Генитальный герпес современная концепция терапии

Ключевые слова

Список литературы

1. Bernstein D.I., Bellamy A.R., Hook E.W., Levin M.J., Wald A., Ewell M.G. et al. Epidemiology, clinical presentation, and antibody response to primary infection with herpes simplex virus type 1 and type 2 in young women. Clin. Infect. Dis. 2013; 56(3): 344-51.

2. Looker K.J., Magaret A., Turner K.M.E., Vickerman P., Gottlieb S.L., Newman L.M. Global estimates of prevalent and incident herpes simplex virus type 2 infections in 2012. PloS One. 2015; 10(1): e114989.

3. Ryder N., Jin F., McNulty A.M., Grulich A.E., Donovan B. Increasing role of herpes simplex virus type 1 in first-episode anogenital herpes in heterosexual women and younger men who have sex with men, 1992-2006. Sex. Transm. Infect. 2009; 85(6): 416-9.

4. Looker K.J., Magaret A., May M.T., Turner K.M., Vickerman P., Gottlieb S.L. et al. Global and regional estimates of prevalent and incident herpes simplex virus type 1 infections in 2012. PloS One. 2015; 10(10): e0140765.

5. Летяева О.И., Зиганшин О.Р., Кудревич Ю.В., Гизингер О.А. Генитальный герпес: современная концепция терапии. РМЖ. 2015; 23(28): 1701-4.

7. Thurman A.R., Doncel G.F. Herpes simplex virus and HIV: genital infection synergy and novel approaches to dual prevention. Int. J. STD AIDS. 2012; 23(9): 613-9.

8. Barnabas R.V., Celum C. Infectious co-factors in HIV-1 transmission herpes simplex virus type-2 and HIV-1: new insights and interventions. Curr. HIV Res. 2012; 10(3): 228-37.

10. Tronstein E., Johnston C., Huang M.L., Selke S., Magaret A., Warren T. et al. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection. JAMA. 2011; 305(14): 1441-9.

12. Chan T., Barra N.G., Lee A.J., Ashkar A.A. Innate and adaptive immunity against herpes simplex virus type 2 in the genital mucosa. J. Reprod. Immunol. 2011; 88(2): 210-8.

13. Chew T., Taylor K.E., Mossman K.L. Innate and adaptive immune responses to herpes simplex virus. Viruses. 2009; 1(3): 979-1002.

14. Patel R., Green J., Clarke E., Seneviratne K., Abbt N., Evans C. et al. 2014 UK national guideline for the management of anogenital herpes. Int. J. STD AIDS. 2015; 26(11): 763-76.

15. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных генитальным герпесом. М.: Российское общество дерматовенерологов и косметологов; 2015. 13с.

16. Sawleshwarkar S., Dwyer D.E. Antivirals for herpes simplex viruses. BMJ. 2015; 351: h3350.

17. Heslop R., Roberts H., Flower D., Jordan V. Interventions for men and women with their first episode of genital herpes. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; (8): CD010684.

20. Hayden F.G. Antiviral agents (Non-Retroviral). In: Bruton L.L., Lazo J.S., Parker K.L., eds. Goodman and Gilmans - the pharmacological basis of therapeutics.11th ed. New York: McGraw-Hill; 2006: 1243-71.

22. Wald A., Selke S., Warren T., Aoki F.Y., Sacks S., Diaz-Mitoma F., Corey L. Comparative efficacy of famciclovir and valacyclovir for suppression of recurrent genital herpes and viral shedding. Sex. Transm. Dis. 2006; 33(9): 529-33.

23. Rajalakshmi R., Kumari R., Thappa D.M. Acyclovir versus valacyclovir. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2010; 76(4): 439-44.

24. Johnston C., Saracino M., Kuntz S., Magaret A., Selke S., Huang M. et al. Ineffectiveness of daily standard and high-dose antiviral therapy in preventing short episodes of genital HSV-2 reactivation: three randomized, open-label cross-over trials. Lancet. 2012; 379(9816): 641-7.

25. Bartlett B.L., Tyring S.K., Fife K., Gnann J.W. Jr., Hadala J.T., Kianifard F. et al. Famciclovir treatment options for patients with frequent outbreaks of recurrent genital herpes: the RELIEF trial. J. Clin. Virol. 2008; 43(2): 190-5.

