ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Противогрибковым (антимикотическим) действием обладает целый ряд препаратов, которые в зависимости от химической структуры разделяются на несколько групп, отличающихся по спектру активности, фармакокинетике, переносимости и особенностям клинического применения.

Таблица 11. Классификация противогрибковых препаратов

А
З
О
Л
Ы

ПОЛИЕНЫ

НИСТАТИН

Первый специфический противогрибковый антибиотик, известный с конца 40-х годов XX века. Имеет природное происхождение. По химической структуре близок к амфотерицину В, но более токсичен, поэтому не применяется системно * . Используется местно и внутрь. После приёма внутрь практически не всасывается в ЖКТ.

Спектр активности

Дрожжеподобные грибы рода Candida.

Нежелательные реакции

• Диспептические и диспепсические расстройства.
• Синдром Стивенса-Джонсона (в единичных случаях).

Показания

• Кандидоз полости рта.
• Кандидоз пищевода.
• Кандидоз кишечника.
• Кандидоз кожи и слизистых оболочек.
• Кандидозный вульвовагинит.

Предупреждение

Применение в целях профилактики (перорально одновременно с антибиотиками) малоэффективно, так как в случае развития дисбактериоза и суперинфекции последние могут быть не только кандидозной, но и другой этиологии. Эффективен только при непосредственном контакте с грибами.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - 0,5-1 млн ЕД каждые 6 ч независимо от еды. При кандидозе полости рта и пищевода - рассасывать таблетки каждые 6-8 ч после еды. При кандидозном вульвовагините - по 1-2 вагинальных таблетки на ночь.

Внутрь - по 125-250 тыс ЕД каждые 6 ч.

Формы выпуска

Таблетки по 250 тыс ЕД и 500 тыс ЕД; вагинальные таблетки по 100 тыс ЕД; мазь, 100 тыс ЕД/1 г.

* В последние годы ведутся работы по созданию менее токсических липосомальных препаратов нистатина для внутривенного введения.

ЛЕВОРИН

Сходен с нистатином по спектру активности, фармакокинетике и показаниям к применению. Изучен гораздо меньше, чем нистатин. Есть мнение, что в отдельных случаях действует при клинической неэффективности нистатина, однако сравнительных контролируемых исследований не проводилось.

Показания

• Кандидоз полости рта.
• Кандидоз пищевода.
• Кандидоз кишечника.
• Кандидоз кожи и слизистых оболочек.
• Кандидозный вульвовагинит.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - по 500 тыс ЕД каждые 8 ч. При кандидозе полости рта и пищевода - рассасывать таблетки каждые 8-12 ч после еды.

Внутрь - до 6 лет: по 20-25 тыс ЕД/кг каждые 8-12 ч, старше 6 лет: 250 тыс ЕД каждые 8-12 ч. Защечно - 3-10 лет: 1/4 таблетки каждые 8 ч, 10-15 лет: 1/2 таблетки каждые 8 ч.

Формы выпуска

Таблетки по 500 тыс ЕД; защечные таблетки по 500 тыс ЕД; мазь, 500 тыс ЕД/1 г.

НАТАМИЦИН

Пимафуцин

По сравнению с нистатином имеет несколько более широкий спектр активности: действует на грибы Candida, фузарии, а также на трихомонады. Как и нистатин, применяется местно и внутрь.

Показания

• Кандидоз полости носа.
• Кандидоз полости рта.
• Кандидоз кишечника.
• Кандидоз кожи.
• Кандидозный и трихомонадный вульвовагинит.
• Кандидозный баланопостит.
• Глазные грибковые инфекции - конъюнктивит, блефарит, кератит (кандидозной или фузариозной природы).

Дозировка

Взрослые

Внутрь - по 0,1 г каждые 6 ч. При оральном кандидозе - обрабатывать пораженные участки 1-2 мл суспензии 4-6 раз в день. При вульвовагините - по 1 вагинальной свече на ночь.

Внутрь - по 0,1 г каждые 12 ч. При оральном кандидозе - 0,5 мл суспензии для обработки слизистой.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1 г; вагинальные свечи по 0,1 г; крем, 2%; суспензия, 2,5%; глазная мазь, 1%; глазная суспензия, 5%.

Входит в состав комбинированного препарата "Пимафукорт". Мазь и крем содержат: натамицин 10 мг, неомицин 3,5 мг, гидрокортизон-17-бутират 10 мг; лосьон - натамицин 10 мг, неомицин 1,75 мг, гидрокортизон-17-бутират 5 мг. Применяются при дерматозах бактериально-грибковой этиологии.

АМФОТЕРИЦИН В

Фунгизон

В отличие от нистатина и леворина имеет широкий спектр противогрибковой активности и действует на некоторые простейшие. Пока является единственным полиеновым антибиотиком для внутривенного введения.

Спектр активности

Группы		Представители

Грибы:	кандиды (C.albicans и не-albicans Candida spp.), аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, мукор, криптококк, кокцидиоид, паракокцидиоид, споротрикс. Не действует на дерматофиты.
Простейшие:	лейшмании, некоторые амебы.

