Кандидоз устойчивость к флуконазолу

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

НПЦ "Медбиоспектр", Институт повышения квалификации ФУМБ и ЭП при МЗ РФ, Москва

В последние годы существенно повысилась распространенность грибковых заболеваний, что связано с широким и не всегда рациональным применением антибиотиков, цитостатиков, кортикостероидных гормонов, повышением частоты внутрибольничных инфекций, развитием иммунодефицитных состояний.

Наиболее часто в клинической практике встречается кандидоз, вызываемый дрожжеподобным грибком Candida albicans. Развитию кандидоза способствуют как местные, так и системные факторы. Например, при кандидозе кожи большое значение имеет наличие мацерации, опрелости, паронихий. Наиболее часто кандидоз встречается у больных сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией, гемобластозами, а также при длительном и неконтролируемом приеме антибиотиков и кортикостероидных гормонов.

Клинические проявления кандидоза характеризуются поражением слизистых оболочек полости рта (стоматит), пищевода (эзофагит), урогенитального тракта, кожи и ногтей. К наиболее тяжелым проявлениям приводит гематогенная диссеминация (эндокардиты, менингиты, артриты, остеомиелиты, абсцесс головного мозга).

Кожные поражения при кандидозе характеризуются появлением пузырьков, пустул, которые быстро вскрываются и на их месте образуется эрозия. Очаги темно-красного цвета, блестящие, с влажной поверхностью, четкими границами и полоской отслаивающегося рогового слоя эпидермиса. У детей процесс может распространиться на кожу бедер, ягодиц, живота. Часто наблюдается появление межпальцевой кандидозной эрозии, чаще между III и IV IV и V пальцами кистей рук, реже стоп. Из субъективных ощущений отмечаются зуд, жжение, иногда болезненность в области поражения.

Кандидоз слизистой полости рта характеризуется поражением слизистой щек, языка, десен, углов рта. Процесс начинается с покраснения слизистой, затем появляются налеты белого цвета, сливающиеся с образованием крупных пленок. Вначале пленки легко отделяются, затем становятся плотными. В углах рта образуются трещины с выраженной мацерацией, отмечается жжение и болезненность при приеме пищи.

Кандидоз ногтевых валиков и ногтей начинается с покраснения и припухлости валика у основания ногтя, который набухает и при надавливании выделяется гной или сукровица. При внедрении грибковой инфекции в ногтевую пластинку она становится желтоватой, тусклой.

Урогенитальный кандидоз может протекать в острой или хронической форме. Острая форма характеризуется покраснением слизистой, наличием пузырьков, точечных эрозий и наличием творожистых или хлопьевидных, сливкообразных выделений. Пораженная слизистая имеет склонность к кровоточивости и появлению трещин в области преддверия влагалища и промежности. Зуд характерен для кандидоза вульвы, больших и малых половых губ, усиливается во время менструации, полового контакта и при длительной ходьбе. Для хронического урогенитального кандидоза характерны инфильтрация и трещины в области клитора, ануса, промежности и паховых складок. Кандидоз органов мочевыделения протекает в виде уретрита, цистита, пиелонефрита. Кандидозный цистит характеризуется частым мочеиспусканием, болями в надлобковой области. При уретрите появляются слизисто-гнойные выделения белого или желтого цвета, преимущественно в утреннее время. Зуд и жжение усиливаются при мочеиспускании.

Кандидозный баланопостит проявляется покраснением, отечностью головки полового члена, зудом и жжением при мочеиспускании. На соприкасающихся поверхностях головки и крайней плоти образуются пленки желтоватого цвета и рыхлая творожистая масса.

При кандидозе пищеварительного тракта развивается поражение пищевода, желудка, кишечника и желчного пузыря, что связано с распространением инфекции из полости рта и глотки. Больные жалуются на тошноту, отрыжку, рвоту, жидкий стул с примесью слизи, боли в животе. Слизистая оболочка гиперемирована, эрозирована, покрыта множественными налетами белого или желтого цвета.

Кандидозное поражение центральной нервной системы протекает по типу менингита, развивается в результате гематогенной диссеминации инфекции. Специфические клинические проявления отсутствуют, грибковая инфекция часто подтверждается только на аутопсии.

Гематогенная диссеминация грибковой инфекции C. albicans сопровождается лихорадкой, токсическими и очаговыми проявлениями (абсцесс сетчатки, кандидоз эндокарда, артриты, менингит, пневмония).

