Препараты для этиотропной терапии кандидоза

Н.В. БЕЛОБОРОДОВА, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник академической группы академика РАМН Ю.Ф. Исакова.
При участии Ж.И. АРХИПОВОЙ, кандидата медицинских наук, НИИ детской гематологии. Серьезные экологических изменения, происходящие на планете в последние десятилетия, не могли не сказаться на состоянии микроэкологии и иммунореактивности современного человека.

В этом - одна из глобальных причин роста грибковых заболеваний, которыми сегодня, по данным Всемирной организации здравоохранения, страдает каждый пятый житель планеты. Чаще проявлениями грибковых заболеваний являются различные локальные поражения кожи, ногтей, слизистых оболочек полости рта, кишечника, уретры и влагалища, однако при серьезных нарушениях иммунореактивности организма может наступить генерализация процесса, и тогда грибковые заболевания приобретают жизнеугрожающий характер.

На фоне достижений современной медицины, увеличения продолжительности жизни наиболее ослабленных больных (глубоконедоношенные дети, пациенты с опухолями и иммунодефицитами) в лечебных учреждениях наблюдается широкое распространение инвазивных микозов, которые составляют до 12% в этиологической структуре внутрибольничных инфекций и до 40% в структуре инфекционной летальности. Ученые из Центра контроля заболеваемости (Атланта, США) называют кандидоз внутрибольничной эпидемией последнего десятилетия, так как заболеваемость им иммунокомпрометированных больных возросла в 11 раз.

Колонизация слизистых грибами Candida у практически здоровых людей колеблется от 15 до 40% и может возрасти до 80% на фоне какой-либо патологии в условиях длительной госпитализации, но инвазивный микоз у них не развивается благодаря большому количеству защитных механизмов против грибковой инфекции. Защитные механизмы, не связанные с иммунной системой, включают барьеры в виде кожи и слизистых, а также конкурентные взаимодействия с нормальными бактериями, которые обеспечивают защиту от кандидоза и других микозов посредством соревнования за пищу и, возможно, посредством локальной продукции веществ с антифунгальной активностью. Само по себе разрушение барьеров химической травмой, ожогом или операцией, как и нарушение нормального биоценоза кишечника после длительного применения антибиотиков широкого спектра действия, крайне редко приводит к развитию системного микоза, но вызывает предпосылки для этого в виде локального избыточного накопления грибов в тех местах, где действие физиологических барьеров нарушено.

Общеизвестными факторами риска возникновения грибковой инфекции являются длительная антибиотикотерапия и снижение защитных сил организма. В нормальном организме нейтрофилы, макрофаги и эозинофилы фагоцитируют и убивают бластоспоры кандид, а альвеолярные макрофаги и нейтрофилы способны блокировать прорастание спор аспергилл. Нейтрофилы и моноциты уничтожают также псевдогифы Candida и гифы Aspergillus. Поэтому первыми кандидатами на развитие диссеминированного кандидоза и аспергиллеза являются больные с количественными и функциональными дефектами нейтрофилов, особенно в условиях депрессии Т-клеточного звена иммунной сиcтемы. К специфическим условиям относится лекарственная нейтропения на фоне лечения цитостатиками, особенно глубокая ( 3 ) или длительная (>14 дней нейтрофилы 3 ). Глубоким дефектом Т-клеточной системы объясняется предрасположенность к развитию микозов при СПИДе.

У пациентов с онкогематологическими заболеваниями к появлению специфических факторов риска инвазивного микоза приводит терапия. На современном этапе она обязательно включает мощные цитостатики, глюкокортикоиды и антибиотики широкого спектра действия. Помимо возникновения нейтропении цитостатики приводят к разрушению кожных и слизистых барьеров, глюкокортикоиды угнетают Т-лимфоциты и макрофаги, антибиотики нарушают биоценоз кишечника. Неудивительно, что в онкогематологических стационарах инвазивные микозы становятся все возрастающей проблемой.

Барьер №1 - конкурентное взаимодействие грибов с бактериями нормальной микрофлоры хозяина

Барьер №2 - целостность кожи и слизистых

Барьер №3 - фагоцитоз и иммунологические реакции

Основные факторы, способствующие разрушению барьеров

№1 - неадекватная (избыточная) антибиотикотерапия

№2 - повреждение эпителия (механическое, токсическое, воспалительное), замедление регенерации, авитаминоз

№3 - снижение иммунореактивности под влиянием цитостатиков, стероидных гормонов

Еще в 80-е годы грибковые инфекции возникали в основном на фоне длительной госпитализации, продолжительной антибиотикотерапии и повторных курсов химиотерапии. Средняя продолжительность периода от момента установления диагноза онкогематологического заболевания до развития грибкового осложнения составляла 19 месяцев. В настоящее время все чаще грибковые инфекции стали наблюдаться на ранних этапах лечения цитостатиками. Это связано как с агрессивностью режимов полихимиотерапии, так и с широким применением современных супермощных антибиотиков.

