Протокол лечения красного плоского лишая

Описаны клинические признаки красного плоского лишая, этиология и патогенез заболевания, диагностика и подходы к лечению с использованием гистаминовых Н1-блокаторов и антисеротониновых препаратов и блокаторов катехоламинов, кортикостероидов, витаминотерап

Clinical signs of red flat herpes were described, as well as aetiology and pathogenesis of the disease, diagnostics and approaches to the treatment using histamine H1-blockers and anti-serotonin medications and catecholamine blockers, corticosteroids, vitamin therapy, system treatment and prevention.

Красный плоский лишай (lichen ruber planus), описанный Уилсоном в 1869 г., является хроническим воспалительным заболеванием, которое характеризуется мономорфными высыпаниями папул на коже и видимых слизистых оболочках, чаще на слизистой оболочке рта и красной кайме губ, сопровождающимися зудом различной тяжести. На сегодняшний день это заболевание остается актуальной проблемой, связанной с постоянной частотой его выявления, отсутствием единой патогенетической концепции, а также наличием тяжело протекающих форм и хроническим течением, часто резистентным к проводимой терапии [1, 4, 6, 13]. В общей структуре дерматологической заболеваемости красный плоский лишай (КПЛ) составляет 0,78–2,5%, среди болезней слизистой оболочки рта — 35%. Данное заболевание встречается у всех рас, во всех возрастных группах и у обоих полов, хотя слизистая оболочка чаще поражается у женщин от 40 до 60 лет [1, 19].

Этиология и патогенез. В современной литературе прослеживаются различные теории развития КПЛ, такие как вирусная, неврогенная, наследственная, интоксикационная и иммуноаллергическая [1, 10, 15, 17].

Наиболее пристального внимания в настоящее время заслуживает иммуноаллергическая теория развития данной патологии, основанная, по данным разных авторов, на снижении в крови больного числа Т-клеток и их функциональной активности. Некоторые авторы показывали снижение Т-хелперов и увеличение коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры [11–14].

На слизистой оболочке рта проявления КПЛ связаны с наличием у больных патологии желудочно-кишечного тракта (гастриты, колиты и др.), печени, поджелудочной железы. Также у ряда больных отмечается несомненная связь развития болезни с сосудистой (гипертония) и эндокринной (сахарный диабет) патологией. Определенное значение в развитии заболевания на слизистой оболочке рта имеет травма последней, в том числе обусловленная дентальной патологией: острые края зубов, плохо припасованные съемные пластинчатые протезы из пластмассы, отсутствие зубов и др. [1, 6, 7].

В последнее время все чаще появляются сообщения о развитии красного плоского лишая кожи и слизистой оболочки рта в ответ на действие на организм некоторых химических веществ, включая лекарственные средства. Описаны так называемые лихеноидные реакции у лиц, работа которых связана с проявлением цветной кинопленки, имеющих контакт с парафинилендиамином, принимавших тетрациклин (тетрациклиновый лихен), пара-аминосалициловую кислоту (ПАСК), препараты золота и др. Таким образом, заболевание в отдельных случаях может представлять собой аллергическую реакцию на некоторые лекарственные и химические раздражители.

Клинические проявления КПЛ характеризуются образованием мономорфной сыпи, состоящей из плоских, полигональных, с блестящей поверхностью и с центральным западением папул розовато-фиолетового или малиново-красноватого цвета, диаметром 2–3 мм. На поверхности папул имеется своеобразный блеск с восковидным оттенком, который особенно хорошо заметен при боковом освещении. Папулы, сливаясь, образуют небольшие бляшки, на поверхности которых имеются мелкие чешуйки. При смазывании поверхности папул и в особенности бляшек растительным маслом отмечаются мелкие беловатые точки и переплетающиеся в виде паутины полосы, просвечивающие через роговой слой (симптом Уикхема), это обусловлено неравномерным утолщением зернистого слоя эпидермиса. При разрешении патологических очагов часто остается стойкая гиперпигментация. Дерматоз сопровождается зудом, нередко весьма интенсивным, лишающим больных покоя и сна [1, 7–10, 15, 19].

