Гризеофульвин инструкция по применению при лишае

Русское название

Латинское название вещества Гризеофульвин

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Гризеофульвин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Гризеофульвин

Противогрибковое средство. Антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Белый или белый с желтоватым оттенком наимельчайший кристаллический порошок со слабым специфическим (грибным) запахом. Практически нерастворим в воде и петролейном эфире, мало растворим в этаноле, метаноле, ацетоне, бензоле, этилацетате, уксусной кислоте. Растворимость в диметилформамиде при 25 °C: 12–14 г/100 мл. Стабилен при высокой температуре, в т.ч. при автоклавировании. Молекулярная масса 352,77.

Фармакология

Фунгистатическое действие связано с влиянием на микротубулярные белки клетки гриба, в результате чего происходит разрыв веретенообразных митотических структур и остановка митотического деления клеток гриба в метафазе, подавляет синтез белка, нарушает формирование клеточной стенки у хитинсодержащих грибов. Имеет бóльшую тропность к пораженным тканям: селективно накапливается в предшественниках кератиноцитов кожи, волос и ногтей, прочно связывается с новообразованным кератином, обеспечивая ему высокую резистентность к грибковой инвазии (предотвращает таким образом грибковое поражение новых формирующихся клеток). Постепенно содержащие кератин структуры слущиваются. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому лечебный эффект развивается медленно.

Активен в отношении дерматомицетов, включая Trichophyton (Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton interdigitalis, Trichophyton verrucosum, Trichophyton sulphureum, Trichophyton menginii, Trichophyton gallinae, Trichophyton schoenleini, Trichophyton crateriforme), Microsporum (Microsporum audouinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum), Epidermophyton (Epidermophyton floccosum). Фунгистатическая концентрация для большинства чувствительных к гризеофульвину видов грибов составляет 0,5–3 мкг/мл. Дрожжеподобные грибы (род Candida) и плесневые грибы устойчивы к гризеофульвину. Антибактериальной активностью не обладает.

При приеме внутрь абсорбция гризеофульвина зависит от дисперсности его кристаллов: величина всасывания микрокристаллической формы варьирует от 25 до 70%, ультрамикрокристаллическая форма всасывается практически полностью. Абсорбция из ЖКТ очень значительно варьирует у разных людей, главным образом из-за нерастворимости вещества в водной среде верхних отделов ЖКТ . С_max в крови у взрослых на голодный желудок после приема внутрь 0,5 г гризеофульвина составляет 0,5–2,0 мкг/мл и достигается через 4 ч. Следует отметить, что у некоторых пациентов отмечается тенденция к созданию низких уровней вещества в крови вне зависимости от времени. Этим может объясняться неудовлетворительный терапевтический эффект у некоторых пациентов. Биодоступность у большинства пациентов увеличивается при совместном приеме с жирной пищей. После приема внутрь накапливается в роговом слое кожи и ее придатках, а также в печени, жировой клетчатке, скелетной мускулатуре. Незначительные количества попадают в жидкие среды и другие ткани организма. Биотрансформация происходит в печени, основные метаболиты — 6-метилгризеофульвин и глюкуронидное производное. T_1/2 — примерно 24 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Выводится с фекалиями (36% — в неизмененном виде) и с мочой (менее 1% в неизмененном виде).

При местном применении гризеофульвин оказывает слабое действие.

Токсикология у животных

В длительных исследованиях на животных, получавших гризеофульвин вместе с пищей (0,5–2,5% корма), у нескольких линий мышей, особенно у самцов, отмечалось образование гепатом. Этот эффект был выше при применении частиц гризеофульвина более мелкого размера. П/к введение относительно меньших доз гризеофульвина 1 раз в неделю в течение первых трех недель жизни также приводило к образованию гепатом у мышей.

Опухоли щитовидной железы (обычно аденомы, но иногда — карциномы) развивались у самцов крыс, получавших гризеофульвин с пищей (2,0; 1,0 и 0,2% корма), и у самок крыс при в 2 раза большем содержании гризеофульвина в пище. В опытах на других видах животных канцерогенного действия не обнаружено.

В исследованиях подострой токсичности при введении внутрь гризеофульвин вызывал гепатоцеллюлярный некроз у мышей, но этот эффект не наблюдался у других видов животных. У лабораторных животных, получавших гризеофульвин, наблюдались нарушения метаболизма порфирина. Гризеофульвин оказывал колхициноподобный эффект на митоз и способствовал развитию опухолей кожи у лабораторных животных при индукции метилхолантреном.

Применение вещества Гризеофульвин

Микозы кожи, волосистой части головы и ногтей: фавус, трихофития, микроспория волосистой части головы, микроспория гладкой кожи, дерматомикоз бороды и усов, эпидермофития гладкой кожи, паховая эпидермофития, онихомикозы.

Противопоказания

Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, органические заболевания печени и почек, гепатоцеллюлярная недостаточность, злокачественные новообразования.