26. Reitano M., Tyring S., Lang W., Thoming C., Worm A.M., Borelli S. et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study. International Valaciclovir HSV Study Group. J. Infect. Dis. 1998; 178(3): 603-10.

27. Corey L., Wald A., Patel R., Sacks S.L., Tyring S.K., Warren T. et al. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N. Engl. J. Med. 2004; 350(1): 11-20.

29. Международная ассоциация специалистов в области инфекций (МАСОИ). Простой герпес у взрослых. Клинические рекомендации. М.; 2016. 44с.

30. Хрянин А.А., Решетников О.В. Индукторы интерферона в терапии генитального герпеса у женщин. Акушерство и гинекология. 2015; 7: 88-93.

31. ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. No. 82 June 2007. Management of herpes in pregnancy. Obstet. Gynecol. 2007; 109(6): 1489-98.

32. Palasanthiran P., Starr M., Jones C., Giles M. Management of perinatal infections. Australasian Society for Infectious Diseases. Inc. Sydney; 2014. 88р.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Статья посвящена вопросам современного лечения генитального герпеса

Для цитирования. Летяева О.И., Зиганшин О.Р., Кудревич Ю.В., Гизингер О.А. Генитальный герпес: современная концепция терапии // РМЖ. 2015. № 28. С. 1701–1704.