Локализуется КПЛ на сгибательных поверхностях предплечий, в области лучезапястных суставов, на внутренней поверхности бедер и разгибательной — голеней, а также в паховых и подмышечных областях, слизистой оболочке рта. В патологический процесс обычно не вовлекается кожа лица, волосистой части головы, ладоней и подошв. В области конечностей сыпь может иметь линейное (зониформное) расположение.

Около 25% больных КПЛ имеют только поражения слизистых оболочек (рот, головка полового члена, преддверие влагалища) и не сопровождаются проявлениями на коже. На слизистой оболочке щек образуются серовато-опаловые точечные папулы, группирующиеся в виде колец, сети, кружев, на поверхности языка — плоские, напоминающие очаги лейкоплакии, белесоватые опаловые бляшки с четкими зазубренными краями, на красной кайме губ (чаще нижней) — небольшие фиолетового цвета бляшки, слегка шелушащиеся, имеющие на поверхности серовато-белую сетку [1, 7–10, 15, 19].

Изменение ногтей с выраженной продольной исчерченностью, иногда в виде гребешков, гиперемией ногтевого ложа с очаговым помутнением ногтевых пластинок кистей и стоп отмечается у некоторых больных с КПЛ [1, 15].

Для КПЛ характерна изоморфная реакция на раздражение. Нередко типичные элементы дерматоза располагаются линейно на местах экскориаций (феномен Кебнера). Заболевание протекает длительно, нередко многие месяцы. Отмечены случаи генерализации дерматоза с развитием явлений вторичной эритродермии (lichen ruber planus generalisata) [1, 7–10].

Выявляют несколько атипичных форм красного плоского лишая [2, 3, 17]:

• гипертрофическая, бородавчатая форма (lichen planus hypertro-phicus, seu verrucosus);
• атрофическая и склеротическая формы (lichen planus atrophicus, lichen planus sclerosus);
• пемфигоидная, или пузырчатая, форма (lichen ruber pemphi goides, seu bullosus);
• монилиформный красный лишай (lichen ruber moniliformis);
• остроконечная, перифолликулярная форма (lichen planus acuminatus, sen planopilaris);
• эрозивно-язвенная форма (слизистой оболочки).

Диагноз. При классических проявлениях КПЛ диагностика не представляет трудностей и он устанавливается клинически. В сомнительных случаях может помочь гистологическое исследование, где будет присутствовать типичный мононуклеарный инфильтрат, нарушающий базальную линию кератиноцитов [1, 3].

Клиническую картину КПЛ слизистой оболочки рта дифференцируют с лейкоплакией, красной волчанкой, сифилитическими папулами и другими заболеваниями.

Лейкоплакия в отличие от КПЛ имеет ороговение в виде сплошной бляшки серовато-белого цвета, не имеет рисунчатого характера поражения.

При красной волчанке очаг поражения гиперемирован, инфильтрирован, гиперкератоз имеется только в пределах очага воспаления в виде нежных точек, коротких полосок, иногда по краю очага сливающихся в виде полос и дуг; в центре очага — атрофия, которой не будет при КПЛ.

Папулы при сифилисе обычно более крупные, круглой или овальной формы, поверхность их покрыта серовато-белым налетом, который при травмировании обычно снимается, на поверхности их обнаруживаются бледные трепонемы. Положительные серологические реакции на сифилис [1, 3, 15, 19].

КПЛ зачастую является хроническим, но доброкачественным заболеванием, иногда бессимптомным, не требующим системного лечения. Однако, принимая во внимание частую хронизацию процесса и множество тяжелых и атипичных форм, сложность его патогенеза, успешное лечение возможно лишь при комплексном и индивидуализированном лечении с использованием современных средств и методов [4, 11, 16, 18].

Особенно важно учитывать факторы, которые способствовали появлению болезни. Необходимо устранить факторы риска — бытовые и профессиональные вредности, сопутствующие заболевания, очаги фокальной инфекции. Проводят санацию полости рта, протезирование. Пищевые продукты не должны вызывать раздражение слизистых оболочек рта. Обращается внимание на предшествующее лечение и переносимость лекарственных веществ [11].

В связи с тем, что материальной основой заболевания является иммунное воспаление (реакция гиперчувствительности замедленного типа — ГЗТ), коррекция иммунитета приобретает особое значение и само заболевание хорошо реагирует на иммунодепрессанты. Для прерывания кооперативной связи иммунокомпетентных клеток в качестве базисной терапии назначают глюкокортикостероиды в сочетании с производными 4-аминохинолина (гидроксихлорохин, хлорохин), особенно при распространенных и резистентных формах. Однако препараты, подавляющие иммунные процессы, необходимо применять только при наличии документально подтвержденного висцерального поражения или если эрозивный процесс мешает приему пищи или процессу речи.