Ограничения к применению

Детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность применения не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Есть данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии гризеофульвина у животных (при пероральном применении у беременных крыс сообщалось о наличии в приплоде детенышей с несколькими нарушениями). Показано, что гризеофульвин подавляет сперматогенез у крыс, хотя в исследованиях у человека это не установлено. В опытах на собаках показано, что гризеофульвин может быть причиной неблагоприятных эффектов у потомства.

Противопоказано при беременности (гризеофульвин проникает через плаценту, адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось). С 1977 года сообщалось о двух случаях рождения сросшихся близнецов у пациенток, принимавших гризеофульвин в I триместре беременности. Если беременность наступила в период терапии гризеофульвином, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.

Применение при кормлении грудью не рекомендуется (неизвестно, проникает ли гризеофульвин в грудное молоко). Адекватные данные отсутствуют.

Побочные действия вещества Гризеофульвин

Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, боль в животе, кандидозный стоматит, повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, чрезмерная утомляемость или слабость, инсомния, периферическая нейропатия, парестезии конечностей, нарушение координации движений, заторможенность, дезориентация, спутанность сознания, депрессия, нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, фотосенсибилизация, волчаночноподобный синдром, многоформная экссудативная эритема, топический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Взаимодействие

Гризеофульвин индуцирует микросомальные ферменты печени и вследствие этого может усиливать метаболизм в печени и, следовательно, ослаблять активность непрямых антикоагулянтов (необходим контроль ПВ , может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта), пероральных гипогликемических средств (контроль уровня глюкозы в крови, возможна коррекция дозы противодиабетического средства), пероральных эстрогенсодержащих контрацептивов, теофиллина (мониторинг его концентрации в крови с возможной коррекцией дозы). Индукторы микросомальных ферментов ( в т.ч. барбитураты, рифампицин) могут усиливать метаболизм гризеофульвина и снижать его фунгистатическую активность. Усиливает действие этанола.

Взаимодействие с циклоспорином

При сочетанном применении гризеофульвина и циклоспорина может непрогнозируемо изменяться эффект (совместное использование требует осторожности).
Сообщается о немногочисленных случаях взаимодействия между циклоспорином и гризеофульвином. Механизм этого взаимодействия непонятен. Так, в одном из исследований было отмечено снижение уровня циклоспорина у пациента примерно в 2 раза при назначении гризеофульвина в дозе 500 мг/сут, несмотря на 70% увеличение дозы циклоспорина. Когда через 16 нед гризеофульвин отменили, уровень циклоспорина в сыворотке повысился.

Источник информации

Stockley's drug interactions/ Ed. by I.H. Stockley.- 6th ed.- London - Chicago, Pharmaceutical Press.-2002.- P.619.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Гризеофульвин

До начала терапии гризеофульвином необходимо идентифицировать тип грибов, вызвавших инфекцию. Гризеофульвин не подходит для профилактического применения, его не применяют для лечения инфекций легкой степени тяжести, при которых достаточно назначения только противогрибковых средств для наружного применения. Гризеофульвин неэффективен для лечения бактериальных инфекций, кандидоза, гистоплазмоза, актиномикоза, споротрихоза, хромомикоза, кокцидиоидоза, североамериканского бластомикоза, криптококкоза, отрубевидного лишая и нокардиоза.

Если используется диета с низким содержанием жира, необходимо принимать гризеофульвин с 1 столовой ложкой растительного масла. Во время лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.

При развитии гранулоцитопении лечение гризеофульвином должно быть прекращено. Поскольку терапия является длительной, необходим периодический мониторинг функции печени, почек, гемопоэза.

У пожилых пациентов в связи с возрастными изменениями функции печени возможно повышение риска гепатотоксичности (необходим строгий клинический и лабораторный контроль).

В период терапии гризеофульвином пациентам следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и УФ облучения.

В период лечения и в течение 6 мес после него мужчинам и женщинам детородного возраста следует использовать эффективные меры контрацепции (отрицательное влияние на репродуктивную функцию как у мужчин, так и у женщин).

Не следует назначать амбулаторно водителям транспорта, а также людям, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакций и повышенного внимания.

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

Таблетки	1 табл.
гризеофульвин	125 мг

в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 2 упаковки

Описание лекарственной формы

Таблетки белого цвета с кремоватым оттенком, горьковатого вкуса, без запаха.

Фармакологическое действие

Противогрибковый антибиотик, эффективен в отношении грибов рода Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton. Вызывает нарушение структуры митотического веретена и синтеза клеточной стенки у хитинсодержащих грибов, подавляет деление грибковых клеток в метафазе и синтез белка из-за нарушения связи с матричной РНК . Накапливается в клетках кожи, волос, ногтей. По мере отделения инфицированного кератина происходит замена его здоровой тканью.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая. С_max — 0,5–5 мг/л, Т_max после приема внутрь — 4–5 ч. Связь с белками плазмы — 80%. Избирательно накапливается в роговом слое кожи и ее придатках, а также в печени, жировой клетчатке, скелетной мускулатуре. Незначительное количество распределяется в жидкостях и тканях организма. Проникает через плаценту. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов (6-метилгризеофульвина и глюкуронидного производного). Т_1/2 — 24 ч. Выводится почками ( в т.ч. 1% — в неизмененном виде) и через кишечник (36% — в неизмененном виде).

