida non-albicans. По сообщениям EORTC, проанализировавшей данные, полученные в 30 онкологических стационарах, на основных представителей Candida non-albicans (Candida krusei, Candida tropicalis и Candida parapsilosis) приходится 30% [1, 3, 5, 14].

Проведенные нами исследования спектра дрожжевых грибов, выделяемых у онкогематологических больных, выявили, что Candida albicans составляет 70,3%, C. glabrata - 7,9%, C. inconspicua - 4,8%, C. kefyr - 3,5%, C. tropicalis - 3,2%, C. parapsilosis - 2,9%, C. krusei - 1,3%, прочие виды Candida - a ₁₄-деметилазы - фермента, необходимого для синтеза эргостерола, являющегося компонентом цитоплазматических мембран клеток дрожжевых грибов.

Активность данного препарата in vitro в отношении C. albicans является высокой. Так, среди штаммов, выделенных у онкогематологических больных, лишь 3,2% штаммов C. albicans были резистентны к флуконазолу и 2,4% штаммов имели промежуточную чувствительность [1]. Среди C. non-albicans резистентным к флуконазолу является C. krusei. Устойчивость к препарату демонстрируют отдельные штаммы C. glabrata.

Флуконазол хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После перорального приема более 90% препарата попадает в системный кровоток.

60-75% препарата в неизмененном виде выводится с мочой, 8-10% - с фекалиями. Связывается с белками плазмы 11% флуконазола.

Препарат отлично проникает в слюну, мокроту, мочу и другие тканевые жидкости. Концентрация препарата в ликворе составляет 70% от уровня препарата в сыворотке крови.

Период полувыведения препарата при нормальной функции почек больного составляет 27-34 часа. При почечной недостаточности дозы препарата уменьшаются, однако первая доза обычно в 2 раза превышает последующие и является нагрузочной.

Флуконазол является препаратом выбора при кандидозном эзофагите, кандидемии (при стабильном состоянии пациента), инфекции мочевыводящих путей, перитоните, раневой инфекции, используется в лечении фебрильных нейтропений.

Стандартные дозы флуконазола при орофарингеальном кандидозе составляют 50-100 мг/сут. При кандидозном эзофагите в настоящее время рекомендуется применять дозу 400 мг с последующим уменьшением до 200 мг. Клинический эффект при кандидозном эзофагите составляет 95,1% [7].

При кандидозе мочевыводящих путей используется флуконазол в дозе 400 мг с последующим переходом на дозу 200 мг.

При кандидемии и стабильном состоянии больного применима доза флуконазола 600 мг, при нормализации температуры – 400 мг. Было показано, что активность флуконазола в дозе 400 мг при кандидемии (70%) была такой же, как активность амфотерицина В в дозе 0,5-0,6 мг/кг (79%) [9].

При инфекции, вызванной C. glabrata, можно достичь успеха, применив дозу флуконазола 800 мг в сутки. В отдельных случаях использовали даже дозу 1200 мг/сутки без каких-либо выраженных побочных эффектов [4].

Флуконазол является также наилучшим препаратом для профилактики диссеминированных кандидозных инфекций после трансплантации костного мозга [12, 15]. Введение флуконазола внутрь в дозе 400 мг/сут в течение 75 дней после трансплантации костного мозга эффективно снижало риск поверхностных и инвазивных кандидозных инфекций и смерти от кандидоза. Тем самым повышалась выживаемость больных после аллогенной трансплантации костного мозга [11].

Существуют также работы, показавшие, что флуконазол эффективно предотвращает патологическую колонизацию и инвазивный интраабдоминальный кандидоз у хирургических больных [2].

В нашем исследовании мы применяли флуконазол (Микосист) у 87 больных: 26 больных гемобластозами и 61 больного солидными опухолями.

При онкогематологических заболеваниях флуконазол назначали в дозе 200-400 мг/сутки в течение 5-14 дней при фебрильной нейтропении у больных с колонизацией грибами Candida двух и более локализаций. Препарат использовался во второй-третьей линии терапии в сочетании с антибактериальными препаратами, такими как цефалоспорины III-IV поколения, аминогликозиды, карбапенемы, ванкомицин. Клинический эффект отмечался у 17 (65%) больных. Среди остальных больных у 6 человек эффект был получен при переводе на терапию амфотерицином В, у 3 больных - от применения противовирусных препаратов.