При наличии интенсивного зуда, в остром периоде заболевания, показаны гистаминовые Н1-блокаторы и антисеротониновые препараты и блокаторы катехоламинов. Наряду с этим назначают седативные средства и антидепрессанты, способствующие нормализации сна и уменьшению зуда.

Благоприятное влияние на метаболические процессы оказывает витаминотерапия. На пролиферацию и дифференциацию кератиноцитов оказывает влияние витамин А (суточная доза для взрослых — 100 000 МЕ). Ретиноиды — дериваты витамина А (Тигазон, Неотигазон, Этретинат) уменьшают интенсивность воспалительной реакции, влияют на состояние клеточных мембран и нормализуют процессы пролиферации. Ретиноиды эффективны при поражении слизистой оболочки рта и красной каймы губ. В последние годы с успехом применяются аналоги витамина А — каротиноиды, особенно при атипичных формах, в частности эрозивно-язвенной, а также при поражении слизистой рта и половых органов.

Витамин Е (альфа-токоферола ацетат), используемый как антиоксидант и ингибитор системы цитохрома Р450, позволяет при комплексном лечении кортикостероидами снизить суточную дозу и сократить сроки стероидной терапии. Поливитаминный препарат Аевит показан больным при длительном хроническом течении болезни, при веррукозных формах и поражении слизистых оболочек.

При хроническом рецидивирующем течении дерматоза показаны средства, улучшающие кислородное обеспечение тканей.

Наружное лечение аппликациями кортикостероидных мазей, растворами и взбалтываемыми смесями с ментолом, анестезином, лимонной кислотой, антигистаминными средствами назначают при интенсивном зуде. Гипертрофические очаги разрушают путем криодеструкции или электрокоагуляции. Эрозивно-язвенные очаги подлежат местной терапии эпителизирующими средствами, в их числе Солкосерил, облепиховое масло, масло шиповника.

В настоящее время с успехом используется метод комбинированной фототерапии (UVAB, ультрафиолетовое облучение). Данная терапия оказывает влияние на иммунные реакции, повреждая иммунокомпетентные клетки в коже. При этом исчезает поверхностный лимфоцитарный инфильтрат в дерме, нормализуется клеточный состав в эпидермисе.

Из перечисленных средств и методов лишь рациональный их выбор — последовательное этапное (курсовое) применение с учетом индивидуальных особенностей больного, характера течения заболевания — позволяет достичь положительных результатов.

В последнее время все шире используется иммунотропная терапия красного плоского лишая, в том числе с применением экзогенных интерферонов (Реаферон, Интерлок) и интерфероногенов (Неовир, Ридостин).

При подозрении, что болезнь вызвана каким-либо лекарственным препаратом или химическим веществом, его применение следует прекратить. Необходимо тщательное обследование больных для выявления у них внутренних болезней. В первую очередь нужно исследовать желудочно-кишечный тракт, показатели сахара крови, нервно-психическое состояние [1, 11, 15, 19].

В отсутствие симптомов лечение не требуется. Для уменьшения зуда используют противоаллергические средства. Также врач может назначить витамины, успокоительные средства, физиопроцедуры.

Из физиотерапевтических процедур используют электросон, диадинамические токи паравертебрально, индуктотермию поясничной области. Наружно назначают противозудные взбалтываемые взвеси, кортикостероидные мази, 2–5% дегтярно-нафталанные мази. Прогноз для жизни благоприятный.

Как при любом хроническом процессе, КПЛ требует местной и системной терапии [15, 19].

Местно препаратами выбора являются кортикостероиды. Назначают кортикостероиды I и II класса. При веррукозном процессе рекомендуются окклюзионные повязки с кортикостероидами II класса. Используется введение препаратов внутрь очагов, но данный метод следует применять только при очень стойких веррукозных бляшках.

Кортикостероиды эффективны при lichen planopilaris волосистой части головы, однако их следует наносить по периферии бляшки, а не в ее центре. Также препараты бетаметазона в форме пены очень подходят при данной локализации поражения.