Показания препарата Гризеофульвин

Микозы кожи, волос, ногтей: трихофития, фавус, микроспория волосистой части головы, гладкой кожи, дерматомикоз бороды и усов, эпидермофития гладкой кожи, эпидермофития стоп, паховая эпидермофития, онихомикозы.

Противопоказания

Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, острые и подострые заболевания печени и почек с нарушением их функций, печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, нарушения мозгового кровообращения, состояние после инсульта, маточные кровотечения, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст (до 2 лет — эффективность и безопасность не изучены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Со стороны ЦНС : головная боль, головокружение, дезориентация, необычная утомляемость или слабость, бессонница, периферическая нейропатия, нарушение координации движений, парестезии конечностей, спутанность сознания.

Со стороны ЖКТ : тошнота, рвота, диарея, гастралгия, кандидозный стоматит, гепатит.

Со стороны органов кроветворения: гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, волчаночноподобный синдром, мультиформная экссудативная эритема, синдром Лайелла.

Взаимодействие

Усиливает действие этанола. Снижает активность эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов, антикоагулянтов непрямого действия (вследствие индукции микросомальных ферментов печени). Барбитураты и примидон уменьшают противогрибковую активность.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время или после еды с растительным маслом. При микроспории детям назначают из расчета 21–22 мг на 1 кг массы тела больного в сутки, взрослым — от 500 до 1000 мг (8 табл. в сутки). Препарат принимают ежедневно до первого отрицательного анализа на грибы, затем в той же дозе через день в течение 2 нед и затем 2 раза в нед в течение 2 нед .

При трихофитии (поверхностная и инфильтративно-нагноительная формы) и фавусе детям — из расчета 18 мг/кг массы тела по той же схеме, что и при микроспории.

При онихомикозах, трихофитии и фавусе волосистой части головы суточная доза для взрослых массой тела до 50 кг составляет 625 мг (5 табл.) Максимальная суточная доза — 1 г (8 табл.). Суточная доза у детей и подростков — 16 мг/кг массы тела.

При онихомикозах препарат в течение первого мес назначают ежедневно, второго мес — через день, далее 2 раза в нед в той же суточной дозе до полного отрастания ногтей. Общая продолжительность лечения — не менее 8 мес.

Меры предосторожности

С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Особые указания

Лечение проводят под контролем морфологического состава крови (1 раз в 10–15 дней).

В процессе лечения у больных микозами волосистой части головы необходимо еженедельно сбривать волосы, а голову мыть теплой водой с мылом 2 раза в нед . Рекомендуется втирать в кожу головы противогрибковые мази и смазывать очаги 2–3% настойкой йода.

При онихомикозах рекомендуется комбинировать назначение препарата с удалением пораженных ногтей с помощью кератолитических пластинок и местной противогрибковой терапии.

Производитель

Условия хранения препарата Гризеофульвин

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Гризеофульвин

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

ДИАГНОЗЫ

ПЕРЕВОД ИНСТРУКЦИИ МОЗ

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: гризеофульвин;

1 таблетка содержит гризеофульвина 125 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, полиэтиленгликоль, повидон, магния стеарат.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью. На поверхности таблеток допускается мраморность.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для системного применения. Код АТХ D01В А01.

Фармакологические свойства.

гризеофульвин является антибиотиком, продуцируемым плесневым грибком Penicillinum nigricans, фунгистатическим средством, активным по отношению к различным дерматомицетам (трихофитонам, микроспорумам, эпидермофитонам). Препарат ингибирует деление грибковых клеток в метафазе, нарушая структуру митотического веретена. гризеофульвин в разной степени накапливается в клетках кожи, волос, ногтей, обеспечивая резистентность к грибковой инфекции. С отмиранием пораженного кератина происходит замена его здоровым.

метаболизируется в печени с образованием основных метаболитов: 6-метилгризеофульвина и глюкуронидного производного. Период полувыведения составляет 24 часа. Выводится почками. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1%, с калом — 36%.

Клинические характеристики.

Показания.

Микозы кожи, волос и ногтей, вызванные грибками рода Trichophyton, Microsporum, Epydermophyton: трихофития, фавус, микроспория волосистой части головы и гладкой кожи, эпидермофития кожных покровов (в т.ч. паховая эпидермофития), дерматомикозы стоп и кистей, онихомикозы.

Противопоказания.

• Гиперчувствительность к гризеофульвину и к другим компонентам препарата;
• выраженная лейкопения и системные заболевания крови;
• тяжелые заболевания печени и почек;
• порфирия;
• системная красная волчанка;
• злокачественные новообразования;
• дефицит лактазы, галактоземия, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие гризеофульвина с другими лекарственными средствами

Гризеофульвин индуцирует цитохром Р450, поэтому может усиливать метаболизм в печени и, следовательно, ослаблять действие ряда препаратов.