Фармакокинетика

Практически не всасывается в ЖКТ. Применяется только внутривенно капельно. Проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через ГЭБ. Выделяется из организма почками. T_1/2 - 24-48 ч, но при длительном применении может возрастать до 15 дней, вследствие кумуляции в тканях.

Нежелательные реакции

Препарат весьма токсичен и ему присущи многочисленные нежелательные эффекты:

• аллергические реакции;
• диспептические и диспепсические расстройства;
• лихорадка, озноб;
• гипотония;
• нейротоксичность (парезы, тремор, судороги);
• нефротоксичность;
• электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия);
• гематотоксичность (анемия);
• местнораздражающее действие (флебиты).

Показания

• Тяжёлые формы системных микозов:
  • кандидоз;
  • аспергиллез;
  • бластомикоз;
  • кокцидиоидомикоз;
  • криптококкоз;
  • гистоплазмоз;
  • споротрихоз;
  • мукормикоз.
• Висцеральный и слизистокожный лейшманиоз (альтернативный препарат).

Противопоказания

• Нарушения функции печени.
• Нарушения функции почек.
• Сахарный диабет.

Все противопоказания относительные, так как амфотерицин В является препаратом, который практически всегда применяется по жизненным показаниям.

Предупреждения

В связи с тем, что в процессе внутривенной инфузии, как правило, отмечаются нежелательные реакции, необходимо тщательно наблюдать за пациентом, контролировать картину крови, функцию печени, почек, электролиты сыворотки. Желательно исключить нефротоксичные препараты, цитостатики и проводить премедикацию анальгетиками (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминными препаратами (дифенгидрамин).

Дозировка

Взрослые и дети

Тест-доза - 1 мг в 20 мл 5% глюкозы внутривенно капельно в течение 1 ч.

Лечебная доза - 0,7-1,5 мг/кг/сут (в среднем 1 мг/кг/сут), разводится в 400 мл 5% глюкозы, вводится внутривенно капельно со скоростью 0,2-0,4 мг/кг/ч (при массе тела около 70 кг - 50-100 мг в течение 6 ч); при лейшманиозе - 0,5-1,0 мг/кг через день в течение 8 недель или до курсовой дозы 1,5-2,0 г. Риск нежелательных лекарственных реакций, включая нефротоксичность, значительно снижается при постоянном внутривенном введении.

Формы выпуска

Флаконы по 0,05 г порошка для приготовления раствора для инфузий с приложением растворителя (5% глюкоза); мазь, 3%.

АМФОТЕРИЦИН В ЛИПОСОМАЛЬНЫЙ

Амбизом

В связи с тем, что основной проблемой при использовании амфотерицина В является его высокая токсичность, разработаны новые лекарственные формы препарата на основе липидных носителей. Наиболее удачной из таких форм является амфотерицин В, инкапсулированный в липосомы.

Будучи встроенным в мембраны липосом (жировые пузырьки, получаемые при диспергировании в воде фосфолипидов), амфотерицин В интактен по отношению к нормальным тканям и высвобождается в активной форме только при контакте липосомы с грибковой клеткой. Поэтому главным преимуществом липосомального амфотерицина В является улучшенная переносимость.

• практически не проникает в ткань почек, поэтому имеет более низкую нефротоксичность (показан прежде всего пациентам с нарушением функции почек);
• реже вызывает лихорадку, озноб, гипотензию, анемию;
• не требуется введения тест-дозы.

Дозировка

Взрослые и дети

Внутривенно капельно - 1-3 мг/кг/сут в течение 0,5-1 ч.

Форма выпуска

Флаконы по 0,05 г порошка для приготовления раствора для инфузий.

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

Определенные лекарственные препараты способны видоизменять микрофлору полости рта, что может явиться благоприятным фактором для роста Candida. Сюда можно отнести длительный прием антибиотиков, стероидных препаратов и оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогена. Другие факторы, которые могут стимулировать рост грибка: диабет, беременность, прием препаратов железа, дефицит витамина В 12 и цинка, применение антигистаминных препаратов.

Факторы, ослабляющие иммунную систему от химиотерапии при онкозаболеваниях до стресса или депрессии также могут быть причиной кандидоза.

Местное лечение (эффективное только на том участке, на который наносится), в общем является основным методом лечения кандидоза слизистой оболочки полости рта, и обычно эффективно при легкой и средней степени заболевания. Местное лечение кандидоза обычно включает таблетки (пастилки) и ротовые полоскания. Одну или две таблетки принимают от трех до пяти раз в день, их необходимо рассасывать в полости рта, без жевания и проглатывания.

Обычно используют клотримазол или нистатин. Ротовые полоскания обычно менее эффективны, чем таблетки, из-за меньшего времени контакта с пораженным участком. Однако их лучше применять пациентам с сухостью полости рта. Полоскания проводят между приемами пищи, в определенной дозировке, раствор держится в полости рта по мере возможности долго. После полоскания раствор проглатывают.