Среди 61 больного солидными опухолями, получавшими флуконазол, раком легкого страдали 14 больных, раком желудка - 12, раком пищевода - 9, раком толстой кишки - 6, раком мочевого пузыря - 6, остеосаркомой - 4, прочими опухолями - 10 больных. Среди них 52 больных находились в послеоперационном периоде и имели следующие инфекционные осложнения: нагноение раны (18 больных), послеоперационная пневмония (30), послеоперационная инфекция мочевых путей, как правило, на фоне длительно стоящего мочевого катетера (17), гнойный эндотрахеит (1) и холангит (1). 15 больных имели несколько осложнений одновременно.

37 из 52 человек получали флуконазол в комбинации с антибактериальными препаратами (защищенные полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды) по поводу развившейся смешанной грибково-бактериальной инфекции. Доза препарата составляла 200-400 мг в сутки, длительность курса лечения варьировала от 5 до 10 суток. Клинический эффект комбинаций составил 100%.

В 15 из 52 случаев препарат назначали профилактически на фоне массивной антибактериальной терапии, начиная с 5 суток лечения. Грибковой суперинфекции не отмечено ни в одном случае.

9 из 61 больного солидными опухолями, страдавших остеосаркомой (4 человека), раком толстой кишки (3) и раком молочной железы (2), получали флуконазол по поводу фебрильной нейтропении, развившейся на фоне химиотерапии и/или лучевой терапии в качестве второй-третьей линии терапии в комбинации с антибактериальными препаратами. Эффект получен в 100% случаев.

Переносимость препарата была хорошей, однако в связи с тем, что больные получали флуконазол на фоне других, в том числе антибактериальных препаратов, оценить побочные эффекты флуконазола не представляется возможным.

Таким образом, опыт использования препарата флуконазол (Микосист) у онкологических больных показал его хорошую эффективность в лечении инфекционных осложнений, вызванных дрожжеподобными грибами рода Candida.

1. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Дрожжевые грибы: идентификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре. - Инфекции и антимикробная терапия, 2001, т.3. N.6, с. 178-182.

2. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Гельфанд Е.Б. Кандидозная инфекция в хирургии и интенсивной терапии. - Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2., N1, c. 24-28.

3. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Иванова Л.Ф. и др. Грибковые инфекции у больных солидными опухолями и гемобластозами. - Инфекции и антимикробная химиотерапия, 2001, т.3., N3, с.92-93.

4. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение. - Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2.,N6, c. 184-189.

5. Ричардсон М.Д., Кокки М. Руководство по лечению системных микозов, 1999, 64.с.

6. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. - Москва, 2000, 472 с.

7. Ally R., Schurmann D., Kreisel W. et al. A randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter Trial of Voriconazole and Fluconazole in the Treatment of Esophageal Candidiasis in Immunocompromised Patients. - Clin Infect Dis, 2001; 33; 1447-54.

8. Bodey G.P. Disseminated candidiasis in neutropenic patients. - Int J Inf Dis, 1997, 1 (Suppl 1), S.2-5.

9. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Management of deep Candida infection in surgical and intensive care unit. - Intensive Care Med, 1994; 20; 522-528.

10. Eggimann P., Francioli P., Bille J. et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. - Crit Care Med, 1999; 27; 1066-1072.

11. Marr K.A. Seidel K., Slavin M.A. et al. Prololnged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of randomized, placebo-controlled trial. - Blood, 2000; 96; 2055-2061.

12. Pelz R.K. Lipsett P.A., Swoboda S. et al. Candida Infections: Outcome and Attributable ICU Costs in Critically Ill Patients. - J Intensive Care Med 2000; 15; 255-261.

13. Vincent J.-L., Anaissie E., Bruining H. et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. - Intensive Care Med, 1998; 24; 206-216.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В настоящее время у онкологических больных отмечается существенная распространенность грибковых инфекций, обусловленных оппортунистическими грибами, к числу которых относится и кандидоз.

Микоз обусловлен дрожжеподобными грибами рода Candida, широко распространенными в природе. Их можно обнаружить в воздухе, почве, воде, на предметах обихода, продуктах питания, а также на слизистой оболочке пищеварительного тракта, гениталий и коже у людей. Патогенными считаются более 10 видов дрожжеподобных грибов, из них основным является Candida albicans, хотя в последние годы отмечается неуклонный рост других видов Candida, называемых Candida non–albicans (Candida krusei, Candida tropicalis, Candida parapsilosis), реже встречаются другие дрожжеподобные грибы (Mucor, Fusarium spp. и др.).