Циклоспорин: снижение концентрации циклоспорина в плазме крови; следует мониторировать его уровень в плазме крови при лечении гризеофульвином и при необходимости корректировать дозы циклоспорина.

Метадон: снижение плазменного уровня метадона с риском возникновения синдрома отмены. Следует увеличивать частоту приема метадона до 2–3 раз в сутки.

Пероральные антикоагулянты: снижение их эффекта; необходим более частый контроль протромбинового времени, международное нормализованное отношение (МНО) и коррекция дозы пероральных антикоагулянтов во время лечения гризеофульвином и в течение 8 дней после его отмены.

Эстрогены и прогестины (неконтрацептивные): уменьшение их эффективности за счет увеличения метаболизма в печени. Необходим клинический мониторинг пациента, возможна коррекция дозы эстрогена или прогестина при лечении гризеофульвином и после его отмены.

Также возможно снижение эффективности пероральных антидиабетических препаратов (контроль уровня глюкозы в крови с возможной коррекцией дозы этих препаратов), теофиллина (мониторинг его концентрации в крови с возможной коррекцией дозы).

Взаимодействие других лекарственных средств с гризеофульвином

Индукторы микросомальных ферментов (в т.ч. барбитураты, рифампицин, доксеркальциферол, фенилбутазон, примидон, другие седативные и снотворные препараты, которые индуцируют микросомальные ферменты) могут усиливать метаболизм гризеофульвина и снижать его фунгистатическую активность.

Алкоголь: возможны дисульфирамоподобные реакции, проявляющиеся лихорадкой, ощущением приливов, тошнотой, рвотой, диареей, парестезией конечностей. Усиливает действие этанола.

Одновременное применение никотинамида (витамина В₃), альфа-токоферола (витамина Е) с гризеофульвином повышает концентрацию гризеофульвина в сыворотке крови и коже.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Возможен ложноположительный результат при определении ванилилминдальной кислоты в моче.

Особенности применения.

Гризеофульвин не назначать для профилактического применения, его не следует применять для лечения микозов легкой степени, при которых достаточно назначения местных противогрибковых средств.

Перед началом лечения обязательно следует идентифицировать тип грибка, который вызвал заболевание.

При кандидозе, бактериальных инфекциях, гистоплазмозе, актиномикозе, споротрихозе, хромобластомикозе, кокцидиоидомикозе, североамериканском бластомикозе, криптококкозе (торулозе), отрубевидном лишае, нокардиозе препарат не эффективен!

Пациентов перед началом длительного лечения необходимо тщательно обследовать. С осторожностью назначать препарат при повышенной чувствительности к пенициллинам, при гипокоагуляционных состояниях, при легких и умеренных нарушениях функции печени (при тяжелых нарушениях функции печени препарат противопоказан).

У пациентов пожилого возраста в связи с возрастными изменениями функции печени повышается риск проявлений гепатотоксичности препарата (анорексия, тошнота, рвота, усталость, желтуха, боль в животе, темная моча, повышение активности печеночных трансаминаз). Поэтому необходим периодический тщательный клинический и лабораторный контроль функции печени.

Для лучшего усвоения гризеофульвина и для минимизации нарушений со стороны пищеварительного тракта в рацион желательно включать продукты с повышенным содержанием жира (например, молоко, мороженое). При применении препарата рекомендуется прием витаминных средств: аскорбиновой кислоты и витаминов группы В.

При развитии гранулоцитопении лечение Гризеофульвином следует прекратить.

Гризеофульвин может повышать чувствительность кожи к солнечному излучению, поэтому во время лечения необходимо избегать прямых солнечных лучей и искусственного ультрафиолетового излучения.

Гризеофульвин может вызывать серьезные врожденные дефекты у ребенка при применении его женщинами во время беременности, а также индуцировать хромосомные аберрации в сперматоцитах. Поскольку гризеофульвин снижает эффективность гормональных контрацептивов (пероральных, парентеральных), необходимо пользоваться дополнительными предохраняющими средствами (например, презервативами) во время лечения. Женщинам планировать беременность желательно не раньше чем через 1 месяц после окончания курса лечения; мужчинам не следует планировать будущее отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата.

Сообщалось о единичных летальных случаях, которые были ассоциированы с применением гризеофульвина и связаны с остановкой сердца, Spina bifida, множественными врожденными дефектами, недостаточностью коры надпочечников, первичным билиарным циррозом, системной красной волчанкой и периферической нейропатией.

Во время длительного лечения препаратом и/или применения высоких доз рекомендуется регулярно контролировать систему гемопоэза, показатели функционального состояния печени и почек.

Как и при применении других антибиотиков, длительное лечение препаратом Гризеофульвин может привести к усиленному росту резистентной микрофлоры, в частности грибков, и развитию суперинфекции, что требует принятия соответствующих мер.