Полоскания проводят как минимум 4 раза в день, и продолжают делать еще несколько дней после исчезновения симптомов (в общем две недели). Наиболее часто для этой процедуры применяют нистатин. Общее лечение применяют при рецидивирующем кандидозе или в стадии обострения, когда местное лечение неэффективно. Также общее лечение применяют при эзофагальном кандидозе. Хорошо себя зарекомендовали три противогрибковых препарата: кетоконазол (Низорал), флюконазол (Дифлюкан) и итраконазол (Споранокс). Обычно врачи начинают с менее агрессивной терапии (кетоконазол и итраконазол), и более сильный флюконазол оставляют для более позднего использования, если это будет необходимо.Если эти препараты не улучшают течение кандидоза (то есть он становится азол -резистентным), то применяют другой препарат Амфотерицин-В (Фунгизон).

Флюконазол применяют в дозе 200 мг один раз в день. Лечение обычно длится 2 недели при кандидозе слизистой оболочки полости рта, и три недели при эзофагальном кандидозе ( или две недели после исчезновения симптомов). Итраконазол обычно применяют в дозе 100 мг один раз в день при кандидозе полости рта в течение одной-двух недель, и 200 мг один раз в день при эзофагальном кандидозе в течение двух-трех недель. Препарат принимают во время еды. Применение раствора итраконазола дает более высокие показатели содержания препарата в крови, и является более эффективным, чем прием капсул.

Кетоконазол (Низорал) обычно принимают в дозе 200 мг один раз в день в течение одной-двух недель при кандидозе полости рта, и в дозе 400 мг один раз в день при эзофагальном кандидозе в течение двух-трех недель. Препарат принимают во время еды. Препарат может плохо всасываться у пациентов, имеющих проблемы с кишечником, и которые не могут нормально питаться. Данной ситуации можно избежать, если принимать кетоконазол вместе с кислым питьем.

Амфотерицин В назначается в виде раствора для приема внутрь (100 мг в день на 4 приема) , или внутривенных инъекций (5 мг/кг в день) в течение двух-трех недель. Имеется новый липосомальный вид препарата амфотерицин В-липидный комплекс (Abelcet), который назначается в виде внутривенных инъекций в дозе 5 мг/кг в день в течение двух-трех недель.

Противогрибковые препараты и беременность

Руководства по предупреждению оппортунистических инфекций включают рекомендации относительно использования противогрибковых препаратов в течение беременности. Не рекомендуется внутренний прием азолов - флюконазола, итраконазола, кетоконазола, так как это может затронуть развивающегося ребенка. Для лечения и профилактики кандидоза полости рта местная противогрибковая терапия таким препаратом, как нистатин, является более предпочтительной у беременных женщин. Применение амфотерицина В также оправдано для лечения кандидоза полости рта. Хотя и не было проведено специальных обследований, амфотерицин В применяется у беременных женщин без вреда для неродившегося ребенка. Несмотря на то, что амфотерицин В является более предпочтительным при лечении беременных женщин, нельзя не учитывать возможные побочные явления, включая почечную интоксикацию и анемию.

Лечение и профилактика грипковой инфекции естественным путем

Существует сильная связь между тем, что Вы едите и здоровьем Вашей иммунной системы. Тем не менее диетологические подходы к профилактике и лечению таких заболеваний, как кандидоз, являются сложными и противоречивыми. Не имеется волшебного лекарства для профилактики и лечения дрожжевых инфекций у каждого человека, но некоторые общие рекомендации могут снизить риск того, что грибковая инфекция станет проблемой. Большинство диетологов сошлись в том, что сахар, дрожжи, молочные продукты, мучные изделия, кофеин и алкоголь являются главными виновниками заболеваний, вызываемых кандидой, потому что они способствуют росту грибка. Диетологи рекомендуют употреблять как можно меньше тех продуктов, которые стимулируют избыточную продукцию грибка. Другой подход это увеличить количество потребляемых продуктов, способных подавить развитие грибка. Например, чеснок считается продуктом, обладающим естественной антифунгинальной активностью, и может помочь в профилактике кандидоза. Лучшим считается свежий чеснок, но промышленные препараты чеснока не обладают резким запахом, что является преимуществом. Чеснок можно в сыром виде добавлять в пищу, или измельчать и помещать в пустые желатиновые капсулы, принимать можно до 6 зубчиков чеснока в день. Неизвестно, имеется ли взаимодействие при приеме большого количества чеснока и препаратами, применяющимися при лечении СПИДа, но отмечено, что может возрасти риск побочных эффектов при приеме ритонавира (Норвир). Другой фактор вызывающий, вызывающий бесконтрольный рост грибка это использование антибиотиков. В организме всегда находятся дружественные бактерии, и они, несмотря на рост грибка, поддерживают нормальный баланс в организме. Это молочнокислые бактерии, и большинство антибиотиков (такие как тетрациклины и пенициллин) убивают эти бактерии, что способствует росту грибка. С целью снижения этих эффектов при приеме антибиотиков, диетологи рекомендуют добавлять молочнокислые бактерии в питание. Для этого необходимо принимать йогурты и натуральные молочные продукты, при этом на упаковке должны быть данные о наличии этих бактерий.