Для очагов на слизистой оболочке, особенно если они эрозивные или изъязвлены, назначают пасты или гели с триамцинолоном, который улучшает состояние у 65% таких пациентов через 2 нед. Применение 0,025% флуоцинолона на основе 4% геля гидроксицеллюлозы в комбинации с гелем хлоргексидина и миконазола для противогрибкового эффекта улучшало состояние у 50% пациентов и служило профилактикой кандидоза полости рта.

Можно назначать полоскание полости рта в течение 5 мин с применением одной растворимой таблетки (500 мкг) препарата бетаметазона, изначально предназначенного для системного применения. Однако этот метод полоскания полезен только для очагов, эрозивных de novo, а не для очагов, которые подверглись эрозии вследствие травмы.

Флуоцинонид 0,025% 6 раз в день в течение 2 мес действует активно по сравнению с плацебо и без побочных эффектов. Бетаметазона валерат в форме аэрозоля применяли в течение 2 мес с хорошими результатами у 8 из 11 пациентов. Недавно установили, что 0,05% клобетазола пропионат более эффективен, чем 0,05% флуоцинонид.

Введение кортикостероидов внутрь очага применяли при плоском лишае слизистой оболочки полости рта. Предпочтительным препаратом является триамцинолона ацетонид, его назначают в дозе 5–10 мг/мл еженедельно или 2 раза в неделю в течение 3–4 нед [4, 18, 19].

Местно ретиноиды применяются при поражении полости рта. Фенретинид, например, давал отличные результаты при двукратном ежедневном применении, причем без местных или отдаленных побочных действий. Ретиноевая кислота 0,1%, третиноин 0,025% и 1% гель изотретиноина — все были эффективны, однако менее, чем местное применение триамцинолона или флуцинонида [19].

Циклоспорин А (ЦиА) специфически нацелен на клеточно-опосредуемые реакции гиперчувствительности, и это препарат выбора при КПЛ. Начальная доза обычно составляет 5 мг/кг/сут. Ее снижают до 2 мг/кг/сут так скоро, как это возможно: схем с продолжительностью лечения более 6 мес следует избегать. Еженедельно следует контролировать артериальное давление, ежемесячно — функцию почек. Лучшим показанием для применения ЦиА является тяжелый эрозивный КПЛ.

Системные кортикостероиды могут применяться вместо ЦиА. Можно назначать преднизон в дозе 1 мг/кг/сут (или более низкую дозу). Дозу снижают в течение 1 мес. При отмене препарата может возникнуть эффект рикошета. Типично наблюдаются обычные побочные эффекты кортикостероидов.

При эрозивном КПЛ с хроническим активным гепатитом рекомендуется азатиоприн (50–100 мг/сут). Обычно нормализация уровней трансаминаз сопровождается улучшением очагов в полости рта. Однако если у пациента обнаружены антитела к вирусу гепатита С, следует избегать всех иммуносупрессивных воздействий, поскольку иммуносупрессивные препараты могут способствовать развитию рака печени.

Другие препараты, обладающие полезным действием для регрессии клинического процесса при КПЛ, включают Талидомид, гидроксихлорохин, ретиноиды и левамизол.

Гидроксихлорохин применяется в дозе 200–400 мг/сут в течение нескольких месяцев у пациентов, которые имеют очаги в полости рта. При анализе соотношения риска и пользы необходимо учитывать побочное действие на сетчатку глаза и тщательно его контролировать.

Для системного лечения КПЛ применяются ацитретин (0,25–0,75 мг/кг/сут) и изотретиноин (0,25–0,50 мг/кг/сут). Однако данные препараты нельзя назначать женщинам детородного возраста из-за их хорошо известной тератогенности [19].

При тяжелых формах эрозивного плоского лишая полости рта, которые не реагируют на традиционное лечение, может оказать положительное влияние ПУВА-терапия (PUVA = Psoralens + UltraViolet A). Доза 0,6 мг/кг 8-метоксипсоралена назначается внутрь за 2 ч до облучения длинноволновым ультрафиолетовым светом. В одном исследовании облучение проводилось 12 раз с интервалом 2–3 дня при общей дозе 16,5 Дж/см 2 . В другом исследовании провели 20 сеансов, по 3 в неделю, при общей кумулятивной дозе 35,9 Дж/см 2 . После лечения клинические симптомы и эрозивные очаги исчезли. Побочные эффекты аналогичны наблюдаемым после ПУВА-терапии всего тела [16, 19].