Для предотвращения повторного инфицирования необходимо провести дезинфекцию одежды, постельного, нательного белья, обуви.

Во время лечения гризеофульвином необходимо воздерживаться от употребления алкоголя!

Препарат не применять пациентам с такими нарушениями толерантности к углеводам, как дефицит лактазы, галактоземия, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу). Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли гризеофульвин в грудное молоко, поэтому при необходимости приема препарата кормление грудью на период лечения следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат может отрицательно влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки принимать во время или после приема пищи (с 1 чайной ложкой растительного масла).

При микроспории взрослым назначать 1 г препарата гризеофульвин в сутки. Суточную дозу желательно распределить на 2 приема.

Препарат принимать ежедневно до первого отрицательного результата микологического исследования, затем — в той же дозе в течение 2 недель через день и 4 раза — на протяжении следующих 2 недель.

При онихомикозе, трихофитии, фавусе волосистой части головы суточная доза гризеофульвина для взрослых с массой тела до 50 кг составляет 625 мг (5 таблеток), при большей массе назначать дополнительно еще по 125 мг на каждые 10 кг.

Срок лечения при тяжелых микозах может продлиться до 12 месяцев. Курс лечения при поражениях кожи тела — 2–4 недели, волосистой части головы — 4–6 недель, кожи стоп — 4–8 недель, ногтей пальцев рук — не менее 4 месяцев, ногтей пальцев ног — не менее 6 месяцев.

Препарат принимать до полного клинического и лабораторного выздоровления.

Препарат назначать детям с массой тела от 25 кг в дозе 10 мг/кг в сутки, разделенной на 2 приема.

Передозировка.

О случаях передозировки гризеофульвином не сообщалось.

Возможны тошнота, рвота, головная боль, парестезии, спутанность сознания, вертиго, крапивница, порфирия.

Побочные реакции.

Пищеварительная система: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, дискомфорт/боли в эпигастрии, анорексия, изменения вкусового восприятия, глоссит.

Иммунная система: реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактические реакции, аллергические реакции.

Кожа и подкожная клетчатка: крапивница, кожные высыпания, в т.ч. эритематозные высыпания, реакции фотосенсибилизации; ангионевротический отек, узловатая эритема, мультиформная эритема, экзема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Возможны алопеция, пурпура, акне.

Нервная система и психические расстройства: головная боль, которая обычно проходит при продолжении лечения, чувство усталости, слабость, головокружение, спутанность сознания, нарушения сна (в т.ч. сонливость), раздражительность, тревожность, возбуждение, кошмарные сновидения, депрессия; периферическая нейропатия (в т.ч. парестезии конечностей), мигрень, нарушение координации.

Система кроветворения: гранулоцитопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, обострение порфирии и системной красной волчанки.

Мочевыделительная система: дизурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Репродуктивная система и молочные железы: нерегулярные менструации, метрорагия, эректильная дисфункция, выкидыш, незапланированная беременность.

Гепатобилиарная система: возможны проявления гепатотоксичности, в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, внутрипеченочный холестаз.

Сердечно-сосудистая система: пальпитация, тахикардия, аритмия, экстрасистолия, синкопе, кардиомиопатия, приливы, васкулиты.

Органы чувств: шум в ушах, вертиго, конъюнктивальная геморрагия, конъюктивит, боль в глазах.

Дыхательная система: диспноэ, бронхоспазм/обострение бронхиальной астмы, пневмофиброз.

Другие: непереносимость алкоголя, кандидозный стоматит, гипертермия, боли в грудной клетке, отек лица; сообщалось о случаях артропатий, гризеофульвин-индуцированных миозитов, подагры, гриппоподобного синдрома, который проявлялся головной болью, артралгией, миалгией, болью в горле.

Серьезные побочные реакции при применении гризеофульвина возникают редко, связаны, как правило, с высокими дозами препарата и/или длительным курсом лечения.

Срок годности.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 20 таблеток в блистере, по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска.

Производитель.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

Дата добавления: 13.11.2019 г.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: дерматомицеты, пробиотики, микоз, элиминация, гризеофульвин

Считается, что наиболее часто микроспорией страдают дети от шести до 14 лет, однако патология нередко встречается и у детей до года. У пациентов старше 15 лет доля поражения волосистой части головы снижается, но увеличивается процент поражения других волосистых зон. Речь, в частности, идет о пограничной зоне роста волос – зоне офиаза, зонах подбородка и лобка [1].

Системная терапия микозов волосистых участков кожи – одно из обязательных условий эффективности лечения, основной целью которого является быстрое и надежное купирование инфекционного процесса. Подавление размножения патогенного гриба и его своевременная элиминация позволяют избежать необратимых поражений аппарата волоса и восстановить его к моменту полного излечения [1, 3]. При микроспории продолжительность системной терапии обычно составляет шесть – восемь недель, при трихофитии – четыре – шесть (без учета времени на определение излеченности) [3–5].