Кандидоз полости рта может изменить вкусовые восприятия. Также могут быть затруднены прием пищи и глотание. Эти явления можно уменьшить, если избегать приема кислой, острой или горячей пищи, сигарет, алкоголя и газированных напитков, так как все они могут раздражать слизистую оболочку полости рта. Рекомендуется принимать холодную, мягкую пищу (овсяную кашу, яблочное пюре и др.).

Многие люди используют жидкие пищевые добавки для облегчения боли при ротовых инфекциях, а также для поддержания нормы или прибавки в весе. К сожалению многие из этих добавок содержат большое количество сахара, что может способствовать росту кандиды. Если Вы употребляете такие добавки, удостоверьтесь, чтобы они в основном содержали комплексные углеводы, высокую долю белков и иметь низкий или средний уровень сахара. Важно помнить, что эти продукты являются именно добавками, и не должны заменять основные приемы пищи.

Имеются данные о том, что полоскания маслом чайного дерева, растворенным в воде, способствуют лечению кандидоза слизистой оболочки полости рта. Эти полоскания (2 капли масла на столовую ложку воды) проводят утром, вечером и после каждого приема пищи. Иногда этот раствор наносится непосредственно на участок поражения в полости рта (1 капля масла на 1 каплю воды). Таким же образом можно использовать экстракт семян грейпфрута и 1% перекись водорода, но их необходимо сильнее разводить, и ни в коем случае не глотать.

Однако эти методы лечения (особенно использование экстракта семян грейпфрута) могут вызывать раздражение слизистой оболочки полости рта и способствовать инфекции. Более того, они направлены только на устранение местных симптомов, но не причины заболевания.

Положительные эффекты изменения рациона на течение грибковой инфекции

Ограничение или полное исключение сахаров ( сиропы, фруктоза, глюкоза и сахароза). Сахара являются хорошей питательной средой для кандиды и способствуют её росту.

Ограничение или полное исключение алкоголя. Алкоголь трансформируется в сахар и, таким образом способствует росту грибка.

Некоторые диетологи предполагают, что чеснок обладает натуральным противогрибковымдействием. Рекомендуется употреблять свежий чеснок, до 6 зубчиков в день для профилактики кандидоза.

Употребление молочных продуктов, йогуртов, которые содержат молочнокислые бактерии способствуют поддержанию внутреннего баланса организма и оказывают противодействие чужеродным бактериям и грибам (как кандида).

Г.А. Самсыгина
Антимикотическая и иммунокорригирующая терапия тяжелых форм кандидоза

Российский государственный медицинский университет, Москва

В течение последних десятилетий регистрируется увеличение заболеваемости микозами, в частности кандидозом; наибольший рост заболеваемости кандидозами отмечен в последние 10 лет. По нашим данным, среди доношенных новорожденных, инфицированных внутриутробно или заболевших в первые часы и дни жизни, на долю кандидоза приходится 30—40% от всех инфекционных заболеваний. Сохраняется стабильной заболеваемость кандидозом ЦНС и генерализованным кандидозом (наиболее тяжелые формы), в терапии которых основное место занимает общее, системное лечение.

Для лечения кандидозов наиболее часто применяют 3 группы антимикотических препаратов: полиеновые антибиотики, производные пиримидинов и азолов.

К полиеновым антибиотикам относятся нистатин и амфотерицин В. Биодоступность нистатина крайне низкая, в связи с чем он может быть использован только для лечения кандидоза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Амфотерицин В — один из немногих антимикотических препаратов и единственный из группы полиеновых антибиотиков, который вводится внутривенно и поэтому может быть использован у детей с тяжелыми формами кандидоза. Амфотерицин В проникает почти во все ткани и органы за исключением ЦНС. Препарат характеризуется выраженной способностью к кумуляции и "неуправляемой" фармакодинамикой, что наблюдается уже после 2—3 введений, особенно у недоношенных новорожденных. В связи с тем, что амфотерицин В практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, при заболеваниях ЦНС его вводят непосредственно в ликворные пути интратекально или интравентрикулярно в зависимости от локализации воспалительного процесса. По нашим данным, эффективность лечения амфотерицином В при тяжелых формах кандидоза составляет 70—80%. Препарат наименее эффективен при кандидозе ЦНС.

Побочные эффекты амфотерицина В многочисленны: желудочно-кишечные расстройства, нарушение функции почек и печени, кроветворения, деятельности сердца и электролитного состава крови. Однако широкий спектр действия и практическое отсутствие резистентности послужили причиной поиска новых форм препарата, обладающих меньшей токсичностью. В настоящее время синтезирована липосомальная форма амфотерицина В (амбизом), в котором устранены его многие недостатки. Но эффективность амбизома при лечении кандидоза ЦНС еще недостаточно изучена.