Оценка эффективности лечения. При условии правильно подобранной терапии регресс патологического процесса наступает в течение 1–2 нед, высыпания исчезают через 1–1,5 мес. Клиническое излечение (выздоровление) характеризуется полным исчезновением папул, на месте которых остаются гиперпигментированные или депигментированные пятна. Последние могут оставаться на неопределенное время (от нескольких недель до нескольких месяцев). Эрозивно-язвенная, гипертрофическая и атрофическая формы красного плоского лишая обычно резистентны к терапии, и высыпания сохраняются на протяжении нескольких месяцев или даже лет.

Первичная профилактика заключается в санации очагов хронической инфекции, лечении психоневрологических расстройств; следует также избегать переутомлений, стрессов. Профилактика обострений: назначение водных процедур — ванн, душа (в остром периоде заболевания не рекомендуются), сероводородных и радоновых ванн; соблюдение диеты (исключение из рациона кофе, пряностей, шоколада, меда, алкоголя) [1, 10, 17, 19].

Литература

А. С. Бишарова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, Москва

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиника, патогенез и лечение красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта

Министерство здравоохранения Российской Федерации • ^

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КОЖНО-ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

па правах рукописи

ПЕТРОВА ЛИДИЯ ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКА, ПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

14.00.11. - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета.

доктор медицинских наук, профессор А.Л.Машкиллейсон

доктор медицинских наук, чл.-корр. РАМН Н.Е.Кушлинский

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор мед. наук, профессор Бутов Ю.С. доктор мед наук, профессор Гребешок В.Н. доктор биол. наук Маркушева Л.И.

Диссертационного совета (Д-208.115.01) в Государственном учреждении Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте МЗ РФ (107076, г. Москва, ул. Короленко, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Российский Университет Дружбы Народов

2002 г. на заседании

Ученый секретарь Диссертационного совета, Кандидат медицинских наук

Список условных сокращении

1. ГЗТ - гормональная заместительная терапия

2. ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды

3. ИСЭ - индекс свободных эстрогенов

4. КПЛ - красный плоский лишай

5. ЛГ - лютеинизирующий гормон

6. ПОЛ - перекисное окисление липидов

7. ПСГ - половые стероидные гормоны

8. РЭ - рецепторы эстрогенов

9. СОПР — слизистая оболочка полости рта 10.111 - тиреотропный гормон

11 .ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Красный плоский лишай (КПЛ) является важной проблемой клинической дерматологии, что связано с наличием тяжело протекающих форм заболевания, хроническим течением, возможной опухолевой трансформацией очагов поражения, трудностями диагностики атипичных клинических форм дерматоза, недостаточным эффектом от применяемой терапии (Машкиллейсон A.JL, 1984; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1997; Carbone М. et al., 1997,1998).

Данные о поражении КПЛ слизистой оболочки полости рта (СОПР) весьма разноречивы и зависят от особенностей обследуемых контингентов. Изолированное поражение КПЛ СОПР весьма нередко (Пашков Б.М., 1966). По данным Е.И.Абрамовой (1966), из 294 больных КПЛ СОПР и красной каймы губ только у 23% одновременно была поражена и кожа.

При поражении СОПР 62-67% больных составляют женщины в возрасте 4060 лет (Абудуев Н.К., 1989; Silverman S.J., 1985). Это дает основание рассматривать КПЛ СОПР как особую форму заболевания, развивающуюся преимущественно у женщин во время климактерического периода и менопаузы (Машкиллейсон А. Л., 1984;Ярвиц А.А., 1994).

В литературе обсуждаются различные концепции патогенеза КПЛ, среди которых наибольшего внимания заслуживают вирусная, неврогенная, эндокринная и иммуноаллергическая.

С учетом половых и возрастных особенностей КПЛ СОПР, считаем перспективным и целесообразным рассматривать эту патологию вс взаимосвязи с климактерическим периодом, менопаузой, процессами старения организма. В доступной литературе данных о состоянии обмена половых стероидных гормонов и оценке чувствительности клеток СОПР при КПЛ i половым стероидам мы не обнаружили.