Кандидозный сепсис развивается при поражении слизистой оболочки ротовой полости и пищевода у детей раннего возраста и у больных сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией. В клинической картине преобладают симптомы интоксикации, резкие подъемы и спады температуры, снижение артериального давления.

Диагностика кандидоза основана на клинических проявлениях (зуд, жжение, налеты, отек слизистых, гиперемия и другие), микробиологических тестах (культивирование in vitro, гистология и выявление специфических антигенов в реакции иммунофлюоресценции с моноклональными антителами против C. albicans, выявление специфических антител методом иммуноферментного анализа).

Для лечения кандидоза применяют антимикотические препараты системного действия (полиеновые антимикотики, триазольные производные, пиримидиновые производные и аллиламины). Среди триазольных производных ведущее место занимает флуконазол (Микосист), являющийся селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибка.

Флуконазол высокоактивен в отношении C. albicans: лишь около 3-5% штаммов C. albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. Candida krusei и отдельные штаммы Candida glabrata резистентны к флуконазолу.

После перорального приема флуконазола более 90% препарата попадает в системный кровоток. Он отлично проникает в слюну, мокроту, мочу и другие тканевые жидкости. Выводится флуконазол преимущественно с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек – 27-34 ч. Микосист (флуконазол) выпускается в двух формах – для внутривенного и для перорального введения, пероральная форма обладает очень хорошей биодоступностью.

Флуконазол является препаратом выбора при кандидозной инфекции мочевыводящих путей, эзофагите, перитоните, раневой инфекции, используется в лечении фебрильных нейтропений. При урогенитальном кандидозе флуконазол назначают в дозе от 50 до 200 мг в сутки в течение 7-28 дней. При кандидозном эзофагите рекомендуется доза 400 мг с последующим снижением до 200 мг.

Флуконазол считается средством выбора в системной терапии кандидоза полости рта. При орофарингеальном кандидозе флуконазол взрослым назначают в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 7-14 дней. При атрофическом кандидозе полости рта предпочтительно назначать флуконазол в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней. При развивающейся устойчивости C. albicans дозу флуконазола повышают до 400–800 мг/сут. При частых рецидивах возможно назначение пульс–терапии флуконазолом (150 мг 1 раз в неделю). Интермиттирующие схемы позволяют предотвратить развитие устойчивости.

При кандидозе кожи эффективная доза флуконазола колеблется от 50 до 100 мг в сутки в течение 14-28 дней. При кандидозе кожи стоп мы рекомендуем дозу 150 мг в сутки в течение 14-28 дней.

Выбор лечения кандидной паронихии зависит от стадии процесса, выраженности воспаления, наличия кандидоза кожи или слизистых оболочек, онихомикоза. Флуконазол назначают при сопутствующем онихомикозе, сочетании паронихии с кандидозом кожи или слизистых оболочек. В этих случаях только местная терапия не гарантирует излечения и элиминации возбудителя. Флуконазол назначают по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2–6 нед. Системную терапию можно сочетать с лечением местными антисептиками или противогрибковыми средствами.

Для профилактики кандидоза при проведении антибиотикотерапии доза флуконазола составляет от 50 до 300 мг в сутки однократно, в зависимости от риска развития грибковой инфекции.

У детей суточная доза составляет 3 мг/кг веса в сутки. В первый день целесообразно назначить ударную дозу 6 мг/кг в сутки. Длительность терапии у детей составляет от 1 до 14 дней, в зависимости от тяжести кандидозной инфекции.

Флуконазол хорошо переносится, побочные реакции встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, метеоризм), реже наблюдается головная боль, кожные высыпания.

Кандидоз — инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida . Клинические проявления микоза широко варьируют от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцер

Кандидоз — инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida. Клинические проявления микоза широко варьируют от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцеральных форм. Диагностика и терапия кандидоза непроста и часто требует привлечения специалистов различного профиля [1, 4, 8].

Число больных поверхностными и глубокими формами кандидоза в последние десятилетия значительно возросло во всех странах мира. Этот факт связывают со снижением естественной иммунной реактивности организма значительной части населения из-за поражения СПИДом, ятрогенных иммунодефицитов, возникающих при химиотерапии онкологических больных, трансплантации органов, вследствие применения глюкокортикоидов, цитостатиков, антиметаболитов, антибиотиков широкого спектра действия, в том числе в отделениях реанимации и интенсивной терапии [4, 8].