Важно отметить, что инвазивные грибковые поражения могут развиваться не только у больных при явнымх дефектах иммунореактивности, но и у пациентов с любыми хирургическими заболеваниями в случае осложненного течения послеоперационного периода, реанимационных мероприятий, интенсивной терапии, длительной искусственной вентиляции легких. Мы наблюдали таких пациентов после тяжелых комбинированных травм, после повторных операций по поводу абдоминального сепсиса, после кардиохирургических, нейрохирургических операций и др. В этих случаях предрасполагающим моментом является совокупность факторов, снижающих барьерную функцию слизистых оболочек (стресс, нарушения гемодинамики, гипоксия, длительная невозможность энтерального питания и др.) в сочетании с массивной комбинированной антибиотикотерапией, к сожалению, необходимой у больных высокого риска по жизненным показаниям. Забегая вперед, следует отметить, что даже при выделении грибов из крови или очагов инфекции при проведении целенаправленной противогрибковой терапии у таких пациентов не представляется возможным отказаться от одновременного введения антибиотиков в связи с высокой опасностью септического шока.

Самым частым видом микоза является кандидоз. В списке возбудителей кандидоза лидирующее место занимает Candida albicans. Этим видом грибов вызывается более 80% кандидозов. Однако инфекция может быть вызвана и другими видами: С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, С. lusitaniae, Torulopsis glabrata.

Кандидоз в зависимости от степени поражения может быть классифицирован как поверхностный и глубокий. Поверхностный кандидоз включает кожный, орофарингеальный, мочеполовой и характеризуется поражением соответствующих слизистых. Наиболее опасен глубокий кандидоз, составляющий основной спектр кандидозных инфекций у иммунокомпрометированных больных, который может быть классифицирован как фунгемия, диссеминированный кандидоз и кандидоз отдельных органов.

Инвазивное кандидозное поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Считается общепризнанным, что ЖКТ является основным эндогенным резервуаром Candida, откуда происходит проникновение грибов в кровь (феномен транслокации) и последующее распространение инфекции по организму. Однако у больного с агранулоцитозом локальное поражение ЖКТ грибами рода Candida не ограничивается хорошо описанной в литературе ролью "ворот" для диссеминации, а само по себе может вызвать жизнеугрожающие состояния: прогрессирование поражения быстро приводит к множественной инфильтрации или некрозам всей толщи стенки пищеварительного канала, вызывая такие тяжелые осложнения, как кишечная непроходимость, перитонит, желудочно-кишечное кровотечение, вплоть до летального исхода.

Поражение легких. Грибы рода Candida часто высеваются из респираторных секретов, однако клиническое значение таких высевов в большинстве случаев невелико, так как колонизация ротовой полости и верхних дыхательных путей приводит к контаминации мокроты. Более того, легочная инфекция грибами Candida обычно возникает в результате гематогенного распространения, и мокрота у таких больных не отделяется вовсе. Симптомы кандидозной пневмонии схожи с клиническими проявлениями бактериальной пневмонии, но носят более непостоянный характер. Обращает на себя внимание несоответствие выраженных нарушений дыхания скудным аускультативным и рентгенологическим признакам. Рентгенологические нарушения могут ограничиваться изменениями корня и усилением сосудистого рисунка, почти в половине случаев наблюдается рентгенонегативная кандидозная пневмония. В финале заболевания может развиться диссеминация по обоим легочным полям. Рентгенологически этот процесс характеризуется появлением множественных "мигрирующих" облаковидных теней. Сегодня для диагностики поражения легких у иммунокомпрометированных больных наиболее широко используется бронхоальвеолярный лаваж с последующим микробиологическим исследованием.

Поражение кожи встречается в 5-10% случаев острого диссеминированного кандидоза. Классически оно имеет вид плотных, приподнимающихся над поверхностью узлов 0,5-1 см в диаметре, розово-красного цвета, не исчезающих при надавливании. Однако у большинства больных изменения на коже представляют собой просто папулезную или пятнисто-папулезную сыпь, часто неотличимую от медикаментозной.

Изменения на коже и инфильтраты мягких тканей часто становятся информативным материалом для идентификации возбудителя, так как поверхностное расположение делает их удобными для биопсии. Сочетание посева с гистологическим исследованием значительно увеличивает этот показатель. Следует иметь в виду, что поражения кожи при кандидозе затрагивают дерму, в то время как поверхностный слой эпидермиса остается интактным, поэтому клиницист должен быть очень внимателен при заборе материала. При гистологическом исследовании обычно находят псевдомицелий грибов, фибрин и небольшие геморрагии в сочетании с отеком стенки сосудов и периваскулярной ткани.

Поражение ЦНС. Кандидозный менингит встречается относительно редко, наиболее характерен для новорожденных и недоношенных детей, а также как вторичное осложнение при шунтирующих нейрохирургических вмешательствах. В случае развития у имунокомпрометированных больных имеет исключительно агрессивное течение. Поражение оболочек головного мозга характеризуется достаточно ярко выраженными общемозговыми и менингеальными симптомами, а также нейтрофильным или лимфоцитарным плеоцитозом в ликворе - в зависимости от степени нейтропении. Candida имеет низкую высеваемость из ликвора, при морфологическом исследовании ликвора друзы гриба или псевдомицелий обнаружить, как правило, не удается, клинические симптомы (лихорадка, головная боль) не специфичны, поэтому грибковая природа менингита у больных с нейтропенией редко распознается при жизни. Внутримозговые абсцессы, связанные с Candida, могут вызывать очаговую неврологическую симптоматику, соответствующую их локализации.