Изучение этого вопроса представляется нам особенно актуальным поскольку в ранее опубликованных работах показано, что СОПР являете!

тканью-мишенью половых стероидных гормонов (Крымская M.JL, 1989; Сметник В.П. и соавт., 1995). Следовательно, оценка чувствительности очагов поражения при КПЛ СОПР позволит выделить патогенетические варианты этой патологии, а именно чувствительность и нечувствительность к гормонам на основании определения рецепторов эстрогенов в цитозольной фракции биоптатов из очагов КПЛ, а также обосновать возможность применения патогенетической терапии этого заболевания с использованием препаратов, влияющих на процессы метаболизма стероидов в клетках-мишенях.

Рассмотрение КПЛ СОПР через призму проблемы "пол, возраст, болезнь" дает возможность разработать принципиально новый метод лечения этих больных препаратами, влияющими на процессы метаболизма половых стероидов в клетках, т.е. клетках СОПР. По-видимому, гормональная заместительная терапия эстрогенами может быть эффективно применена у ряда пациенток КПЛ СОПР.

Наличие заболевашш органов пищеварительного тракта в качестве фоновой патологии у больных КПЛ СОПР отмечено рядом авторов (Машкиллейсон А.Л., 1980; Хазанова В.В., 1996; Рабинович И.М. и соавт., 1997). Нарушения микробиоценоза кишечника значительно подавляют его антагонистическую активность в отношении патогенных и гнилостных микроорганизмов, витаминообразующую и ферментативную функции, что способствует снижению резистентности организма и формированию аллергических реакций (Хинова В.В., 1990; Шабанская М.А., 1994). Эти данные делают обоснованным изучение микробиоценоза слизистой оболочки кишечника у больных КПЛ СОПР.

В связи с выше изложенным, цель настоящего исследования - разработка методов терапии различных клинических форм КПЛ СОПР на основании изучения патогенетических механизмов развития процесса и его течения в клинике современной дерматологии.

Задачи исследования: - изучение особенностей клинического течения различных форм КПЛ СОПР с

использованием современных клинических и лабораторных методов исследования и на основании изучения архивных материалов;

- изучение состояния обмена половых стероидных и ряда гипофизарных гормонов, а именно эстрадиола, тестостерона, пролактина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ) у женщин, больных различными клиническими формами КПЛ СОПР;

- проведение анализа уровней глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в сыворотке крови больных КПЛ СОПР для выявления скрытых форм нарушений обмена половых стероидных гормонов, а именно гипо- или пшерэстрогенемии;

- изучение состояния рецепторного аппарата клеток слизистой оболочки полости рта к эстрадиолу-17(3 у больных различными формами КПЛ в патологических очагах, в непораженной слизистой и в сравнении со слизистой оболочкой полости рта у практически здоровых женщин соответствующего возраста (группа контроля);

- проведение электронно-микроскопического исследования биоптатов, взятых у больных инфильтративной формой КПЛ СОПР;

- изучение состояния микробиоценоза слизистой оболочки кишечника у больных различными клиническими формами КПЛ СОПР;

- разработка метода лечения женщин, страдающих КПЛ СОПР, с применением гормональной заместительной терапии, в частности, препаратами трисеквенс, клиогест, эстрофем;

- разработка метода лечения больных КПЛ СОПР с применением эубиотиков и бактериальных фагов.

Положения, выносимые на защиту: 1. КПЛ СОПР представляет собой особую форму красного плоского лишая которая преимущественно развивается у женщин пременопаузального 1 постменопаузального возраста.

2. В патогенезе КПЛ СОПР важную роль играют изменения обмена гипофизарных и половых стероидных гормонов. Основными выявленными в этой области изменениями являются истинная гипоэстрогенемия на фоне повышения чувствительности пораженных тканей слизистой оболочки полости рта к эстрогенам. У всех обследованных пациенток выявлено состояние патологического климакса.

3. Среди клинических форм КПЛ СОПР следует выделять инфильтративную форму, наличие которой подтверждено клиническими, гистологическими и электронно-микроскопическими данными исследования. Инфильтративная форма КПЛ СОПР относится к тяжело протекающим клиническим формам заболевания и характеризуется наиболее высокой способностью к малигнизации.