Кандидоз относится к широко распространенному среди грибковых инфекций оппортунистическому микозу. Частота заболеваемости кандидозом за последние 15–20 лет достигла 17% в общей структуре гнойно–воспалительных заболеваний.

Возбудители кандидоза выделяются в среднем от каждого третьего человека из кишечника, гениталий, бронхиального секрета. Первичная колонизация организма происходит в родовых путях, а после рождения – контактным и алиментарным путем. Инфицирование ребенка может произойти при кандидозе сосков матери, от обслуживающего персонала, через предметы обихода и т.д. Наблюдаются вспышки кандидоза у новорожденных в родильных домах. Возможен половой путь заражения, при этом в передаче инфекции от женщины к мужчине имеет значение кратность и массивность инфицирования, глубина проникновения грибов в ткани уретры, трофические изменения ее слизистой оболочки вследствие перенесенных воспалительных заболеваний, а также общее состояние организма. В эпидемиологии кандидоза гениталий у мужчин основным считается половой путь передачи инфекции.

Основным фактором в развитии кандидоза является фоновое состояние или заболевания организма, при которых условно–патогенные возбудители приобретают патогенные свойства. К ним относятся: паранеопластические процессы, первичные и вторичные иммунодефицитные состояния, аутоиммунные процессы, заболевания, связанные с нарушением экологической среды и др. Определенную роль в развитии кандидоза играет широкое использование препаратов, обладающих иммуносупрессивной активностью – глюкокортикостероиды и цитостатики. Увеличению заболеваемости способствует частое и не всегда оправданное назначение антибиотиков широкого спектра действия, в том числе и с профилактической целью. В последние годы многие исследователи пришли к заключению, что основным предрасполагающим фактором для возникновения поверхностных форм кандидоза, в том числе и у онкобольных, являются главным образом нарушения клеточного иммунитета.

Одной из наиболее частых локализаций грибковой суперинфекции являются ротовая полость (орофарингеальный кандидоз, молочница ротовой полости).