К второй группе препаратов, используемых при лечении тяжелого кандидоза у новорожденных и детей раннего возраста, относятся производные пиримидина — флуцитозин (анкотил). Он неплохо проникает через гематоэнцефалический барьер и его концентрация в цереброспинальной жидкости достигает 60—75% от уровня в плазме крови. Однако имеются многочисленные данные о невысокой антимикотической активности препарата.

Среди производных имидазола в нашей стране наиболее часто употребляется кетоконазол (низорал). В последнее время появился миконазол (дактарин). Низорал назначается внутрь, так как хорошо всасывается из ЖКТ, при этом создается довольно высокая концентрация препарата в крови и большинстве органов и тканей организма. Исключение составляет ЦНС: низорал не проникает через гематоэнцефали ческий барьер и поэтому не может быть использован при кандидозе ЦНС.

По данным нашей клиники, эффективность применения низорала при кандидозе у новорожденных не превышает 70%, что в сочетании с высокой токсичностью препарата и возможностью отрицательного влияния на половое развитие детей не позволяет рекомендовать низорал для лечения и профилактики кандидоза у детей раннего возраста.

Миконазол по механизму антимикотического действия близок к низоралу, но в отличие от последнего его можно назначать внутрь и внутривенно, однако способность миконазола проникать через гематоэнцефалический барьер остается небольшой: 10—40% от уровня препарата в плазме крови.

Флуконазол (дифлюкан) является представите лем нового класса производных триазола и обладает выраженной антимикотической активностью. Биодоступность препарата высока. Он хорошо всасывается из ЖКТ и его уровень в плазме крови достигает 90% от такового при внутривенном введении. При этом абсорбция из кишечника практически не зависит от приема пищи. Дифлюкан хорошо проникает во все биологические среды и ткани организма: концентрация препарата в слюне и мокроте аналогична его уровню в плазме крови, концентрация в спинномозговой жидкости достигает 80—90% от уровня в плазме, что позволяет широко использовать препарат для лечения микозов легких и ЦНС.

Наши наблюдения, основанные на применении в течение 8 лет дифлюкана более чем у 500 детей первых месяцев и лет жизни, не выявили явных побочных эффектов препарата, в том числе и аллергических реакций.

При системных формах кандидоза, особенно в случае кандидоза ЦНС, и при висцеральных формах введение дифлюкана в первые дни целесообразно осуществлять внутривенно (первые 5—7 дней) с последующим переходом на пероральное применение при стабилизации или улучшении состояния. Доза препарата составляет 10—15 мг/кг массы тела. Курс лечения не менее 2 нед (в 78% случаев) и обычно не превышает 3—4 нед (еще в 5—8% случаев). Клиническая эффективность дифлюкана составляет при этих формах кандидоза 83—86%.

При генерализованной и диссеминированной формах кандидоза доза препарата составляет 12—15 мг/кг/сут. Длительность курса лечения определяется тяжестью процесса и составляет от 2 до 4 нед. Клиническая эффективность препарата при этих формах кандидоза достигает 80%, улучшение наступает у 95% больных, причем первые признаки его и стабилизация состояния отмечаются уже на 5—7-й день лечения.

Известно, что микотическая инфекция значительно чаще развивается у пациентов с нарушениями в иммунной системе. В этом плане новорожденные и дети раннего возраста не являются исключением. Известно, что в этот возрастной период отмечается так называемое физиологичес кое иммунодефицитное состояние. Тем не менее вопрос о необходимости проведения иммунотерапии встает только при наличии генерализованной, диссеминированной или системной формы микоза с тяжелым поражением висцеральных органов, например ЦНС. В этих случаях возможно использование двух основных направлений иммунотерапии или их сочетания: введение свежезамороженной плазмы, содержащей некоторое количество антикандидозных антител, и назначение средств, нормализующих функцию иммунной системы (иммуностимуляторы и интерфероны).

Показанием к назначению плазмы служит острая фаза тяжелого и распространенного кандидоза у новорожденных детей, особенно в сочетании с бактериальной инфекцией.

Показанием к назначению тималина, тактивина, тимоптина являются отклонения в показателях иммунного статуса больного, свидетельствующие о резком снижении иммунной защиты. По нашим данным, к таким показаниям можно отнести снижение уровня лимфоцитов CD3 более чем на 25% от нормы, уменьшение соотношения лимфоцитов СD4/CD8 ниже 1, повышение уровня естественных киллеров более чем на 25% от нормы, незавершенность фагоцитоза в моноцитах при высоком тесте на восстановление нитросинего тетразолия (более 80%). Тималин или тактивин назначают в возрастных дозах курсами по 5 дней с последующей поддерживающей терапией в виде однократных введений 1 раз в 10 дней в течение 20—30 дней под контролем показателей иммунного статуса. Проведенные нами исследования показали, что иммунокоррекция препаратами тимуса повышает эффективность терапии не более чем на 30—40%.