Главным возбудителем кандидоза является Candida albicans, которая, как и другие виды грибов Candida, обнаруживается в норме на слизистых и кожных покровах большинства обследованных, но поражает лишь ослабленный организм. Именно в этом кроется сложность проблемы кандидоза.

Природа возбудителя, его взаимоотношения с макроорганизмом, многие аспекты защиты организма от кандидозной инфекции, генетические механизмы резистентности различных видов Candida spp. к основным антимикотикам, применяющимся в лечении кандидоза, подробно изучена. Установлено, что подавляющее большинство штаммов C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis чувствительны к флуконазолу, однако у ВИЧ-инфицированных и других иммунокомпрометированных больных с инвазивным кандидозом возможна резистентность C. albicans к азольным соединениям. В то же время большинство штаммов C. krusei и часть штаммов C. Glabrata обнаруживают устойчивость к флуконазолу [8].

Известно, что грибы рода Candida сапрофитируют на коже и слизистых оболочках, не вызывая заболевания и лишь при повреждении наружных покровов, снижении местного иммунитета они могут проникнуть внутрь, пройдя стадии адгезии, колонизации и инвазии.

Этиотропная терапия любого инфекционного заболевания, в том числе и кандидоза, ставит своей целью удаление (эрадикацию) возбудителя. Однако особенностью кандидоза является то, что грибы рода Candida входят в состав постоянной биоты — нормобиоты, бактериобиоты человека, и легко колонизируют слизистые оболочки, то есть сама эрадикация этого гриба почти никогда не бывает абсолютной и окончательной. Учитывая оппортунистическую природу кандида-инфекции, саму эрадикацию возбудителя связывают с патогенетическими факторами, определяющими клиническую форму и тяжесть инфекции. Это иммунодефициты, нейтропения и другие. Вот что определяет выбор антимикотика, его дозу и длительность терапии.

Лечение может быть направлено на предупреждение гиперколонизации организма грибами рода Candida (при назначении антимикотиков широкого спектра действия и иммуносупрессантов). Местные оральные антимикотики — полиены (нистатин, леворин, микогептин) нерастворимы и почти не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому редко могут обеспечить элиминацию Candida. Здесь необходимы пероральные препараты системного действия (флуконазол, итраконазол) или препараты для инъекций, такие как флюцитозин, амфотерицин В, амбизом. Если амфотерицин В вследствие его чрезвычайной нефротоксичности назначается при кандидозе в суточной дозе 0,5 мг/кг массы тела, амбизом в 10 раз и более превышает эту дозу и не имеет противопоказаний к назначению [1, 2, 3, 4, 9, 10]. При лечении кандидозов кожи и слизистых оболочек часто используются антимикотики для наружного применения: полиены (леворин, нистатин, натамицин), производные имидазола (кетоконазол, оксиконазол, эконазол, тиоконазол, клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), триазолы (терконазол), аллиламины (нафтифин, тербинафин), морфолины (аморолфин), прочие препараты (производные унденциленовой кислоты, анилиновые красители и др.).

Одно только перечисление антикандидозных препаратов уже свидетельствует об их множестве и разной степени эффективности, связанной с химической структурой и особенностями фармакокинетики. В частности, наружные средства не всегда создают достаточную концентрацию в подслизистом слое половых путей, глубоких слоях кожи и ее придатках.

В последние годы в России и за рубежом в системной терапии кандидоза с успехом применяется медофлюкон (флуконазол) [2, 3].

Флуконазол (медофлюкон) — противогрибковый препарат из группы триазолов, эффективный при системных и локальных микозах. Флуконазол избирательно подавляет синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметил-эргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р-450 реакции С14-альфа-демитиляции. Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферментам, катализирующим синтез эргостерина у грибов, чем к ферментам, катализирующим образование холестерина у человека, селективность действия флуконазола на грибы рода Candida, дерматофиты и возбудители глубоких микозов в 10 000 раз выше, чем на клетки макроорганизма.

Спектр фунгистатического действия флуконазола: Candida albicans, некоторые штаммы Candida nonalbicans (C. guilliermondii, C. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea), Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.