Впервые вирус герпеса был выделен W. Gruter в 1912 г. Сегодня известно более 80 представителей human herpes virus-HHV, 8 из которых наиболее патогенны для человека. С точки зрения вирусологии это филогенетически древнее семейство крупных ДНК-вирусов, подразделяющихся на 3 подсемейства – α, β, γ, однако наиболее быстрой репликацией и цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток обладают α-герпес-вирусы, включающие HSV-1, HSV-2 и VZV. Уникальность герпес-вирусов заключается в их способности поражать различные органы и системы (кожа, слизистые оболочки, ЦНС, периферическая нервная система, эндотелий сосудов, Т-лимфоциты, эритроциты, тромбоциты; интеграция в геном клеток хозяина), вызывая самые разнообразные клинические проявления [1–4]. Несколько лет назад экспертами ВОЗ была представлена общая эпидемиологическая картина, свидетельствующая о практически 100% инфицировании населения планеты вирусом простого герпеса (ВПГ) типа 1 и 2, при этом у 10–20% инфицированных имеются различные клинические проявления герпетической инфекции [5–8]. Европейское региональное бюро ВОЗ относит герпес-вирусные инфекции к группе болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Масштабы заболеваемости в сочетании с наносимым ими уроном – психологическим и физиологическим – определяют важное медицинское и социальное значение этих инфекций [9–11].
И проблема заключается не только в том, что вирус характеризуется быстрой репликацией, но и в распространении бессимптомной и недиагностированной форм болезни, что способствует формированию вторичного иммуносупрессивного состояния. Рецидивирующие формы герпеса оказывают негативное воздействие на иммунную систему больного, приводя к астении, нервно-психическим расстройствам, вызывая в 30% случаев спонтанные аборты на ранних сроках беременности, свыше 50% поздних выкидышей, и занимают второе место после вируса краснухи по тератогенности [11–17]. Доказана роль герпетической инфекции в ускорении интеграции вируса папилломы человека (ВПЧ) в геном клетки хозяина, что повышает риск онкопатологии полости рта, шейки матки, влагалища и прямой кишки. При этом коинфекция ВПГ и ВПЧ при дисплазии в 34 раза повышает риск малигнизации и в 61 раз – вероятность трансформации в плоскоклеточный рак [9, 16, 18].
В значительной мере осложняют постановку диагноза такие факторы, как изменение цикла развития герпетических элементов в очаге поражения, необычная локализация очага и анатомические особенности подлежащих тканей; преобладание субъективных ощущений в очаге. При этом все чаще практикующие врачи сталкиваются с атипичными формами, встречающимися, как правило, при рецидивах генитального герпеса и сопровождающимися неспецифическими симптомами, такими как: раздражение области вульвы; локализованная эритема; слизисто-гнойный цервицит; геморрагический цистит; рецидивирующий уретрит; боль в нижних отделах спины; вульварные спайки, рецидивирующая трещина ануса, зудящая форма герпеса ануса и герпетическое поражение геморроидальных узлов [2, 11, 18, 19].
Формирование единого подхода к вопросам диагностики и тактики ведения больных является важной задачей современного здравоохранения.
В 1974 г. Гертрудой Элион был синтезирован ацикловир, за создание которого в 1988 г. ей была присуждена Нобелевская премия по медицине. Механизм действия ациклических нуклеозидов связан с избирательным фосфорилированием в инфицированных ВПГ клетках и конкурентным субстратным ингибированием полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты, ведущей к окончанию считывания цепи ДНК вируса. Однако они отличаются специфичностью и сродством к своим ферментам вируса-мишени [1, 2, 5, 19, 20]. Ацикловир является первым препаратом, использованным для терапии герпетических поражений, и избирательным аналогом нуклеозида с профилем приемлемой безопасности для широкого применения. Этот препарат, вызывающий минимальные побочные реакции, применяли у больных для купирования генитального герпеса до 10 лет [2, 6, 21, 22]. Однако появляется все больше сообщений о развитии резистентности вируса к ацикловиру. Так, по данным Patrick D., у 57% пациентов, страдающих рецидивирующим генитальным герпесом, развивается резистентность к ацикловиру или он изначально оказывается не эффективен [20]. Кроме того, наличие у герпес-вирусов молекулярной мимикрии, нюансы индивидуальных провоцирующих факторов и множество других причин зачастую становятся на пути полноценного контроля над этой инфекцией [16, 20].
Валацикловир (L-валил-эфир ацикловира) обеспечивает в 3–5 раз более эффективную биодоступность ацикловира. Обширная программа клинических исследований по оценке положительного действия валацикловира при генитальном герпесе показала, что он не менее эффективен, чем ацикловир. Так, при пероральном приеме биодоступность составляет 57%, и его применение в дозе 500 мг 2 р./сут эквивалентно приему ацикловира 5 р./сут в дозе 200 мг, а прием валацикловира в дозе 1000 мг 3 р./сут обеспечивает концентрацию, которая приближается к таковой при в/в введении ацикловира в дозе 15 мг/кг/сут, что позволяет заменить в/в введение ацикловира пероральным приемом валацикловира в высоких дозах [2, 12, 14, 15, 20, 21]. Кроме того, использование более простой схемы, при которой валацикловир рекомендован 2 р./сут по сравнению с ацикловиром (5 р./сут) для лечения эпизода, и прием валацикловира 1 р./сут по сравнению с ацикловиром 2–3 р./сут для длительной супрессивной терапии однозначно имеют превосходство в плане приверженности к терапии. На фоне лечения валацикловиром предотвращаются рецидивы инфекции, вызываемой ВПГ, или задерживается их возникновение на 71–85% (анализ соотношения опасностей) по сравнению с плацебо [1, 2, 20, 21]. Супрессивная терапия при генитальном герпесе оказывает положительное психосоциальное действие, а также уменьшает степень риска его передачи. По клинической эффективности на 25–40% превосходит ацикловир.