4. Эффективным методом лечения КПЛ СОПР, особенно его эрозивно-язвенной формы, является назначение гормональной заместительной терапии препаратами эстрадиола.

5. Нарушения микробиоценоза кишечника являются одним из патогенетических звеньев любой клинической формы КПЛ СОПР.

6. В комплексную терапию КПЛ СОПР следует включать препараты, нормализующие состояние микробиоценоза кишеч!шка, в частности, эубиотики и бактериофаги.

Научная новизна исследования

На основании изучения объемного клинического материала, гистологических и электронно-микроскопических исследований выделена самостоятельная инфильтративная форма КПЛ СОПР, которая дополняет общепринятую классификацию данного заболевания.

Впервые детально изучено состояние обмена половых стероидных и ряда гипофизарных гормонов (базовых уровней общего и свободного эстрадиола-17р, тестостерона, пролактина, ЛГ, ФСГ, ТТГ) у женщин, больных различными формами КПЛ СОПР.

Впервые произведено изучение чувствительности рецепторного аппарата клеток слизистой оболочки полости рта к эстрадиолу-17р у больных КПЛ СОПР.

Впервые исследован уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), у больных КПЛ СОПР и определен уровень свободной фракции эстрадиола-17р в крови этих пациентов.

Впервые изучено состояние микробиоценоза кишечника у больных различными клиническими формами КПЛ СОПР.

Практическая значимость работы

Разработан метод лечения женщин, страдающих КПЛ СОПР, с применением современной гормональной заместительной терапии препаратами трисеквенс, клиогест, эстрофем. Определены клинические формы заболевания, при которых назначение гормональной заместительной терапии дает наиболее высокий эффект.

Разработан метод лечения больных КПЛ СОПР с применением эубиотиков и бактериофагов. Показано, что назначение этого вида терапии следует проводить при всех клинических формах КПЛ СОПР.

Выделена самостоятельная инфильтративная форма КПЛ СОПР, что позволяет расширить возможности эффективной своевременной диагностики этой патологии.

Материалы полученных исследований используются в преподавательской деятельности кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ.

По материалам исследований выпущены методические рекомендации.

Основные положения диссертации были представлены на: научной конференции, посвященной памяти члена-корреспондента РАЕН, профессора А.Л.Машкиллейсона (Москва, 1997г.); международном симпозиуме "Новое в патогенезе и лечении хронических заболеваний кожи и слизистых оболочек" (Москва, 1998г); научной конференции, посвященной 60-летию кафедры

дерматовенерологии ММСИ (Москва, 1999г.); VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2001г.); научно-практической конференции, посвященной 100-летию кафедры дерматовенерологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика ИЛПавлова (Санкт-Петербург, 2001г.); заседании Московского областного стоматологического общества (Москва, 2001г.); заседании Всероссийского дерматологического общества (Москва, 2002 г.); IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002г.).

По материалам диссертации опубликовано 33 научные работы.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 235 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения и выводов, иллюстрирована 28 таблицами и 18 рисунками. Указатель литературы включает 190 источников на русском и 337 на иностранном языках.

Содержание работы Материалы н методы исследования Под нашим наблюдением находились 250 больных КПЛ СОПР, среди которых было 15 мужчин (6%) и 235 женщин (94%) в возрасте от 26 до 75 лет. 11 пациентов были в возрасте до 40 лет (4,4%); 134 пациента (53,6%) - в возрасте от 40 до 60 лет; 105 пациентов (42%) - старше 60 лет. Давность заболевания в среднем составила 5,3 года.

Распределение больных по клиническим формам было следующим: типичной формой - 68 пациентов (23,2%); экссудативно-гиперемической - 106 '42,4%); эрозивно-язвенной - 46 (18,4%); буллезной - 3 (1,2%); -яперкератотической - 14 (5,6%); атипичной - 3 (1,2%); инфильтративной - 10 2,5%). У 21 пациента диагностирован синдром Гриншпана. К тяжело тротекающим клиническим формам КПЛ СОПР относили эрозивно-язвенную, ■иперкератотическую и инфильтративную формы в силу их торпидности к терапии и возможности малигнизации. Общая доля пациентов с тяжело

протекающими клиническими формами КПЛ СОПР составила 26,5%.