Показанием к назначению интерферонов служит подострая фаза процесса при условии существенно го снижения уровня g- и a- интерферонов в крови. При этом могут быть использованы такие препараты, как лейкинферон, реаферон или виферон. Доза и курс зависят от используемого препарата.

В последние годы при затяжном течении тяжелых форм кандидоза (менингит, генерализованный, системный кандидоз) начинают использование препаратов, стимулирующих лейкопоэз. Применяют гранулоцитарно-моноцитарный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (КСФ) (нейпоген, филграстим) в сочетании с назначением дифлюкана, причем КСФ используют как у больных с нейтропенией, так и при нормальном числе нейтрофилов. Мы использовали сочетанную терапию гранулоцитарным КСФ нейпогеном в сочетании с дифлюканом у 8 детей в возрасте 2—14 мес с затяжным течением кандидоза ЦНС, резистентным к обычным лечебным схемам. У 6 детей достигнуто излечение, у одного ребенка эффект отсутствовал, еще у одного через 2 нед отмечался рецидив заболевания .

Фармакологическое действие

Противогрибковый антибиотик широкого спектра действия из группы полиенов. Продуцируется актиномицетом Streptomyces nodosus. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и чувствительности возбудителя.
Механизм действия препарата основывается на его способности связываться со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к амфотерицину В гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны, и внутриклеточные компоненты попадают во внеклеточное пространство.
Активен в отношении грибов рода Candida, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus, Coccidioides immitans, Blastomyces dermatitidis, Sporothtrix schenckii, Fonsecaea, а также лейшманий.

Фармакокинетика

Распределяется в большинстве органов и тканей, в спинномозговой жидкости не определяется. Связывание с белками плазмы составляет 90%.

Выводится почками, очень медленно. 2-5% от введенной дозы выводится в активной форме. Может обнаруживаться в моче в течение 7 недель после отмены.

Показания к применению препарата АМФОТЕРИЦИН В

Для парентерального и ингаляционного применения

— кандидоз ЖКТ, кишечное кандидоносительство;

— кандидоз внутренних органов;

— хронические гранулематозные и диссеминированные формы кандидоза;

Для наружного применения

— кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Режим дозирования

В/в введение
Перед каждым вливанием устанавливают точный вес больного и производят расчет дозы препарата.
Дозу Амфотерицина В устанавливают для каждого больного индивидуально из расчета 250 ЕД/кг массы тела. Предварительно вводят 100 ЕД/кг (для определения индивидуальной переносимости). В дальнейшем при отсутствии побочных эффектов и при необходимости доза может быть постепенно увеличена до 1000 ЕД/кг.
Препарат вводят через день или 1-2 раза в неделю (из-за риска кумуляции).
Продолжительность курса лечения зависит от тяжести и локализации процесса, длительности заболевания и составляет не менее 4-8 недель во избежание рецидивов. Общая доза Амфотерицина В на курс лечения в среднем составляет 1.5-2 млн. ЕД (18-20 вливаний).
Суточная доза Амфотерицина В для детей и подростков зависит от возраста.

Первый курс лечения состоит из 20 в/в капельных инфузий, которые проводят 2 раза в неделю.
После месячного перерыва желательно провести повторный курс лечения.
При хорошей переносимости и отсутствии побочных явлений, выраженность которых при прерывистом курсовом лечении значительно уменьшается, оба курса лечения (30-40 инфузий) проводят в течение 5-6 мес. При непереносимости препарата суточные и курсовые дозы Амфотерицина В должны быть снижены, а интервалы между вливаниями и перерывы между первым и вторым курсами – увеличены.
Повторные курсы лечения начинают с наименьших доз препарата, постепенно повышая их в процессе лечения.
Ингаляционное введение
Ингаляции назначают 1-2сут.сут. продолжительностью до 15-20 мин в дозах из расчета 50 000 ЕД (10 мл) на ингаляцию, что соответствует суточной дозе 1000-2000 ЕД/кг массы тела больного.
При использовании ингаляторов, работающих только на вдохе, разовую дозу уменьшают до 25 000 ЕД (5 мл). Продолжительность курса лечения составляет 10-14 дней и зависит от тяжести и длительности заболевания. При необходимости назначают повторный курс после 7-10-дневного перерыва.
Правила приготовления и введения препарата
В/в капельно препарат вводят в течение 3-6 ч со скоростью 20-30 капель/мин. Раствор готовят непосредственно перед применением. Все манипуляции по приготовлению и введению следует проводить, не подвергая раствор воздействию яркого света. В качестве растворителя Амфотерицина В следует использовать раствор глюкозы 5% для инъекций. В случае появления осадка в растворе в/в введение недопустимо.
Для в/в введения используют концентрацию препарата 100-125 ЕД в 1 мл растворителя. Во флакон с препаратом добавляют 5-10 мл воды для инъекций. Затем смесь взбалтывают до полного растворения порошка. Раствор из флакона при помощи иглы набирают в стерильный шприц и вливают во флакон с 400 мл 5% раствора глюкозы.
В указанном количестве растворителя должно быть растворено не более 50 000 ЕД препарата.
Расчет дозы
Если масса тела пациента 75 кг, то исходя из расчета 250 ЕД/кг массы тела, необходимо 250 ЕД х 75 кг, что составляет 18 750 ЕД Амфотерицина В. Так как в 410 мл 5% раствора глюкозы должно содержаться 50 000 ЕД Амфотерицина В, то необходимая доза Амфотерицина В – 18 750 ЕД - будет содержаться в 150 мл раствора:
18 750 ЕД х 410 мл
------------- = 150 мл
50 000 ЕД
Раствор Амфотерицина В для ингаляций готовят непосредственно перед применением путем растворения содержимого флакона (50 000 ЕД) в 10 мл воды для инъекций.
Для ингаляций рекомендуются ингаляторы типа АИ, ПАИ-1, но могут быть использованы и другие типы.
Наружное применение
Мазь наносят на пораженные участки кожи тонким слоем 2-4сут.сут. Курс лечения при кандидозе складок кожи - 1-3 нед., при опрелости у детей - 1-2 нед., при поражении межпальцевых промежутков и паронихии - 2-4 нед.