При пероральном и внутривенном применении фармакокинетика флуконазола сходная. При приеме внутрь биодоступность около 90%. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Максимальная концентрация достигается через 0,5 — 1,5 ч. После приема 150 мг она составляет 2,44 — 3,58 мкг/мл. Концентрация в крови прямо пропорциональна принятой дозе. Равновесная концентрация устанавливается к 4 — 5-му дню при приеме 1 раз в сутки. При использовании в первый день двойной дозы она достигается ко второму дню. Связь с белками плазмы 11 — 12%. Объем распределения приближается к общему объему воды в организме. Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме крови. Концентрация в ликворе составляет 50 — 90% (в среднем 70 — 80%) уровня в плазме крови, при менингите — до 93%. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме, потовой жидкости и моче концентрации достигают значений, в 10 раз превышающих концентрацию в плазме крови. Концентрация в роговом слое кожи после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 раз в сутки составляет 73 мкг/г. Концентрация в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Препарат определяется в ногтях в течение 6 месяцев после завершения терапии. Т1/2 27 — 30 ч. Биотрансформации не подвергается. Экскретируется почками, на 80% — в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Концентрация флуконазола в плазме крови может быть уменьшена с помощью диализа (на 50% в течение 3 ч).

Медофлюкон применяется внутрь 1 раз в сутки (утром).

Дозы для взрослых:

• При кандидемии, диссеминированном кандидозе — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг — в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней и более.
• При кандидозе кожи — 50 — 100 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 — 6 недель.
• При орофарингеальном кандидозе — 50 мг в сутки в течение 7 — 14 дней.
• При кандидозе другой локализации (кандидурии, кандидозном эзофагите и неинвазивном бронхолегочном кандидозе) — 50 — 150 мг в сутки в течение 14 — 30 дней.
• При онихомикозе — 50 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 — 6 месяцев при поражении ногтей пальцев рук и 6 — 12 месяцев — при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфицированного ногтя).
• При кандидозном баланопостите или вагинальном кандидозе — 150 мг однократно, при кандидозном вульвовагините — 50 мг в сутки в течение 7 дней или 150 мг двукратно, при хроническом рецидивирующем (3 — 4 раза в год или чаще) кандидозном вульвовагините 150 мг 3 — 4 раза в сутки с 3 — 7-дневными интервалами, иногда до 12 раз с месячными интервалами.
• При глубоких эндемических микозах — 200 — 400 мг в сутки ежедневно до 2 лет: 11 — 24 мес. при кокцидиомикозе, 2 — 17 мес — при паракокцидиомикозе, 1 — 16 мес. — при споротрихозе, 3 — 17 мес — при гистоплазмозе.
• При криптококковом менингите, криптококковых инфекциях другой локализации — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней, при криптококковом менингите — до 6 — 8 недель.
• Для профилактики грибковых инфекций — 50 — 400 мг в сутки на протяжении всего периода антибактериальной, глюкокортикоидной, цитостатической или лучевой терапии.

Специального подбора доз для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40 — 50 мл/мин).

У больных с нарушениями функции почек доза должна быть снижена в соответствии со степенью почечной недостаточности.

Пациентам, находящимся на гемодиализе: однократно после каждого сеанса гемодиализа.

Российские авторы [3] приводят собственные данные о применении медофлюкона при различных поражениях, в том числе при висцеральных микозах, обусловленных грибами рода Candida. В частности, опубликованы данные об успешном лечении медофлюконом 9 больных кандидозом кишечника, 11 — полости рта, 3 — пищевода, 18 — вагинальным кандидозом при суточной дозе 50 — 200 мг и длительности курса 14 дней. Отечественные исследователи, оценив эффективность и безопасность препарата, уже в 1996 году назвали медофлюкон безусловным достижением в лечении кандидоза и рекомендовали его для лечения поверхностных и висцеральных форм микоза не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

К такому же выводу пришли и авторы, проводившие исследования медофлюкона в Московском центре глубоких микозов [2]. По их данным, из 79 больных кандидозным бронхитом, получавших в течение 2 недель 100 — 400 мг медофлюкона в сутки, излечено 74,7%, улучшение наступило у 22,8%, при кандидозной пневмонии выздоровело 66,75%, улучшение отмечено у 33,3%, эрадикация возбудителя — в 97,5 — 100%.

В дерматовенерологии медофлюкон наиболее часто применяется при лечении урогенитальных кандидозов, кандидоза слизистой оболочки полости рта, онихомикозах [4, 6, 7, 8].

Данные, приведенные из литературы, и наш опыт применения медофлюкона при кандидозном вульвовагините и онихомикозе свидетельствуют о его высокой эффективности, хорошей переносимости и безопасности, что делает флуконазол препаратом выбора при лечении различных форм кандидоза слизистых оболочек, кожных покровов и внутренних органов.