Все пациенты консультированы терапевтом для выявления сопутствующей патологии. Все женщины консультированы гинекологом, по показаниям -гинекологом-эндокринологом. По показаниям пациенты консультированы эндокринологом, стоматологом, онкологом. Всем больным проводили клинический анализ крови, общий анализ мочи, исследование глюкозы крови, по показаниям - биохимический анализ крови, исследование антител сыворотки крови для исключения гепатита С.

У 221 (88,4%) пациента отмечены сопутствующие заболевания, среди которых преобладали болезни желудочно-кишечного тракта, сосудистые заболевания, эндокринная патология. Среди наблюдавшихся 235 женщин 49 (20,8%) в прошлом перенесли ампутацию матки по поводу миомы или фибромиомы. 178 женщин (75,8%) находились в постменопаузе. Тяжелое течение климактерического периода отмечено у ИЗ (63,4%) пациенток. У 57 (24,2%) женщин репродуктивная функция была сохранена. Среди них у 30 (53,6%) пациенток наблюдали различного рода расстройства менструального цикла.

За время наблюдения малигнизация патологического процесса произошла у 7 пациентов (2,8%), среди которых 1 мужчина и 6 женщин. Из них 2 страдали инфильтративной формой КПЛ СОПР, что составило 0,8% по отношению ко всей группе больных и 20% - по отношению к группе больных инфильтративной формой; 1 пациент страдал гиперкератотической формой КПЛ СОПР, что составило 0,4% по отношению ко всей группе больных и 7,1% - по отношению к группе больных гиперкератотической формой КПЛ СОПР; остальные 4 пациентов страдали эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР, что составило 1,6% по отношению ко всей группе больных и 8,7% - по отношению к группе больных эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР.

Методы определения гормопов в сыворотке крови. Все гормоны определяли радиоиммунологическими методами с помощью наборов реактивов. Концентрацию гормонов гипофиза определяли в образцах

сыворотки крови радиоиммунологическим методом: лютеинизирующий гормон (ЛГ) ("Farmos Diagnostica", Финляндия); фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) ("Farmos Diagnostica", Финляндия); пролактин ("Farmos Diagnostica", Финляндия); тиреотропный гормон (ТТГ) ("Byk-Mallinckrodt", ФРГ).

Половые стероидные гормоны определяли как прямым (без экстракции) методом, так и после предварительной экстракции стероидов из образцов сыворотки крови органическими растворителями: тестостерон (Т) ("Amersham", Великобритания); эстрадиол-17Р (Э2) ("Farmos Diagnostica", Финляндия).

Методы определения основных белков крови, транспортирующих андрогены и эстрогены в сыворотке крови, - глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и альбумина. ГСПС в сыворотке крови больных определяли радиоиммунологическим методом с помощью наборов фирм "Bio-Merieux" (Франция) и "Farmos Diagnostica" (Финляндия). Концентрацию ГСПС в обоих методах рассчитывают по калибровочным кривым и выражают в нмоль/л.

Концентрацию альбумина в сыворотке крови определяли микромстодом на автоматических многоканальных анализаторах фирм "Grainer" (Швейцария) или "Hitachi 911" (Япония) с помощью бромкрезолового зеленого.

Расчетный метод определения свободных и связанных с транспортными белками крови фракций эстрогенов в сыворотке крови.

При расчете свободных фракций эстрогенов в сыворотке крови использовали уравнение, предложенное Bartsch W. (1980).

Расчет индекса свободных эстрогенов (ИСЭ). Для оценки гипо- или гиперэстрогенизации организма определяли индекс свободных половых стероидов в сыворотке крови, который рассчитывается по формуле, предложенной Cárter G. и соавт. (1985) и Wheeler М. (1985).

Определение рецепторов эстрогенов (РЭ) в биоптатах тканей. Содержание РЭ определяли по связывающей способности цитоплазматических эелков-рецепторов по отношению к [3Н]Э2 в цитозолыюй фракции биоптатов

тканей. Для определения использовали модифицированный метод (Дегтярь В.Г. и соавт., 1984), оснований на осаждении цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов сульфатом протамина (Chamnes С.Н. и соавт., 1975; Lippman М. и Huff К., 1976).

Метод исследования мнкробиоцсноза кишечника. Исследование состояния микрофлоры кишечника проводили по методу Эпштейн-Литвак Р.В. и Вильшанской Ф.Л. (1970).