Поражение сердца. Клиника кандидозного эндокардита не отличается от клиники бактериального, сопровождается длительной лихорадкой и формированием вегетаций на клапанах сердца. Особенностью этой локализации является частое сочетание с фунгемией: хотя бы однократный высев Candida из крови имеют до 80% больных кандидозным эндокардитом. На фоне иммунодефицита могут развиваться грибковые микроабсцессы в миокарде, что иногда проявляется аритмиями. Возможна закупорка грибковыми тромбоэмболами кардиальных артерий с развитием ишемии и сердечной недостаточности.

Хронический диссеминированный кандидоз (ХДК). Наиболее важный маркер ХДК - поражение печени и селезенки. Именно микроабсцессы в этих органах определяют хронический характер течения болезни. Термины "ХДК" и "гепатолиенальный кандидоз" в литературе являются синонимами. Клинически ХДК проявляется увеличением печени и селезенки на фоне длительной лихорадки. Иногда заболевание сопровождается желтухой или болями в правом подреберье. В крови отмечаются высокий лейкоцитоз и выраженная гипербилирубинемия (в основном за счет прямой фракции) в среднем у половины больных. Уровень трансаминаз повышается непостоянно и не более, чем в 3 раза. Наблюдения позволяют сказать, что в целом у большинства больных поражение печени грибами выглядит как холестатический гепатит. Такая особенность приводит к тому, что ХДК часто ошибочно принимается за токсическое поражение цитостатиками, особенно при отсутствии характерных изменений на УЗИ. Кандидозные микроабсцессы в паренхиматозных органах выглядят при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии как гипоэхогенные очаги, поэтому многие клиницисты считают обнаружение этих характерных изменений диагностическим критерием, подтверждающим инвазивную грибковую инфекцию.

Кандидемия. Многие авторы утверждают, что Candida spp., высеянная из крови, редко является контаминантом и должна быть принята во внимание как патоген практически во всех случаях. Фунгемия обнаруживается примерно в 30% случаев диссеминированного кандидоза и имеет важное диагностическое значение, так как служит основным прижизненным доказательством инвазивного кандидоза. Повторная (стойкая) кандидемия может быть результатом инфицирования центрального венозного катетера или проявлением деструктивного поражения глубоких тканей.

С момента возникновения проблемы грибковых инфекций в 60-70-е гг. огромные усилия медиков всего мира были направлены на разработку методов диагностики этих опасных осложнений, так как ранняя диагностика остается основным критическим моментом, определяющим успех в ведении больного с инвазивной инфекцией. Однако до настоящего времени от 20 до 75% случаев инвазивных микозов диагностируется лишь на аутопсии.

Кроме классических микробиологических методов серьезным подспорьем в лабораторной диагностике сегодня является определение маркеров кандидоза - Д-арабинитола и маннозы - методом газовой хроматографии. Даже при трудной локализации очага, недоступного для биопсии и посева, обнаружение высокого уровня маркеров в крови или спинномозговой жидкости позволяет подтвердить диагноз кандидоза, кроме того, в динамике объективно оценить эффект противогрибковой терапии.

Профилактика и лечение. Широко распространено мнение о необходимости одновременно с антибиотиками принимать нистатин, что гарантирует от грибковых осложнений. Действительно, нистатин препятствует массивному размножению кандид на слизистых ЖКТ. Однако крайне важно учитывать, что этот препарат не всасывается при приеме внутрь, то есть не способен воздействовать на клетки грибов, находящиеся вне просвета кишечника. Поистине революционным событием в этиотропной терапии кандидоза следует считать появление препарата флуконазола, наиболее известного под торговым названием дифлюкан. Хорошая биодоступность препарата обеспечивает высокую эффективность практически при любой локализации процесса - от распространенных кожных поражений до менингита. Почти всегда рекомендуется прием препарата внутрь за исключением редких случаев крайне тяжелого состояния больного, когда препарат вводят внутривенно. Благодаря отсутствию токсичности и низкой частоте побочных реакций флуконазол применяется даже у недоношенных детей. Очень важно правильно соблюдать режимы дозирования (см. табл.).