В. М. Лещенко, доктор медицинских наук, профессор
Городской микологический центр, Москва

Этиология и патогенез наверх

1. Этиологический фактор : грибы рода Candida spp . , чаще всего Candida albicans , также C . glabrata (ранее Torulopsis glabrata ), C . krusei , C . guilliermondii , C . parapsilosis , C . tropicalis , C . pseudotropicalis , C . lusitaniae , C . dubliniensis .

2. Источник инфекции и пути передачи : C . а lbicans широко распространены в природе: встречаются в почве, на животных, на различных предметах и в пище, а также в условиях стационара. Candida spp . — это общие сапрофиты, которые колонизируют организм человека и присутствуют на коже, желудочно-кишечном тракте и женских половых органах. Подавляющее большинство инфекций Candida эндогенного происхождения, но также возможна передача от человека к человеку.

3. Факторы риска инфицирования: снижение количества нейтрофилов (особенно при состояниях иммуносупрессии) или расстройство их функции (ингибирование дегрануляции [напр. сульфаниламидами] или фагоцитоза [напр. тетрациклинами, аминогликозидами]) повышает риск развития системной инфекции. Факторы риска развития системного кандидоза: нерациональная антибактериальная терапия, химиотерапия, искусственная вентиляция легких, иммуносупрессивная терапия (в том числе кортикостероидная терапия), новообразования (в частности, гематологические), нейтропения, операции на органах брюшной полости и грудной клетки, длительное нахождение внутрисосудистых и мочевыводящих катетеров, парентеральное питание, обширные ожоги, период новорожденности и дети с низкой массой тела при рождении, ВИЧ-инфекция с низким уровнем лимфоцитов CD4 + , внутривенное употребление наркотиков, цирроз печени.

4. Инкубационный период и период заражения: длительность разная, зависит от нескольких факторов, в том числе от иммунного статуса пациента, факторов риска заражения, внешней среды, местной предрасположенности.

КЛИНИЧЕСКАЯ картина И естественное течение наверх

Может встречаться кандидемия (наличие дрожжей в крови) без поражения внутренних органов, кандидемия с поражением внутренних органов или системный кандидоз без кандидемии.

1. Кандидемия — наличие дрожжей в крови.

2. Кандидоз сердечно-сосудистой системы: эндокардит (→разд. 2.13) и миокардит, перикардит, сосудистая инфекция (как правило, связаны с катетерами или сосудистыми протезами).

3. Кандидоз дыхательной системы →разд. 3.13.3.6.

4. Кандидоз мочевыводящих путей →разд. 14.8.9.

5. Кандидоз суставов, костей и костного мозга →разд. 16.13.

6. Кандидоз центральной нервной системы →разд. 18.7.1.

7. Кандидоз других органов : брюшины, печени, селезёнки, поджелудочной железы, желчного пузыря, щитовидной железы, глазных яблок.

8. Диссеминированный кандидоз : в процесс втянуты различные органы (микроабсцессы), преимущественно почки, мозг, сердце, глаза, реже легкие, желудочно-кишечный тракт, кожа и железы внутренней секреции.

Дополнительные методы исследования

1. Идентификация этиологического фактора

1) непосредственный посев и культивация — посевы крови в случае диссеминированного кандидоза обычно являются отрицательными, что осложняет диагностику. В случае выделения Candida spp . из крови, следует повторно взять анализ крови через 24 часа. При кандидемии или тяжелом системном кандидозе показано выполнение определения чувствительности к азолам (определение чувствительности к эхинокандинам показано у больных, ранее получавших эти препараты, а также при инфекции C . glabrata и C . parapsilosis ). При кандидемии посевы крови повторять ежедневно до получения отрицательного результата.

2) серологические исследования — тесты для выявления антигена и антител Candida spp . не являются общедоступными, а их результаты следует интерпретировать с осторожностью, потому что невозможно с абсолютной уверенностью отличить тяжелую диссеминированную инфекцию от загрязнения;

3) гистологическое исследование — самый надежный способ для диагностики диссеминированного кандидоза;

4) молекулярно-генетическое исследование (ПЦР) — актуально при инфицировании глаз.