Орофарингеальный кандидоз встречается приблизительно у 30% онкологических пациентов после химиотерапии и более чем у 90% больных со СПИДом, и характеризуется поражением слизистой щек, неба, зева, языка, десен, углов рта. Заболевание начинается с гиперемии слизистой оболочки, позже появляются единичные или множественные точечные налеты белого цвета, чаще творожистого характера, они могут сливаться, образуя более крупные очаги. Налеты при соскабливании легко отделяются, при длительном существовании (более 3 мес.) становятся плотными, а при отторжении наблюдаются эрозии и эрозивные поверхности. При хроническом течении на слизистой оболочке щек наряду с обычными налетами образуются участки ороговения серовато–белого цвета, плоские, напоминающие лейкоплакию. В углах рта появляются трещины с мацерацией рогового слоя эпидермиса. Субъективно больных беспокоит жжение, болезненность при приеме пищи. Реже встречается кандидозный вульвовагинит. Заболевание может протекать в острой и хронической форме. Острая форма кандидоза характеризуется гиперемией слизистой оболочки гениталий, отечностью, наличием мелких пузырьков, при вскрытии которых образуются мелкие эрозии с наслоением творожистых или нежных налетов белого цвета. При хронической форме слизистая оболочка преддверия и влагалища застойно гиперемирована, отечна, инфильтрирована, имеются налеты творожистого характера в виде отдельных очагов или сплошной поверхности. В области преддверия и промежности иногда наблюдаются эрозии и кровоточащие трещины, реже – явления атрофии слизистой оболочки. При острой и хронической формах вульвовагинита отмечаются выделения творожистой или сливкообразной консистенции. Субъективно больных беспокоит зуд, усиливающийся во время менструации, а также во второй половине дня после длительной ходьбы. Чувство жжения в области расчесов при мочеиспускании может приводить к задержке мочи. Баланопостит характеризуется гиперемией и отечностью головки полового члена и внутреннего листа крайней плоти, пузырьками, при вскрытии которых образуются точечные эрозии, налетом серовато–белого цвета в виде небольших островков или более крупного размера. При удалении налета обнаруживается эрозированная поверхность. Очаги поражения имеют четкие границы, вокруг них видны мелкие с булавочную головку эрозии (отсевы). Больных беспокоят зуд и ощущение жжения в области головки полового члена. У 5–6% онкологических больных встречается поверхностный кандидоз кожи. Основной его локализацией являются крупные (пахово–бедренные, межъягодичная, под молочными железами, подкрыльцовые впадины) и мелкие (межпальцевые) складки, но высыпания могут возникать на гладкой коже туловища и конечностей, в том числе ладоней и подошв. У онкологических больных очаги могут быть вне складок. Появляются мелкие с просяное зерно пузырьки, иногда и пустулы, которые вскрываются с образованием эрозий. Вследствие периферического роста эрозии быстро увеличиваются в размере, сливаются, образуя обширные участки поражения. Очаги темно–красного цвета с бордовым оттенком, блестящие, с влажной поверхностью, неправильных очертаний, с полоской отслаивающегося эпидермиса по периферии. Вокруг крупных очагов образуются свежие мелкие эрозии (отсевы). Кандидоз гладкой кожи вне складок (грудь, живот, плечи, предплечья, голени и др.) имеет клиническую картину, сходную с поражением в области крупных складок. Но иногда у взрослых заболевание может быть в виде эритематозных пятен с шелушением в центре и мелкими пузырьками по периферии. Кандидоз гладкой кожи мелких складок (межпальцевая эрозия) чаще возникает между 3 и 4–м, 4 и 5–м пальцами кистей, реже стоп и характеризуется образованием эрозированных очагов насыщенно–красного цвета с гладкой, блестящей, как бы лакированной поверхностью, четкими границами, с отслаиванием рогового слоя эпидермиса по периферии. Заболевание может начинаться с появления мелких пузырьков на боковых соприкасающихся гиперемированных поверхностях кожи, затем распространяется на область межпальцевой складки, появляется отечность, мацерация, шелушение. Межпальцевая кандидозная эрозия наблюдается преимущественно у лиц, имеющих длительный контакт с водой, способствующий развитию мацерации кожи, кроме того, создаются благоприятные условия для развития кандидозной инфекции. Кроме третьих и четвертых межпальцевых складок могут поражаться и другие, не только на одной, но и на обеих кистях. Больных беспокоит зуд, жжение, а при наличии трещин – болезненность. Течение заболевания хроническое, с частыми рецидивами.

У больного - СПИД. Нёбо и язычек покрыты обильным творожистым налетом, который легко удаляется с помощью марлевого тампона. Белые бляшки представляют собой колонии Candida albicans, красные пятна на слизистой - очаги атрофического кандидоза

Покраснение и трещины в углах рта у ВИЧ-инфицированного. Кроме губ кандидозом поражены полость рта и глотка

Редко встречается кандидоз ладоней и подошв. На ладонях заболевание может протекать по типу сухого пластинчатого дисгидроза (поверхностное пластинчатое, кольцевидное или гирляндообразное шелушение); везикулезно–пустулезной формы (пузырьки и пустулы на фоне гиперемированной и отечной кожи); по типу гиперкератотической экземы (на фоне диффузного гиперкератоза или отдельных участков ороговевшей кожи наблюдаются резко ограниченные широкие кожные борозды, имеющие грязно–коричневую окраску). Кандидоз кожи подошв наблюдается преимущественно у детей и характеризуется наличием мелких пузырьков и пустул, гиперемированных пятен с шелушением и отслаивающимся мацерированным эпидермисом по периферии. Кандидоз ногтевых валиков и ногтей (кандидозная паронихия и онихия). Заболевание начинается с заднего валика, чаще в области перехода его в боковой валик, с появления гиперемии, припухлости и отечности кожи. Затем воспалительные явления распространяются на весь валик, который становится утолщенным и как бы нависает над ногтем, по краю валика наблюдается шелушение. Кожа валика становится тонкой, блестящей, исчезает ногтевая кожица (эпонихион). При надавливании валика может выделяться сукровица, комочек белой крошковатой массы или капелька гноя (вследствие присоединения вторичной инфекции). Позже изменяется ногтевая пластина: становится тусклой, в области луночки отделяется от ложа, разрушается по типу онихолизиса или появляются поперечные борозды и возвышения. Эти изменения связаны с нарушением кровоснабжения в области матрикса, т.е. трофического характера, и с воспалением валика. При внедрении гриба в ногтевую пластину, а это происходит с латеральных краев, ногти истончаются, отделяются от ложа, приобретают желто–бурую окраску и выглядят как бы подстриженными с боков. У детей младшего возраста воспалительные явления в области валика бывают более выраженными, а ногтевая пластина изменяется с дистального края. Редко встречается кандидозное поражение ногтей без воспаления валика.