Пациенты	Показания и дозы флуконазола
Новорожденные и дети раннего возраста	кандидоз кожи и слизистых 5-6 мг/кг 1 раз в день 5 дней	грибковый сепсис 10 мг/кг 1 раз в день 10-14 дней	грибковый менингит 15 мг/кг 1 раз в день 10-14 дней
Взрослые	кандидоз кожи и слизистых 50 мг 1 раз в день 5 дней	вагинальный кандидоз 150 мг однократно (!)	кандидемия, диссеминированный кандидоз 200-400 мг 1 раз в день 2-4 недели

Когда терапия флуконазолом не дает эффекта, следует думать о кандидозе, вызванном природно резистентными видами кандид, например C.krusei. В этих случаях рекомендуется противогрибковая терапия эффективным, но потенциально токсичным препаратом амфотерицин В (относительно менее высокой токсичностью характеризуется препарат с торговым названием фунгизон). Лечение проводится только в стационаре под тщательным лабораторным контролем. Дозы амфотерицина В из-за опасности нефротоксических реакций не должны превышать 0,5-1 мг/кг в сутки внутривенно один раз в день или через день. При наличии микроабсцессов в печени, головном мозге и других органах наиболее эффективными являются липосомальные формы амфотерицина В (амфоцил и др.), которые, однако, малодоступны из-за высокой стоимости.

Таким образом, в настоящее время актуальность своевременной диагностики и раннего лечения кандидоза чрезвычайно высока.

Кандидоз — инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida . Клинические проявления микоза широко варьируют от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцер

Кандидоз — инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida. Клинические проявления микоза широко варьируют от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцеральных форм. Диагностика и терапия кандидоза непроста и часто требует привлечения специалистов различного профиля [1, 4, 8].

Число больных поверхностными и глубокими формами кандидоза в последние десятилетия значительно возросло во всех странах мира. Этот факт связывают со снижением естественной иммунной реактивности организма значительной части населения из-за поражения СПИДом, ятрогенных иммунодефицитов, возникающих при химиотерапии онкологических больных, трансплантации органов, вследствие применения глюкокортикоидов, цитостатиков, антиметаболитов, антибиотиков широкого спектра действия, в том числе в отделениях реанимации и интенсивной терапии [4, 8].

Главным возбудителем кандидоза является Candida albicans, которая, как и другие виды грибов Candida, обнаруживается в норме на слизистых и кожных покровах большинства обследованных, но поражает лишь ослабленный организм. Именно в этом кроется сложность проблемы кандидоза.

Природа возбудителя, его взаимоотношения с макроорганизмом, многие аспекты защиты организма от кандидозной инфекции, генетические механизмы резистентности различных видов Candida spp. к основным антимикотикам, применяющимся в лечении кандидоза, подробно изучена. Установлено, что подавляющее большинство штаммов C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis чувствительны к флуконазолу, однако у ВИЧ-инфицированных и других иммунокомпрометированных больных с инвазивным кандидозом возможна резистентность C. albicans к азольным соединениям. В то же время большинство штаммов C. krusei и часть штаммов C. Glabrata обнаруживают устойчивость к флуконазолу [8].

Известно, что грибы рода Candida сапрофитируют на коже и слизистых оболочках, не вызывая заболевания и лишь при повреждении наружных покровов, снижении местного иммунитета они могут проникнуть внутрь, пройдя стадии адгезии, колонизации и инвазии.

Этиотропная терапия любого инфекционного заболевания, в том числе и кандидоза, ставит своей целью удаление (эрадикацию) возбудителя. Однако особенностью кандидоза является то, что грибы рода Candida входят в состав постоянной биоты — нормобиоты, бактериобиоты человека, и легко колонизируют слизистые оболочки, то есть сама эрадикация этого гриба почти никогда не бывает абсолютной и окончательной. Учитывая оппортунистическую природу кандида-инфекции, саму эрадикацию возбудителя связывают с патогенетическими факторами, определяющими клиническую форму и тяжесть инфекции. Это иммунодефициты, нейтропения и другие. Вот что определяет выбор антимикотика, его дозу и длительность терапии.

Лечение может быть направлено на предупреждение гиперколонизации организма грибами рода Candida (при назначении антимикотиков широкого спектра действия и иммуносупрессантов). Местные оральные антимикотики — полиены (нистатин, леворин, микогептин) нерастворимы и почти не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому редко могут обеспечить элиминацию Candida. Здесь необходимы пероральные препараты системного действия (флуконазол, итраконазол) или препараты для инъекций, такие как флюцитозин, амфотерицин В, амбизом. Если амфотерицин В вследствие его чрезвычайной нефротоксичности назначается при кандидозе в суточной дозе 0,5 мг/кг массы тела, амбизом в 10 раз и более превышает эту дозу и не имеет противопоказаний к назначению [1, 2, 3, 4, 9, 10]. При лечении кандидозов кожи и слизистых оболочек часто используются антимикотики для наружного применения: полиены (леворин, нистатин, натамицин), производные имидазола (кетоконазол, оксиконазол, эконазол, тиоконазол, клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), триазолы (терконазол), аллиламины (нафтифин, тербинафин), морфолины (аморолфин), прочие препараты (производные унденциленовой кислоты, анилиновые красители и др.).

Одно только перечисление антикандидозных препаратов уже свидетельствует об их множестве и разной степени эффективности, связанной с химической структурой и особенностями фармакокинетики. В частности, наружные средства не всегда создают достаточную концентрацию в подслизистом слое половых путей, глубоких слоях кожи и ее придатках.