На сегодняшний день для системной терапии микозов волосистой части головы показаны четыре основных вещества (молекулы). Первые два – ксенобиотики, искусственно синтезированные вещества. К таковым относятся флуконазол и итраконазол – соединения группы имидазола [3, 4, 6]. Два вторых представляют собой природные соединения, либо соединения, используемые в неизмененном виде (гризеофульвин), либо соединения, имеющие природные аналоги (тербинафин) [4].

Гризеофульвин – вещество, синтезируемое грибом Penicillium griseofulvum (P. nigricans). Гризеофульвин относится к группе гризанов. Его молекула имеет определенное сходство с молекулой пенициллина [3, 7].

Вещество было обнаружено в культуре гриба в 1938 г., однако только 20 лет назад начато его применение в медицинских целях.

Гризеофульвин является фунгистатиком. Его активность проявляется только в отношении дерматомицетов (дерматофитов).

Механизм действия указанного препарата связан с нарушением синтеза нуклеиновых кислот. Проникая в ядро клетки через микротубулярные структуры, гризеофульвин связывается с белками внутри ядерных канальцев и вызывает нарушение их проводящих функций. В результате нарушения транспорта различных метаболитов прекращается рост гриба и спорообразование, митоз останавливается на стадии метафазы, образуются многоядерные клетки. Изменения в клеточной стенке являются вторичными – в результате нарушения синтеза белка [7, 8].

Минимальная ингибирующая концентрация гризеофульвина для дерматомицетов – 0,1–0,5 мкг/мл [7, 8].

Помимо противогрибкового действия гризеофульвин обладает противовоспалительным, сосудорасширяющим и иммуносупрессивным свойствами, способен улучшать трофическую функцию периферических нервов.

Необходимо отметить, что в настоящее время область применения гризеофульвина постепенно сужается. Однако препарат по-прежнему занимает свою нишу в терапии микозов волосистых участков кожи у детей и подростков.

Схема применения препарата обусловлена его фармакокинетикой: концентрация вещества медленно снижается в течение 48 часов после приема и уже через 72 часа не определяется в роговом слое. Поэтому была рекомендована трехэтапная схема терапии. На первом (основном) этапе гризеофульвин принимают в дозе 21–22 мг/кг/сут. Суточную дозу делят на три приема с равными интервалами – по восемь часов [1]. Длительность первого этапа лечения в среднем составляет две-три недели (пока не прекратится свечение волос в лучах лампы Вуда и не перестанут обнаруживаться грибы в растворе КОН). На втором этапе гризеофульвин назначают через день, при этом суточная доза не меняется. Продолжительность этого этапа – две недели. Если грибы не обнаруживают при микроскопическом исследовании, пациента переводят на прием гризеофульвина два раза в неделю, то есть через 48 часов, суточная доза остается прежней. Продолжительность третьего этапа, как правило, составляет две недели [3, 9].

Следует подчеркнуть, что на данный момент времени гризеофульвин используется исключительно для лечения микроспории волосистой зоны кожи. Поэтому рассматриваются терапевтические дозы из расчета 21–22 мг/кг/сут. Это расчетные дозы для микродисперсного гризеофульвина с размером частиц около 4 мкм. Использование ультрамикродисперсного гризеофульвина с размером частиц менее 4 мкм позволяет снизить суточную дозу до 15–16 мг/кг, что достигается благодаря повышению биодоступности. Как показывает практика, применение препарата в дозе 15 мг/кг/сут приводит к формированию устойчивости даже у грибов рода Microsporum [3, 10].

Снижение суточной дозы препарата позволяет снизить нежелательные реакции терапии, которые, как правило, носят дозозависимый характер.

Как отмечалось ранее, гризеофульвин обладает довольно выраженным иммуносупрессивным действием. На фоне его приема обостряются хронические инфекции (как правило, ЛОР-органов). Поэтому, если во время терапии гризеофульвином пациент заболевает острой респираторной вирусной инфекцией или гриппом, лечение следует прервать во избежание развития осложнений [3, 5].

Гризеофульвин также обладает нефротоксичностью, гепатотоксичностью, коканцерогенным (усиление роста уже имеющейся опухоли), эмбриотоксическим, тератогенным и фотосенсибилизирующим эффектами. Данная терапия также ассоциируется с ортостатическим коллапсом вследствие сосудорасширяющего действия, различными неврологическими нарушениями – от снижения быстроты реакции до токсического энцефалита [7, 8].

Частота возникновения указанных нежелательных явлений не менее 15%, что не отвечает стандартам Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practic – GMP) [2, 9].