1) визуальные и эндоскопические исследования — в зависимости от локализации инфекции;

2) офтальмоскопия — характерная картина глазного дна. В случае воспаления глазного яблока неясной этиологии — показано выполнение диагностической аспирации стекловидного тела. У всех пациентов с подтвержденной кандидемией (особенно относящихся к группе с высоким риском) в 1 нед. лечения следует проводить офтальмологическое обследование.

При выборе метода лечения следует принимать во внимание факторы риска, клинические формы, сосуществование нейтропении, а также вид Candida spp . В случае подозрения на кандидоз у пациента с факторами риска используйте эмпирическую терапию до момента подтверждения или исключения инфекции. В случае обнаружения другого вида, а не C . albicans , предшествующего применения флуконазола или тяжелой формы заболевания, рекомендуются препараты из группы эхинокандинов или амфотерицин B (препарат липидный [AmBLC] или обычный [AmB]).

Кандидемия у пациента без нейтропении

1 . Рекомендуемая терапия : эхинокандины — каспофунгин каждые 24 ч, первая доза 70 мг, затем 50 мг; или мукафунгин 100 мг каждые 24 ч; или анидулафунгин первая доза 200 мг, затем 100 мг каждые 12 ч.

2. Альтернативная терапия:

1) флуконазол 800 мг (12 мг/кг м. т.), затем поддерживающая доза 400 мг (6 мг/кг) на сутки; рассмотрите применение этого препарата, если течение болезни не тяжелое и подтверждено инфицирование штаммом, чувствительным к флуконазолу;

2) AmBLC 3–5 мг/кг/сут — в случае непереносимости или отсутствия эхинокандинов и устойчивости к другим классам противогрибковых препаратов.

3. Продолжительность фармакотерапии : продолжайте лечение в течение 14 дней после получения негативного результата посева крови, если процесс не распространился на органы. У клинически стабильных пациентов, инфицированных чувствительным к флуконазолу штаммом, после 5–7 дней приема эхинокандинов или AmBLC следует заменить препарат на флуконазол. При C . glabrata , чувствительной к флуконазолу или вориконазолу используйте в поддерживающей терапии вориконазол 400 мг (6 мг/кг) каждые 12 часов или флуконазол 800 мг (12 мг/кг м. т.) на сутки. В поддерживающей терапии при кандидемии C . krusei → вориконазол в стандартных дозах.

4. Удаление внутрисосудистого катетера — если не опасно для пациента.

Кандидемия у пациента с нейтропенией

1. Рекомендуемая терапия: эхинокандины — каспофунгин каждые 24 ч, первая доза 70 мг, затем 50 мг; или микафунгин 100 мг каждые 24 ч; или анидулафунгин первая доза 200 мг, затем 100 мг каждые 12 ч.

2. Альтернативная терапия :

1) AmBLC 3–5 мг/кг/сут.;

2) флуконазол (если больной раньше не принимал этот препарат) 800 мг (12 мг/кг), затем 400 мг (6 мг/кг/сутки) или вориконазол 400 мг (6 мг/кг) каждые 12 ч одни сутки, затем 200 мг (3 мг/кг) каждые 12 часов. При инфицировании C . krusei рекомендуются эхинокандины, AmBLC или вориконазол.

3. Продолжительность фармакотерапии: 14 дней с момента получения отрицательного результата посева крови и клинического улучшения, если процесс не распространился на органы.

4. Дополнительные методы лечения:

1) фактор роста гранулоцитов (G-CSF) у больных с хронической кандидемией;

2) удаление внутрисосудистого катетера — рассмотреть в индивидуальном порядке (у больных с нейтропенией часто являются причиной кандидемией другие факторы риска).

Подозреваемый кандидоз у пациентов без нейтропении — эмпирическая терапия

Показана у пациентов в тяжелом клиническом состоянии, с наличием факторов риска диссеминированного кандидоза и не установленной причиной лихорадки.

1. Рекомендуемая терапия: эхинокандины — каспофунгин каждые 24 ч, начальная доза 70 мг, затем 50 мг; или микафунгин 100 мг каждые 24 ч; или анидулафунгин первая доза 200 мг, затем по 100 мг каждые 12 ч.

2. Альтернативная терапия:

1) флуконазол 800 мг (12 мг/кг), затем 400 мг (6 мг/кг)/сут (у пациентов раньше не получавших в терапии азолов; не применять у больных, инфицированных штаммами, не чувствительными к азолам);

2) AmBLC 3–5 мг/кг/сут.