В последние годы в России и за рубежом в системной терапии кандидоза с успехом применяется медофлюкон (флуконазол) [2, 3].

Флуконазол (медофлюкон) — противогрибковый препарат из группы триазолов, эффективный при системных и локальных микозах. Флуконазол избирательно подавляет синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметил-эргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р-450 реакции С14-альфа-демитиляции. Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферментам, катализирующим синтез эргостерина у грибов, чем к ферментам, катализирующим образование холестерина у человека, селективность действия флуконазола на грибы рода Candida, дерматофиты и возбудители глубоких микозов в 10 000 раз выше, чем на клетки макроорганизма.

Спектр фунгистатического действия флуконазола: Candida albicans, некоторые штаммы Candida nonalbicans (C. guilliermondii, C. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea), Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.

При пероральном и внутривенном применении фармакокинетика флуконазола сходная. При приеме внутрь биодоступность около 90%. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Максимальная концентрация достигается через 0,5 — 1,5 ч. После приема 150 мг она составляет 2,44 — 3,58 мкг/мл. Концентрация в крови прямо пропорциональна принятой дозе. Равновесная концентрация устанавливается к 4 — 5-му дню при приеме 1 раз в сутки. При использовании в первый день двойной дозы она достигается ко второму дню. Связь с белками плазмы 11 — 12%. Объем распределения приближается к общему объему воды в организме. Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме крови. Концентрация в ликворе составляет 50 — 90% (в среднем 70 — 80%) уровня в плазме крови, при менингите — до 93%. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме, потовой жидкости и моче концентрации достигают значений, в 10 раз превышающих концентрацию в плазме крови. Концентрация в роговом слое кожи после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 раз в сутки составляет 73 мкг/г. Концентрация в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Препарат определяется в ногтях в течение 6 месяцев после завершения терапии. Т1/2 27 — 30 ч. Биотрансформации не подвергается. Экскретируется почками, на 80% — в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Концентрация флуконазола в плазме крови может быть уменьшена с помощью диализа (на 50% в течение 3 ч).

Медофлюкон применяется внутрь 1 раз в сутки (утром).

Дозы для взрослых:

• При кандидемии, диссеминированном кандидозе — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг — в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней и более.
• При кандидозе кожи — 50 — 100 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 — 6 недель.
• При орофарингеальном кандидозе — 50 мг в сутки в течение 7 — 14 дней.
• При кандидозе другой локализации (кандидурии, кандидозном эзофагите и неинвазивном бронхолегочном кандидозе) — 50 — 150 мг в сутки в течение 14 — 30 дней.
• При онихомикозе — 50 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 — 6 месяцев при поражении ногтей пальцев рук и 6 — 12 месяцев — при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфицированного ногтя).
• При кандидозном баланопостите или вагинальном кандидозе — 150 мг однократно, при кандидозном вульвовагините — 50 мг в сутки в течение 7 дней или 150 мг двукратно, при хроническом рецидивирующем (3 — 4 раза в год или чаще) кандидозном вульвовагините 150 мг 3 — 4 раза в сутки с 3 — 7-дневными интервалами, иногда до 12 раз с месячными интервалами.
• При глубоких эндемических микозах — 200 — 400 мг в сутки ежедневно до 2 лет: 11 — 24 мес. при кокцидиомикозе, 2 — 17 мес — при паракокцидиомикозе, 1 — 16 мес. — при споротрихозе, 3 — 17 мес — при гистоплазмозе.
• При криптококковом менингите, криптококковых инфекциях другой локализации — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней, при криптококковом менингите — до 6 — 8 недель.
• Для профилактики грибковых инфекций — 50 — 400 мг в сутки на протяжении всего периода антибактериальной, глюкокортикоидной, цитостатической или лучевой терапии.

Специального подбора доз для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40 — 50 мл/мин).

У больных с нарушениями функции почек доза должна быть снижена в соответствии со степенью почечной недостаточности.

Пациентам, находящимся на гемодиализе: однократно после каждого сеанса гемодиализа.

Российские авторы [3] приводят собственные данные о применении медофлюкона при различных поражениях, в том числе при висцеральных микозах, обусловленных грибами рода Candida. В частности, опубликованы данные об успешном лечении медофлюконом 9 больных кандидозом кишечника, 11 — полости рта, 3 — пищевода, 18 — вагинальным кандидозом при суточной дозе 50 — 200 мг и длительности курса 14 дней. Отечественные исследователи, оценив эффективность и безопасность препарата, уже в 1996 году назвали медофлюкон безусловным достижением в лечении кандидоза и рекомендовали его для лечения поверхностных и висцеральных форм микоза не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

К такому же выводу пришли и авторы, проводившие исследования медофлюкона в Московском центре глубоких микозов [2]. По их данным, из 79 больных кандидозным бронхитом, получавших в течение 2 недель 100 — 400 мг медофлюкона в сутки, излечено 74,7%, улучшение наступило у 22,8%, при кандидозной пневмонии выздоровело 66,75%, улучшение отмечено у 33,3%, эрадикация возбудителя — в 97,5 — 100%.