С середины 80–х годов для лечения всех форм кандидоза у детей и взрослых применяют флуконазол (Микосист) – азоловое соединение (капсулы по 50, 100, 150 мг и раствор для инфузий: 1 флакон – 200 мг), являющийся производным бистриазола. Механизм действия препарата обусловлен ингибированием синтеза эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов. Микосист оказывает высоко специфическое действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р₄₅₀. Активность данного препарата in vitro в отношении C. albicans является высокой. Так, среди штаммов, выделенных у онкогематологических больных, лишь 3,2% штаммов C. albicans были резистентны к флуконазолу и 2,4% штаммов имели промежуточную чувствительность. Среди C. non–albicans резистентным к флуконазолу является C. krusei. Устойчивость к препарату демонстрируют отдельные штаммы C. glabrata.

Препарат слабо метаболизируется печенью, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Достоинством Микосиста помимо высокой эффективности является отсутствие гепатотоксичности, хорошая переносимость. Флуконазол хорошо абсорбируется в желудочно–кишечном тракте. После перорального приема более 90% препарата попадает в системный кровоток. 60–75% препарата в неизмененном виде выводится с мочой, 8–10% – с фекалиями. 11% флуконазола связывается с белками плазмы. Препарат отлично проникает в слюну, мокроту, мочу и другие тканевые жидкости. Концентрация препарата в ликворе составляет 70% от уровня в сыворотке крови.

Период полувыведения препарата при нормальной функции почек больного составляет 27–34 часа. При почечной недостаточности дозы уменьшаются, однако первая обычно в 2 раза превышает последующие и является нагрузочной.

Суточная доза флуконазола (Микосиста) зависит от характера и тяжести микотической инфекции. Лечение необходимо продолжать до достижения клинико–лабораторной ремиссии. При орофарингеальной форме кандидоза его назначают взрослым по 50–100 мг 1 раз в сутки ежедневно, причем в первый день применяют удвоенную дозу, курс лечения у онкологических больных составляет 7–14 дней. При вагинальном кандидозе Микосист назначают однократно в дозе 150 мг. При частых рецидивах хронического вагинального кандидоза препарат назначают в дозе 150 мг 1 раз в месяц в течение 4–12 месяцев. При кандидозе гладкой кожи – 150 мг 1 раз в неделю. Курс лечения – 2–4 недели.

1. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение. – Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2.,N6, c. 184–189.

2. Ричардсон М.Д., Кокки М. Руководство по лечению системных микозов, 1999, 64.с.

3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. – Москва, 2000, 472 с.

4. Ally R., Schurmann D., Kreisel W. et al. A randomized, Double–Blind, Double–Dummy, Multicenter Trial of Voriconazole and Fluconazole in the Treatment of Esophageal Candidiasis in Immunocompromised Patients. – Clin Infect Dis, 2001; 33; 1447–54.

5. Bodey G.P. Disseminated candidiasis in neutropenic patients. – Int J Inf Dis, 1997, 1 (Suppl 1), S.2–5.

6. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Management of deep Candida infection in surgical and intensive care unit. – Intensive Care Med, 1994; 20; 522–528.

7. Eggimann P., Francioli P., Bille J. et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra–abdominal candidiasis in high–risk surgical patients. – Crit Care Med, 1999; 27; 1066–1072.

8. Marr K.A. Seidel K., Slavin M.A. et al. Prololnged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis–related death in allogeneic marrow transplant recipients: long–term follow–up of randomized, placebo–controlled trial. – Blood, 2000; 96; 2055–2061.

9. Pelz R.K. Lipsett P.A., Swoboda S. et al. Candida Infections: Outcome and Attributable ICU Costs in Critically Ill Patients. – J Intensive Care Med 2000; 15; 255–261.

10. Vincent J.–L., Anaissie E., Bruining H. et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. – Intensive Care Med, 1998; 24; 206–216.