3. Продолжительность фармакотерапии: 2 нед.; у лиц без подтверждения грибковой инфекции, у которых не отмечено улучшения клинического состояния на протяжении 4–5 дней следует рассмотреть прекращение лечения.

Подозреваемый кандидоз у людей с нейтропенией — эмпирическая терапия

Лечение следует начать, если лихорадка сохраняется в течение 4 дней антибиотикотерапии.

1. Рекомендуемая терапия: AmBLC 3–5 мг/кг/сутки или каспофунгин (нагрузочная доза 70 мг, далее 50 мг/сутки) или вориконазол 400 мг (6 мг/кг) каждые 12 часов, далее 200 мг (3 мг/кг) каждые 12 часов.

2. Альтернативная терапия : флуконазол 800 мг (12 мг/кг), далее 400 мг (6 мг/кг/час) каждые 12 часов, или итраконазол 1200 мг (3 мг/кг) каждые 12 часов.

Хронический диссеминированный кандидоз, кандидоз печени и селезенки

1. Рекомендуемая терапия: начало лечения: AmBLC 3–5 мг/кг/сутки или эхинокандины (каспофунгин каждые 24 ч, первая доза 70 мг, затем 50 мг; или микафунгин 100 мг каждые 24 ч; или анидулафунгин первая доза 200 мг, затем 100 мг каждые 12 ч) на протяжении нескольких недель, далее продолжить прием флуконазола 400 мг, если нет резистентности к флуконазолу.

2. Продолжительность фармакотерапии : неопределенное время, как правило, несколько месяцев, до момента регрессии изменений; показано продолжение во время иммуносупрессии, а также во время химиотерапии и ТГСК (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток).

3. Дополнительные методы лечения: у больных с хронической лихорадкой, рассмотреть вопрос об использовании НПВС или глюкокортикоидов в течение 1–2 недель.

1. Рекомендуемая терапия: AmBLC 3–5 мг/кг/сут (с флуцитозином 25 мг/кг каждые 6 ч или без флуцитозина) или эхинокандины (каспофунгин 150 мг/сут или микафунгин 150 мг/сут, или анидулафунгин 200 мг/сут). Терапию можно продолжать флуконазолом 400–800 мг (6–12 мг/кг)/сут, с учетом подтвержденной чувствительности. У больных в стабильном клиническом состоянии после ликвидации кандидемии, а также в случае инфицирования штаммом, устойчивым к флуконазолу, рекомендуется вориконазол 200–300 мг (3–4 мг/кг) каждые 12 ч или позаконазол 300 мг каждые 24 ч п/о при условии подтвержденной чувствительности.

2. Хирургическое лечение : замена клапана.

3. Продолжительность лечения: ≥6 недель после хирургической операции, или дольше в случае околоклапанного абсцесса или других осложнений; у больных с противопоказаниями к замене клапана → длительная терапия флуконазолом (400–800 мг/сут) в случае чувствительных штаммов Candida spp .

В случае инфекции искусственного клапана → лечение, как и в случае инфекции нативного клапана; продолжить лечение флуконазолом 400–800 мг/сут, с целью профилактики рецидивов инфекции.

Грибковый миокардит или перикардит

1. Фармакологическая терапия : AmBLC 3–5 мг/кг/сутки или флуконазол 400–800 мг/сутки (6–12 мг/кг/сутки), или эхинокандины.

2. Хирургическое лечение : в случае развития хронического констриктивного перикардита и хронического экссудативного перикардита решить вопрос о перикардэктомии.

3. Продолжительность фармакотерапии : как правило, несколько месяцев.

1. Фармакологическая терапия : AmBLC 3–5 мг/кг/сутки или флуконазол 400–800 мг/сутки (6–12 мг/кг/сутки), или эхинокандины (каспофунгин 150 мг/сут. или микафунгин 150 мг/сут., или анидулафунгин 200 мг/сут.). При инфицировании штаммами, чувствительными к азолам, после достижения ответа на первичное лечение, следует рассмотреть продолжение терапии флуконазолом 400–800 мг/сут (6–12 мг/кг).

2. Хирургическое лечение : рекомендуется, если это возможно.

3. Продолжительность фармакотерапии : лечение продолжайте 14 дней с момента получения отрицательного посева крови.