В дерматовенерологии медофлюкон наиболее часто применяется при лечении урогенитальных кандидозов, кандидоза слизистой оболочки полости рта, онихомикозах [4, 6, 7, 8].

Данные, приведенные из литературы, и наш опыт применения медофлюкона при кандидозном вульвовагините и онихомикозе свидетельствуют о его высокой эффективности, хорошей переносимости и безопасности, что делает флуконазол препаратом выбора при лечении различных форм кандидоза слизистых оболочек, кожных покровов и внутренних органов.

В. М. Лещенко, доктор медицинских наук, профессор
Городской микологический центр, Москва

Фармакологические аспекты фунгицидной терапии кандидоза полости рта.

Авторы:

Вследствие сложного механизма развития хронического кандидоза, характеризующегося длительным рецидивирующим течением, назначение только специфических, самых высокоэффективных, лекарственных средств не гарантирует успеха в лечении данного заболевания. Поэтому лечение таких больных должно быть комплексным, с повторными курсами и с индивидуальным подходом. Лечение кандидоза включает в себя воздействие на возбудителя, повышение резистентности организма, восстановление межтканевых взаимодействий, обмена веществ и адекватного микробиоценоза на протяжении всего желудочно-кишечного тракта.

Особенностью этиотропной терапии кандидоза является то, что грибы Candida входят в состав постоянной микрофлоры и легко колонизируют слизистые оболочки, и уничтожение возбудителя почти никогда не является абсолютным и окончательным. После завершения этиотропной терапии следует ожидать новой колонизации макроорганизма грибами Candida. Учитывая оппортунистическую природу кандидной инфекции, этиотропную терапию стоит рассматривать как уничтожение грибов Candida на время действия предрасполагающих факторов. Объем терапии, т.е. дозировки системных антимикотиков, будет определяться формой и тяжестью инфекции, а продолжительность терапии — временем действия предрасполагающего фактора. Но необходимо помнить, что воздействие на возбудителя нужно проводить как при общем, так и при местном лечении.

Для лечения кандидоза слизистой оболочки полости рта в настоящее время существует огромный арсенал противогрибковых лекарственных средств, как специфических, так и неспецифических.

Основную группу специфических препаратов составляют антимикотические средства, однако на сегодняшний день чувствительность к ним грибов Candida неодинаковая, а зачастую недостаточная. Это объясняется тем, что грибы рода Candida имеют высокий адаптационный механизм резистентности, который проявляется уже к 4-5-м суткам.

Выбор лекарственных средств зависит от характера, стадии и индивидуальной динамики патологического процесса, а также от глубины, распространенности, сопутствующей висцеральной патологии и устойчивости возбудителя. Системная терапия кандидоза слизистой оболочки полости рта назначается, как правило, только при определенных показаниях: хронический гиперпластический кандидоз, эрозивно-язвенная форма кандидоза; кандидоз полости рта на фоне сахарного диабета, иммунодефицитного состояния; неэффективная местная терапия.

Условно современные противогрибковые препараты можно разделить на три основные группы: противогрибковые антибиотики, препараты из группы азолов и препараты разных групп.

Классификация противо-грибковых препаратов

I. Полиеновые антибиотики (макролиды):

II. Азольные соединения.

Антимикотики представляют собой достаточно обширный класс разнообразных: химических соединений как природного происхождения, так и полученных путем химического синтеза, которые обладают специфической активностью в отношении патогенных грибов. В зависимости от химической структуры они разделяют на несколько групп, различающихся по особенностям спектра активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых инфекциях (микозах).

Еще в 1939 году английские ученые: Оксфорд, Рейстрик, Симонарт получи, антибиотик гризеофульвин, который первоначально был применен для борьбы с грибковыми заболеваниями растений. И лишь спустя два десятилетия в начале венский дерматолог Густав Риль, а за ним англичанин Джентлз начали широко применять его в клинической практике. Гризеофульвин не эффективен при кандидозе, но этот препарат положил начало изучения и созданию всего многообразия противогрибковых средств и, хотя он имеет высокую токсичность и аллергичность до настоящего времени эффективен и в некоторых случаях применяется при лечении дерматомикозов.

Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.

На сегодняшний день имеется огромное количество противогрибковых средств, применяемых для лечения кандидоза. Тем не менее до сих пор не найден единственный и надежный препарат, который отвечал бы всем основным принципам при лечении этой патологии, С учетом этиологических и патогенетических предпосылок становится ясным, что это невозможно. И многие авторы, изучающие эту проблему, обращают внимание, что достижение положительного результата возможно только при оптимальном сочетании препаратов разных групп, которые могут усилить фунгицидное и антимикробное действие друг друга.

При сочетании кандидоза полости рта с кандидозным циститом или уретритом нами в общем лечении применялся раствор уротропина (гексаметилентетрамин) 40 % по 5-10 мл внутривенно курсом 5-7 инъекций. Назначение уротропина в данном случае было обусловлено тем, что при распаде гексаметилентетрамина в организме (в кислой среде) высвобождается формальдегид и препарат выполняет роль антисептика. При приеме внутрь для предотвращения расщепления гексаметилентетрамина в желудке его назначают натощак.