Побочное действие

Для парентерального применения
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, снижение аппетита, повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, полинейропатия, нечеткость зрения, диплопия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, аритмия, изменения ЭКГ.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, в т.ч. повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, протеинурия, азотемия, гипокалиемия, ацидоз.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, отек Квинке, бронхоспазм (при ингаляционном применении), аллергический контактный дерматит (при наружном применении).
Со стороны водно-электролитного баланса: гипокалиемия.
Местные реакции: при в/в введении - тромбофлебит; при ингаляционном применении - першение в горле, кашель, насморк.
Прочие: повышение температуры тела, озноб.
Для наружного применения
При применении мази - ощущение жжения, покалывания, гиперемия кожи; редко - сухость кожи

Противопоказания к применению препарата АМФОТЕРИЦИН В

— выраженные нарушения функции печени;

— выраженные нарушения функции почек;

— заболевания кроветворной системы;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение препарата АМФОТЕРИЦИН В при беременности и кормлении грудью

Амфотерицин В проникает через плаценту. Адекватные и строго контролируемые исследования безопасности и эффективности применения препарата у беременных женщин не проводились. Применение препарата возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли Амфотерицин В с грудным молоком. Поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

Применение у детей в возрасте до 12 лет

Суточная доза Амфотерицина В для детей и подростков зависит от возраста.

Первый курс лечения состоит из 20 в/в капельных инфузий, которые проводят 2 раза в неделю

Особые указания

В случае развития анемии лечение Амфотерицином В следует прекратить.

В процессе лечения необходим систематический контроль функции печени, почек, картины периферической крови и уровня калия в плазме крови.

При развитии пирогенного действия при в/в введении препарата назначают жаропонижающие препараты, антигистаминные препараты, витамины группы В, аскорбиновую кислоту, НПВС, препараты железа, соли калия.

Ингаляционный путь введения используется в случаях преимущественной локализации микотических процессов в легких и верхних отделах дыхательных путей или невозможности в/в введения Амфотерицина В при других локализациях микозов. Для лучшей переносимости Амфотерицина В в раствор для ингаляции рекомендуется добавлять 10-15 капель медицинского глицерина.

Мазь не следует применять под окклюзионные повязки.

При отсутствии эффекта от применения мази Амфотерицин В через 1-2 недели необходимо уточнить диагноз и дальнейшую тактику лечения.

Передозировка

В настоящее время о случаях передозировки препарата Амфотерицин В не сообщалось.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Амфотерицина В с потенциально нефротоксичными антибиотиками, циклоспорином, диуретиками увеличивается риск развития нефротоксического действия.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, угнетающими функцию костного мозга, возрастает риск развития анемии и других гематологических нарушений.

Амфотерицин B может вызывать усиление эффектов сердечных гликозидов (особенно на фоне дефицита калия в организме) и недеполяризующих миорелаксантов.

При одновременном применении с флуцитозином Амфотерицин В снижает клиренс последнего, вследствие этого могут усилиться токсические эффекты, вызываемые флуцитозином.

Обработка кожи средствами, содержащими бензиловый спирт, перед наложением мази Амфотерицин В может привести к преципитации препарата.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре от 2° до 8°C. Срок годности лиофилизированного порошка - 4 года. Срок годности мази - 2 года.
Неиспользованный раствор для инфузий хранению не подлежит. Раствор для ингаляций, оставшийся во флаконе, может быть использован в течение 24 ч при хранении в холодильнике.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.

Фармакологическое действие

Противогрибковое средство, антибиотик группы полиенов. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и чувствительности возбудителя. Механизм действия амфотерицина В основывается на его способности связываться со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны, и внутриклеточные компоненты попадают во внеклеточное пространство.