Существенным побочным эффектом гризеофульвина является нарушение всасывания в кишечнике витаминов, преимущественно группы В. Этот эффект также носит дозозависимый характер. Однако степень его выраженности зависит от индивидуальных особенностей пациента – от незначительного гиповитаминоза в виде слабых проявлений хейлоза (заеды на фоне гиповитаминоза В₂) до выраженных пеллагроподобных высыпаний (гиповитаминоз РР) или неврологических нарушений (гиповитаминоз В₁). Несколько реже на фоне терапии гризеофульвином у детей встречается гиповитаминоз В₆ и В₁₂. Очевидно, что индивидуальны не только количественные показатели гиповитаминоза, но и качественные. Патологическое снижение концентрации витаминов может отмечаться как по одному веществу, так и по нескольким, доходя до пангиповитаминоза [7, 11].

Количественные и качественные показатели снижения биодоступности витаминов обусловлены активностью ряда кишечных ферментов. Активность и устойчивость ферментативных систем – наследуемые признаки. В норме врожденные нарушения ферментативной активности могут не проявляться, триггером могут стать те или иные вещества, попавшие в организм. Примером может служить фавизм – врожденное снижение активности (или количества) фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Данное состояние характеризуется возникновением токсических реакций (острая гемолитическая анемия) при приеме ацетилсалициловой кислоты, сульфаниламидных препаратов, садовых бобов. Аналогичная реакция наблюдается на фоне лечения гризеофульвином, с одной лишь разницей – нарушение может быть поливалентным [7, 12].

Каков же выход из этой ситуации? Во-первых, можно провести мониторинг концентрации витаминов в организме. Во-вторых, назначить адъювантные препараты. Последний способ является менее затратным.

Адъювантные препараты – средства, применяемые для нивелирования побочных эффектов основного лечения. При лечении микоза гризеофульвином в качестве адъювантных средств используют поливитаминные комплексы. Они позволяют компенсировать дефицит витаминов, вызванный препаратом.

Однако обычный поливитаминный комплекс не способен повлиять на состояние иммунной системы. Назначение нескольких адъювантных препаратов может привести к неоправданной полипрагмазии [8, 13].

Сказанное выше обусловливает целесообразность использования в качестве адъювантного средства препаратов, которые сочетали бы свойства поливитаминного комплекса и иммунного регулятора [14], например пробиотик-поливитаминных комплексов.

Известно, что препараты, содержащие кишечные бактерии человека, способны оказывать мощное системное иммунорегулирующее воздействие, очевидно за счет стимуляции кишечной микробиоты [11].

Все средства, нормализующие кишечную флору, можно разделить на четыре группы [14]:

• пробиотики (живые микроорганизмы): жидкие (на молочной сыворотке) и сухие (лио­филизированные);
• пребиотики (субстраты для поддержания жизнедеятельности нормальных микроорганизмов);
• синбиотики (комбинация пре- и про­биотика);
• симбиотики (сочетание различных пробиотических культур).

История применения пробиотиков в хозяйственной жизнедеятельности насчитывает не одно тысячелетие. Формирование научного подхода началось лишь со второй половины ХХ в.

Положительные свойства современных пробиотических препаратов обусловлены органичным сочетанием свойств указанных выше классов препаратов. Это позволяет не увеличивать до бесконечности количество микробных тел в одном грамме препарата, в то же время обеспечить оптимальное их количество – в пределах 10 7 –10 8 КОЕ/г. Данной концентрации бактериям достаточно для создания колонии и биопленки [11].

Необходимо отметить, что механизм нарушения обмена витаминов зависит от антибактериального вещества. Так, натуральные и полусинтетические антибиотики воздействуют по типу синдрома мальабсорбции. Сульфаниламиды (полностью синтетические соединения – ксенобиотики) сами способны нарушать обмен витаминов, прежде всего фолиевой кислоты, за счет чего и обеспечивается их антибактериальное действие. Фторхинолоны нарушают синтез белка, как следствие, снижается ферментативная активность слизистой кишечника и развивается синдром наподобие мальабсорбции [14]. Гризеофульвин относится к натуральным пенициллинподобным антибиотикам [15].

По сути, пробиотик-поливитаминный комплекс – это адаптоген, позволяющий проводить последовательные и длительные курсы терапии антибактериальными препаратами без ущерба для кишечного биоценоза.

В настоящее время на российский фармацевтический рынок выведено четыре таких комплекса.

В нашем исследовании использован пробиотик-поливитаминный комплекс, содержащий пробиотические культуры Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3 – 10 7 КОЕ/г каждого вида [16, 17].

Данный препарат отличается удобством применения – один раз в сутки. Этого достаточно для достижения терапевтического эффекта. Длительность курса должна составлять не менее двух-трех месяцев. Продолжительность лечения влияет на устойчивость эффекта [17].

Целью нашего исследования стало сравнение эффективности пробиотик-поливитаминного комплекса и поливитаминного комплекса.

Материал и методы

Под наблюдением находилось 44 пациента с микроспорией волосистых участков кожи. Лиц мужского пола – 17, женского – 27. Возраст больных – от 11 до 18 лет. С микроспорией волосистой части головы – 32 человека, микроспорией иной локализации – 12. Поражение кожи бровей зафиксировано у шести пациентов, лобка – у трех, подбородка – у двух, век – у одного больного.