При обнаружении бластоспор и нитей мицелия в мокроте, слизистом отделяемом носа фунгицидный и дренирующий эффект дает 3-5 % раствор иодида калия (или натрия). Причем лучше назначать натриевую соль, так как натрий легче проникает внутрь клетки, чем калий.

Смещение pH мочи в щелочную сторону мотивирует назначение натрия салицилата. Также довольно быстро купировались явления кандидоза и дисбактериоза при приеме этакридина лактата.

При лечении хронических форм кандидоза нами получен положительный эффект при сочетании фунгицидных препаратов с нитроксолином (аналог 5-НОК). Уже на 3-4-й день уменьшалась сухость в полости рта, исчезал налет на языке, уменьшалось чувство жжения. Фунгицидная активность препарата составила 52 % (in vitro).

Известно, что процесс адаптации грибов к лекарственным препаратам происходит очень быстро, поэтому противогрибковые препараты необходимо менять через каждые 4-5 дней. Некоторые авторы рекомендуют сочетать фунгицидные препараты разных групп. Например, действие амфоглюкамина усиливается при сочетании его с полимиксином.

В ходе исследований в 1997 году нами было обнаружено, что препарат викасол обладает выраженным противокандидозным действием. В фармакологии викасол известен как специфическое средство при кровоточивости, связанной с понижением содержания в крови протромбина. Это синтетический водорастворимый препарате К-витаминной активностью. Он обладает стимулирующим влиянием на синтез в печени протромбина, проконвертина и рядом других факторов свертывания крови. Кроме того, он благоприятствует синтезу АТФ, креатинфосфата, ряда ферментов.

Существуют работы, демонстрирующие фунгицидное действие викасола. Очевидно, противогрибковое и противобактериальное действие викасола связано с его химической формулой: викасол является производным метилнафтохинона и имеет в своей структуре SO-группы и 2 кетонных радикала. Эти радикалы в кислой среде или под действием ряда ферментов проявляют свой окислительный потенциал с последующим переходом в гидроксильную группу. Викасол по химической структуре сходен с противовирусными препаратами — оксолином и бонафтоном, а также со специфическими противобактериальными препаратами — производными хинолонов.

Целью нашего исследования являлось определение эффективности викасола при лечении кандидоза слизистой оболочки полости рта.

Лечение проводилось 22 больным кандидозом слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ в возрасте от 17 до 61 года. Клиническая картина заболевания у большинства больных была типичной. У15 пациентов отмечалась гипертрофическая форма хронического кандидозного глоссита, у 3 — атрофическая. Высыпные элементы у 4 человек располагались на красной кайме губ и в углах рта. Диагноз был подтвержден микроскопическими исследованиями.

Всем больным назначили викасол в виде аппликаций и орошений пораженных, участков и внутримышечных инъекций 1 % раствора 1 мл. Курс лечения составил в среднем 7 дней. После лечения у 20 больных из 22 отмечено этиологическое и клиническое выздоровление. Пациенты отмечали значительное улучшение: исчезали явления сухости, жжения, полностью отсутствовали налет и гиперемия на пораженных участках. При микроскопии мазков-отпечатков со слизистой оболочки определялись единичные дрожжевые клетки без почкования в количестве 1-3. Анализируя причины неудач в лечении кандидоза викасолом у 2 больных, можно предположить, что полученная доза оказалась недостаточной. Последующее лечение данным препаратом в течение 5 дней привело к выздоровлению пациентов. Таким образом, получены данные, что викасол является довольно эффективным препаратом при лечении всех форм кандидоза и может применяться как в комплексном лечении, так и местно.

Во избежание таких осложнений энтеральные сорбенты назначаются за 2-3 часа до приема других медикаментов.

В итоге наглядно подтверждается мысль о необходимости поиска сочетания различных лекарственных средств и форм, которое бы в конечном итоге обеспечило противогрибковое действие. Применение антимикотиков является основой, но не панацеей в лечении кандидоза. И в связи с этим возникает потребность в освещении противогрибкового эффекта лекарственных средств других групп. Может быть, они более эффективны при других патологических состояниях, но, как показывает опыт многих исследователей, вклад лекарственных средств данной группы в победу над кандидозом является существенным.

Проводимые исследования указывают на постоянный рост числа заражений, вызванных грибками рода Candida. Неправильное применение противогрибковых лекарств ведет к неэффективности терапии и делает возможной селекцию штаммов грибков, невосприимчивых к антимикотикам. По этой причине постоянно ищутся новые средства, в том числе естественного (растительного) происхождения, которые нашли бы применение в противогрибковой профилактике и терапии с высокой эффективностью действия и низкой токсичностью.

Нами с успехом апробирована фитотерапия в лечении кандидоза полости рта. Многие лекарственные растения содержат вещества, обладающие фунгицидным действием. Фитокомбинации трав обладают микробицидным, вирусоцидным эффектом, что мотивирует к их применению в лечении кандидоза полости рта. Известно, что при микотическом поражении полости рта выявляется микстинфекция.