Проведенные ранее исследования свидетельствуют о том, что валацикловир является особенно эффективным препаратом при лечении привычного невынашивания беременности, ассоциированного с генитальным герпесом, а также в случае профилактики генитального герпеса и цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции одновременно [23].
На фармацевтическом рынке существует значительное количество препаратов, где действующим началом является валацикловир. Одно из таких лекарственных средств – препарат Валогард, показанием к назначению которого является в т. ч. и генитальный герпес.
Цель исследования: провести сравнительный клинико-иммунологический анализ эффективности и безопасности длительной супрессивной терапии препаратами ацикловир и валацикловир у пациенток с атипичными формами рецидивирующего генитального герпеса.
Материалы и методы: на кафедре дерматовенерологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ было проведено простое открытое рандомизированное исследование, в которое вошли 35 женщин репродуктивного возраста. Средний возраст составил 27,2±0,3 года. Материалом для выделения и последующей амплификации ДНК ВПГ послужили соскобы эпителия цервикального канала, уретры, анальной области, взятые одноразовыми цитощетками и /или плейферами. План исследования соответствовал положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (г. Эдинбург, Шотландия, 2000 г.), с учетом разъясняющего примечания п. 29, одобренного Генеральной ассамблеей ВМА (Сеул, 2008), и был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава РФ. Всем пациенткам было проведено комплексное исследование, включавшее: осмотр врача, микроскопическое исследование отделяемого цервикального канала, цитологическое исследование мазков-отпечатков, исследование показателей местного иммунитета. Материалом для исследования местного иммунитета репродуктивного тракта служила цервикальная слизь. Всем женщинам проводили исследование фагоцитарной активности нейтрофилов цервикальной слизи. Исследование внутриклеточного кислородзависимого метаболизма проводили с использованием НСТ-теста. Также рассчитывали функциональный резерв нейтрофилов (ФРН), лизосомальную активность. Определение концентрации IgМ, IgG, уровня цитокинов проводилось с использованием соответствующих тест-систем для иммуноферментного анализа.
Критериями включения в дальнейшее исследование были: наличие клинических проявлений герпетической инфекции, частота рецидивов от 4 до 6 в год, выявление ДНК ВПГ, репродуктивный возраст, согласие пациенток на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: наличие тяжелой соматической патологии, гормональные нарушения, беременность, лактация, наличие других инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), ВИЧ, несогласие пациенток на участие в исследовании.
В соответствии с МКБ-Х и клиническими рекомендациями РОДВК по ведению больных ИППП и урогенитальными инфекциями, был выставлен диагноз: А.60.0 Герпетическая инфекция половых органов и мочеполового тракта, рецидивирующее течение, средняя степень тяжести.
Частота рецидивов составляла 4–6 раз в год, межрецидивный период – не более 2–3 мес. Были сформированы следующие группы: №1 – здоровые (n=15), состояла из женщин, не имеющих клинических проявлений герпетической инфекции, группа №2 (n=18) – получали терапию валацикловиром по 500 мг 1 р./сут на протяжении 6 мес., группа №3 (n=17) – принимали ацикловир по 400 мг 2 р./сут в течение 6 мес. Группы были стратифицированы между собой на начальном этапе (до назначения лечения) по всем признакам, характеризующим заболевание: жалобы, клинические проявления, лабораторные показатели.
Результаты и обсуждение: пациенток с герпетической инфекцией урогенитального тракта беспокоили зуд, жжение в области гениталий различной интенсивности, у 22 (62,8%) женщин отмечались дискомфорт в области уретры, болезненность при мочеиспускании. При осмотре наблюдались гиперемия наружного отверстия уретры, наличие скудных слизистых выделений. У 10 (28,5%) женщин при уретроскопии в передней части уретры выявлены мелкие поверхностные эрозии, отечность слизистой оболочки. В 25,7% (9 женщин) случаев пациентки предъявляли жалобы на слизистые выделения и дискомфорт в области наружных половых органов, при объективном осмотре были выявлены: отечность слизистой оболочки шейки матки, поверхностные эрозии, слизистые выделения из цервикального канала. Клинически у всех женщин, страдающих генитальной герпетической инфекцией, на момент осмотра выявлены эрозивные поражения гениталий. У 12 (34,2%) пациенток эрозии имелись в области малых половых губ, у 15 (42,8%) – на задней спайке, у 4 (11,4%) пациенток отмечались утолщение складки анального отверстия, интенсивный зуд, жжение в периоды обострения герпетической инфекции (рис. 1).