Активен в отношении многих патогенных грибов, в т.ч. Candida spp., Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp.

Амфотерицин В активен также в отношении лейшманий.

Фармакокинетика

Распределяется в большинстве органов и тканей организма, в спинномозговой жидкости не определяется. Связывание с белками плазмы составляет 90%. Выводится почками, очень медленно. 2-5% от введенной дозы выводится в активной форме. Может обнаруживаться в моче в течение 7 недель после отмены.

Показания

Системные и/или глубокие микозы: диссеминированный кандидоз, диссеминированный криптококкоз и криптококковый менингит, инвазивный и диссеминированный аспергиллез, кокцидиоидомикоз, североамериканский бластомикоз, гистоплазмоз, гиалогифомикоз, мукоромикоз, хроническая мицетома.

Лейшманиоз: висцеральный, американский кожно-висцеральный.

Лихорадка неясной этиологии (резистентная к проводившейся в течение 96 ч антибиотикотерапии, у больных с нейтропенией и высоким риском грибковых инфекций).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций у больных с нейтропенией при злокачественных новообразованиях, а также при пересадке паренхиматозных органов и костного мозга.

Режим дозирования

При в/в введении начальная доза (для определения переносимости) составляет 1 мг, затем дозу можно увеличить на 5-10 мг до максимальной суточной дозы. Кратность введения - через день или 2 раза в неделю. Детям в/в - в начальной дозе 250 мкг/кг, затем дозу постепенно увеличивают на 125-250 мкг/кг до максимальной.

При наружном применении амфотерицин В наносят на пораженные участки кожи 2-4сут.сут.

При ингаляционном введении дозу устанавливают в зависимости от способа применения.

Максимальные суточные дозы: при в/в инфузии для взрослых - 50 мг, для детей - 1 мг/кг.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: возможны - тошнота, рвота, боли в животе, увеличение ЩФ; редко - запор, диарея, нарушения пищеварения, повышение активности печеночных ферментов, билирубинемия, нарушения функции печени, холестатический гепатит, повреждения клеток печени, гепатомегалия, желтуха, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны головные боли; редко - астения, тревога, кома, судороги, депрессия, головокружение, невроз, парестезии, нарушения чувствительности, тремор.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, гранулоцитопения, лейкопения, спленомегалия, тромбоцитопения.

Со стороны водно-электролитного баланса: возможна гипокалиемия, ацидоз.

Со стороны обмена веществ: возможна гипокалиемия; редко - увеличение азота мочевины, увеличение КФК, гипергликемия, гиперкалиемия, гипернатриемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия, гипомагниемия, увеличение ЛДГ, отеки голеней.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, экстрасистолия, артериальная гипотензия, тромбофлебит, брадикардия, ощущение жара, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм, кашель, дисфония, диспноэ, гипоксия, дыхательная недостаточность.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, анафилактоидные реакции.

Дерматологические реакции: возможна кожная сыпь; редко - фолликулит, эритематозная сыпь, пузырьковая сыпь, макуло-папулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница.

Прочие: возможны - лихорадка, озноб, цианоз, отеки и судороги ног.

Противопоказания

Тяжелые нарушения функции печени и почек, гломерулонефрит, амилоидоз, заболевания кроветворной системы, сахарный диабет, повышенная чувствительность к амфотерицину В.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Амфотерицин В проникает через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли амфотерицин В с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказание: тяжелые нарушения функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Протвопоказание: тяжелые нарушения функции почек, гломерулонефрит.

Особые указания

В процессе лечения необходим систематический контроль функции почек, печени, состава крови и содержания ионов калия в крови.

Для того, чтобы избежать риска развития побочных эффектов, в/в введение следует проводить медленно (в течение 2-6 ч).

По возможности, амфотерицин В не следует назначать пациентам, получающим противоопухолевые препараты. Следует избегать назначения диуретиков пациентам, получающим амфотерицин В. Если это невозможно, то необходим тщательный мониторинг электролитного баланса.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с противомикробными средствами и иммунодепрессантами, оказывающими нефротоксическое действие, циклоспорином, пентамидином (для парентерального применения) возможно повышение риска нефротоксического действия.

На фоне гипокалиемии, вызванной амфотерицином В, возможно усиление действия блокаторов нервно-мышечной передачи, увеличение токсичности сердечных гликозидов; ГКС могут усиливать дефицит калия, при этом их иммунодепрессивное действие может быть особенно выраженным у пациентов с тяжелой грибковой инфекцией.

При одновременном применении амфотерицина В с флуцитозином наблюдается синергизм действия. Однако клиренс флуцитозина уменьшается и усиливаются его токсические эффекты.

При одновременном применении уменьшается почечная экскреция зальцитабина.

У пациентов с повреждениями миокарда, вызванными соединениями сурьмы, при применении амфотерицина В повышается риск развития аритмии и остановки сердца.