Критерии включения в исследо­вание:

• грибковое поражение волосистых участков кожи;
• показания к лечению гризеофульвином по стандартным схемам;
• отсутствие системных противопоказаний (в том числе аллергии на препараты пенициллинового ряда);
• отсутствие противопоказаний к приему гризеофульвина.

• наличие показаний для проведения короткого курса терапии гризеофульвином, без соблюдения стандартной схемы (например, микроспория гладкой кожи с поражением пушковых волос);
• наличие противопоказаний к при­­менению гризеофульвина;
• аллергия или иная непереносимость препаратов из группы пенициллинов;
• аллергия или иная непереносимость поливитаминных препаратов;
• обнаружение в очагах поражения спор грибов в отсутствие мицелия (диагноз не подтвержден).

Только у шести пациентов не фиксировалось свечение пораженных волос в лучах лампы Вуда. В четырех случаях пациенты обращались на второй – четвертый день заболевания, когда свечение отсутствует. В двух случаях свечение не отмечалось в течение всего срока наблюдения.

Посев на патогенные грибы выполнен в 26 случаях. Рост грибов обнаружен в 22: в 15 – Microsporum canis, в пяти – M. audouinii, в одном – M. ferrugineum, в одном – M. gallinae.

Строгими показаниями для выполнения посева считали отсутствие свечения волос в лучах лампы Вуда, выраженный воспалительный компонент в очагах с везикуляцией, наличие волос, обломанных на разном уровне.

В большинстве случаев очаги поражения на волосистых участках кожи были единичными.

Два и три очага поражения на волосистой части головы обнаружены у четырех пациентов (по два на каждый случай). Необходимо отметить, что большинство очагов микроспории на волосистой части головы достигали от 1 до 3 см и имели четкие границы.

При микроспории других локализаций единичные очаги выявлены в четырех случаях: в одном – в области лобка, в двух – в области подбородка и еще в одном – в области век. У восьми пациентов очаги были множественными – от двух до четырех.

Во всех случаях воспаление проявлялось в виде эритемы от розового до ярко-красного цвета (рис. 1). Мелкие (милиарные) папулезные высыпания наблюдались как в центральной, так и в периферической зоне поражения. У пяти пациентов на этих участках отмечалась везикуляция. Шелушение в большинстве случаев было необильным, мелкопластинчатым.

В семи случаях волосы в пределах очагов поражения были обломаны над поверхностью кожи на разном уровне – от 3 до 12 мм.

Участники исследования были разделены на две группы. Первая группа (n = 20) получала в качестве адъювантного средства поливитаминный комплекс. Поливитаминный комплекс принимали по одной таблетке три раза в день. Вторая группа (n = 24) в качестве адъювантного средства использовала пробиотик-поливитаминный комплекс. Схема применения – по одной капсуле один раз в день.

Оба препарата пациенты применяли в течение всего периода системной терапии гризеофульвином. Продолжительность последней – от 33 до 58 дней.

Перед началом лечения все больные прошли обследование, включавшее общеклинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и скорости оседания эритроцитов, общеклинический анализ мочи, биохимический анализ крови с оценкой аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, билирубина, глюкозы.

Терапию гризеофульвином проводили в соответствии с клиническими рекомендациями Российского общества дерматовенерологов и косметологов 2015 г. На первом этапе препарат назначали в дозе 22 мг/мг/сут (обычно три недели), на втором – в той же суточной дозе через день (две недели), на третьем этапе – в той же суточной дозе два раза в неделю (как правило, две недели). Основанием для перехода от одного этапа к другому служило отсутствие мицелия гриба в контрольных исследованиях и свечения волос в очагах поражения.

Все пациенты получали одинаковую топическую терапию:

• утром – на очаги поражения 5%-ный раствор повидон-йода;
• вечером – противогрибковый крем.

При значительной везикуляции в течение первой недели вместо повидон-йода назначали фукорцин.

Раз в неделю пациентам с микроспорией волосистой части головы сбривали волосы в очагах поражения. В случае микроспории другой локализации применяли как бритье, так и депиляцию.

В качестве основного критерия эффективности комбинированной терапии выбран период времени до негативации свечения волос в пораженных зонах (рис. 2), дополнительного, служившего основанием для очередного взятия материала на наличие грибов в очаге поражения, – отсутствие новых папуло-везикулезных высыпаний, отрастание клинически неизмененных волос [18]. Важно отметить, что данный критерий является условным, так как пациенты в основном применяли цветные растворы для лечения (повидон-йод, фукорцин).

Клинический эффект отмечен у пациентов обеих групп. Это выражалось в уменьшении интенсивности свечения волос и шелушения в очагах поражения, а также в постепенном отрастании здоровых волос. Светящаяся часть волос была приподнята над уровнем кожи и легко удалялась при сбривании.

В первой группе время до негативации свечения в среднем составило 24,55 ± 0,61 дня, во второй – 22,79 ± 0,56 дня (p