В комплексном лечении целесообразно назначать следующие лекарственные растения: побеги багульника, зверобой, тимьян, шалфей, эвкалипт, чабрец.

С учетом системного характера кандидамикоза, различных осложнений при длительно существующих инфекциях (изменение функции почек, печени, кишечника) назначают средства стимулирующей терапии — инъекции биоседа, экстракт алоэ, настойки женьшеня, заманихи, экстракт элеутерококка или сапарал. В качестве вспомогательной терапии для устранения явлений дисбактериоза, функциональных нарушений пищеварительного тракта рекомендуется сбор, в который входят ягоды можжевельника, трава шалфея, трава тысячелистника, цветки пижмы, листья эвкалипта, соплодия ольхи, почки березы.

При кандидозе полости рта, сопровождающемся неприятным запахом изо рта (галитоз), можно рекомендовать отвары аира, душицы, мяты, полыни, сосны.

По данным наших наблюдений, у 35-40% больных кандидозом отмечается гипосальвация, сухость слизистой оболочки рта, которая чаще аккомпанирует атрофическим формам. В этих случаях уместно назначать фито сборы, обладающие слюногонным действием: полынь, душицу, тысячелистник, рябину, мать-и-мачеху, подорожник.

Рекомендуется регулярно принимать желудочные чаи. Многие из них способствуют оздоровлению слизистой оболочки полости рта и желудка, нормализуют желудочную секрецию, повышают иммунитет. Идеальным чаем является приятный на вкус и запах настой из листьев черной смородины (3 части) и травы тысячелистника (1 часть).

На Востоке часто пьют чай из листьев шалфея и корневища солодки. Готовят отвар этих растений, взяв их поровну, настаивают и пьют этот чай после еды.

Хорошо освежает полость рта и очищает желудок напиток из цветков калины и таволги. Этот необыкновенно ароматный чай нужно пить горячим, добавив в него чуть-чуть корицы.

В последнее время появился уникальный антисептик цитросепт. Он представлен экстрактом биофлавоноидов семян грейпфрута в сочетании с витамином С. Экстракт производится из косточек и внутренней части кожуры плодов растения. Проведенные в последнее время исследования подтвердили высокую антибактериальную и фунгицидную способность цитросепта.

Препарат содержит большое количество полифенольных соединений, являющихся биофлавоноидами (кверцетин, гесперидин, рутинозид, нарингин и другие). Эти вещества обладают Р-витаминной активностью, могут оказывать регулирующее действие на метаболизм эндо- и экзогенных липофильных соединений, проявляют .противовоспалительное, противоаллергическое действие, поддерживают структуру, эластичность и проницаемость сосудов. Благодаря воздействию активных веществ на клеточные мембраны многих бактерий и грибов цитросепт оказывает бактерицидное и фунгицидное действие. Укрепляя иммунную систему, препарат стимулирует естественную сопротивляемость организма. Биофлавоноиды, содержащиеся в семенах грейпфрута, растворяют отложения холестерина, укрепляют стенки капилляров и препятствуют образованию тромбов, тем самым противодействуя развитию и прогрессированию таких болезней цивилизации, как повышенное кровяное давление, атеросклероз, инфаркт миокарда.

Как уже отмечалось, экстракт грейпфрута содержит биофлавоноиды и огромное количество витамина С. Это те самые биофлавоноиды, которые содержатся в антоксиде, холмовой солянке и являются важнейшими антиоксидантами. Процианиды, содержащиеся в экстракте грейпфрута, обладают гипоаллергенным действием. То есть цитросепт не только сам не вызывает аллергических реакций, но и способен уменьшать аллергическую реакцию.

Положительным его качеством является то, что цитросепт не оказывает губительного действия на лакто- и бифидобактерии. Это произойдет только в том случае, если его допустимая доза будет превышена в 300 раз.

Очень важно отметить: цитросепт оказывает действие на грибы рода Candida. Его минимальная концентрация, сдерживающая развитие грибов, составляет 0,00Q006.

Таким образом, препарат обладает огромной широтой терапевтического действия — на бактерии, вирусы, грибы; регулирует иммунитет, имеет не только гипоаллергенные свойства, но и способствует уменьшению аллергических реакций; не вызывает дисбактериоз. Цитросепт по праву называют идеальным антибактериальным средством XXI века.

Препарат лучше растворять в одном стакане фруктового сока, свежевыжатого апельсинового или грейпфрутового.

Необходимо отметить, что фитотерапия не исключает применение противомикотических, иммунокоррегирующих и поливитаминных препаратов, а является эффективным природным компонентом, важным элементом комплексного лечения кандидоза полости рта.

Таким образом, терапия кандидоза полости рта эффективна в том случае, если осуществляется комплексное воздействие на организм в целом, а также с учетом экологических особенностей применяемых средств. Необходимым условием в лечении кандидоза полости рта является чувствителность к фунгицидным препаратам. Учитывая факт, что полость рта — начальный пункт желудочно-кишечного тракта, необходимо комбинировать препараты общего и местного спектра действия .