Грибковая инфекция кардиостимулятора, имплантированного кардиовертера-дефибриллятора ( ICD , implantable cardioverter defibrillator ) или искусственного желудочка сердца ( VAD , ventricular assist device )

1. Рекомендуемая терапия: AmBLC 3–5 мг/кг/сутки (с флуцитозином 25 мг/кг каждые 6 ч или без флуцитозина), или AmB 0,6–1 мг/кг/сутки (с флуцитозином 25 мг/кг каждые 6 ч или без флуцитозина), или эхинокандины (каспофунгин 150 мг/сут или микафунгин 150 мг/сут., или анидулафунгин первая доза 200 мг/сут.). Терапию можно продолжить флуконазолом 400–800 мг (6–12 мг/кг) на сут. с учетом подтвержденной чувствительности. У больных в стабильном клиническом состоянии после купирования кандидемии, а также в случае инфицирования штаммом, устойчивым к флуконазолу, рекомендуется вориконазол 200–300 мг (3–4 мг/кг) каждые 12 ч или позаконазол 300 мг каждые 24 ч п/о при условии подтвержденной чувствительности.

2. Продолжительность фармакотерапии: 4 нед. после удаления устройства в случае инфекции ложа; ≥6 нед. после замены электродов; в случае инфицирования искусственного желудочка сердца — длительное лечение флуконазолом на время применения искусственного желудочка сердца.

3. Хирургическое лечение : замена стимулятора, имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора сердца (ИКДС).

Грибковый симптоматический цистит

Удаление мочевого катетера.

1. Рекомендуемая терапия: штаммы, чувствительные к флуконазолу → флуконазол 200 мг (3 мг/кг/сутки) на протяжении 14 дней; штаммы C . glabrata , устойчивые к действию флуконазола → AmB 0,3–0,6 мг/кг на протяжении 1–7 дней или флуцитозин 25 мг/кг каждые 6 часов 7–10 дней; инфекция C . krusei → AmB 0,3–0,6 мг/кг в течение 1–7 дней.

2. Альтернативная терапия: интравезикальное введение AmB (50 мг/л стерильной воды/сут только в случае инфицирования штаммами, изначально устойчивыми к флуконазолу ( C . glabrata , C . krusei и др.); период лечения — 5 дней.

1. Рекомендуемая терапия : штаммы, чувствительные к флуконазолу → флуконазол 200–400 мг (3–6 мг/кг/сутки) на протяжении 14 дней; штаммы C . glabrata , устойчивые к действию флуконазола → AmB 0,3–0,6 мг/кг на протяжении 1–7 дней в монотерапии или с флуцитозином 25 мг/кг каждые 6 часов, или флуцитозин в монотерапии 14 дней; инфекция C . krusei → AmB 0,3–0,6 мг/кг в течение 1–7 дней.

2. Хирургическое лечение: устранение барьеров для оттока мочи; в случае стента или нефростомического катетера рассмотреть вопрос об их замене.

Кандидоз мочевыводящих путей с грибковыми отложениями

1. Фармакологическая терапия : флуконазол 200–400 мг (3–6 мг/кг/сутки) как в случае пиелонефрита; дополнительно промывать через нефростомический катетер — AmB 25–50 мг на 200–500 мл стерильной воды.

2. Хирургическое лечение : механическое удаление грибковых отложений.

1. Рекомендуемая терапия:

1) флуконазол 400 мг (6 мг/кг/сутки) на протяжении 6–12 мес.;

2) эхинокандины (каспофунгин 50–70 мг/сут.; или микафунгин 100 мг каждые 24 ч; или анидулафунгин 100 мг/сут.) на протяжении ≥2 нед., затем флуконазол 400 мг (6 мг/кг)/сут. на протяжении 6–12 мес.

2. Альтернативная терапия: AmBLC 3–5 мг/кг/сутки на протяжении ≥2 нед., после чего флуконазол до 6–12 месяцев.

3. Хирургическое лечение : часто необходимо чистка/удаление измененных участков.

Кандидоз центральной нервной системы →разд. 18.7.1.

При органном и диссеминированном кандидозе прогноз неблагоприятный. При кандидозе печени и селезенки риск смерти очень высок.

Профилактическое применение противогрибковых препаратов является спорным. Можно рассмотреть у:

1) реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (флуконазол, позаконазол, микофунгин);

2) пациентов, находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, особенно после хирургических операций (флуконазол);

3) больных с нейтропенией, вызванной химиотерапией, до момента подъема количества гранулоцитов;

4) ВИЧ-инфицированных пациентов с рецидивирующей грибковой инфекцией и низким количеством CD4 + .