В 100% случаев пациентки были тревожны, отмечали снижение качества жизни из-за страха возникновения рецидива, боязни инфицировать полового партнера, 5 (10,4%) женщин отметили, что во время рецидива избегают даже дополнительных бытовых контактов с близкими. Все пациентки обратились за медицинской помощью во время очередного рецидива, из анамнеза удалось установить, что средняя продолжительность болезни составляла 3,8±0,4 года.
Лабораторное исследование выявило повышение числа лейкоцитов в цервикальном канале – 47,6±2,9 в поле зрения, пласты эпителиальных клеток, количество лейкоцитов в уретре составляло 18,3±1,2. Оценка локального иммунологического статуса показала достоверное увеличение общего числа лейкоцитов, жизнеспособных клеток, снижение показателей спонтанного и индуцированного НСТ-теста, функционального резерва нейтрофилов. Фагоцитарная активность нейтрофилов у больных с герпетической инфекцией была значительно ниже, чем у здоровых женщин, что свидетельствует о дисфункциях в противовирусной защите макроорганизма (р Литература

В мире проживает более 1 блн. человек, инфицированных Herpessimplexvirus (HSV) - 1 и 2, ежегодно прирост инфицированных составляет не менее 25 млн человек [49]. Распространенность и частота возникновения инфекции определяется наличием вирус-специфических антител у восприимчивых организмов. В 85-90 % случаев первичная инфекция протекает бессимптомно и только в 10-15 % - в виде клинической инфекции [38]. Около 1 млрд человек - одна шестая часть населения мира, инфицированы ВПГ-2 типа [29]. Генитальный герпес (ГГ) занимает 3-е место среди инфекций, передаваемых половым путем, уступая по частоте лишь гонорее и негонококковым уретритам [19]. Рост числа этого заболевания среди работоспособных людей репродуктивного возраста представляет социально-экономическую проблему для многих стран мира, у мужчин и женщин распространенность ВПГ-2 возрастает с увеличением возраста пациентов [25; 24; 16; 23; 43]. Вирусы герпеса обладают уникальными свойствами, оказывая непосредственное цитопатическое, тератогенное или мутагенное действие [15; 2; 7; 25]. Хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция ассоциирована со многими соматическими болезнями. Рецидивы заболевания HSV являются основным фактором повышенного риска развития слепоты, энцефалита, сахарного диабета 2 типа, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. васкулопатий (в связи с увеличением продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста в эндотелии сосудов), болезни Альцгеймера [28; 36; 39].

Терапия больных HSV индивидуальна и зависит от формы инфекции, тяжести, частоты рецидивов. Она включает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое направления. Целью этиопатогенетической терапии ГГ является прекращение выделения вируса из мочеполовых органов и предотвращение распространения инфекции [10]. Согласно клиническим рекомендациям стандартом фармакотерапии пациентов с ГГ является эпизодическая или супрессивная терапия ациклическими нуклеозидами, высокая эффективность которых в терапии различных форм герпесвирусных инфекций доказана многочисленными исследованиями [9; 20; 1; 17]. Однако стали появляться работы, свидетельствующие об увеличении резистентности к лечению ацикловиром [22; 6; 13]. При герпесе, как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных факторов иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма, и монотерапия противовирусными препаратами не позволяет достигать желаемых результатов [11]. Большинство авторов считают, что лечение герпетической инфекции должно быть комплексным: этиологическим и патогенетическим, с использованием комбинации различных лекарственных средств с различным механизмом действия как в остром периоде (первичная инфекция или рецидив), так в периоде реконвалесценции и в межрецидивном периоде [14; 9; 18; 20; 1; 8; 11].

Вакцинопрофилактика является более эффективной стратегией профилактического подхода, направленной на снижение заболеваемости генитальным герпесом [37; 47], хотя ряд исследователей считает, что надежды, возлагаемые на специфическую вакцинопрофилактику, не оправдали себя [8; 45].

Попытки разработки вакцины против HSV были предприняты еще в 1930 году. Вакцины были оценены как профилактические и терапевтические. Профилактические вакцины предотвращают заражение HSV-2-инфекцией и/или допускают развитие заболевания, в то время как терапевтические вакцины минимизируют тяжесть заболевания и/или предотвращают рецидивы HSV у уже инфицированных лиц. По мнению многих ученых, усилия должны, в первую очередь, сосредоточиться на развитии профилактических вакцин, пока не будет больше изучена биология и иммунология реактивации [34]. Терапевтические вакцины уменьшают число латентных копий ДНК HSV в ганглиях и способность уклонения HSV от иммунного ответа организма, стимулируют усиление CD8+ и CD4+ Т-клеточных ответов, систему комплемента и образование нейтрализующих антител в месте развития инфекции [34]. Поэтому большинство существующих вакцин полагаются на нейтрализующие антитела [44], которые способны индуцировать совершенно другие типы иммунных реакций, в том числе местный ответ В-клеток, для того, чтобы защитить организм человека от вируса герпеса при условии достаточной концентрации антител [45].

В исследовании F. Chiuppesietal. (2012) оценивалась вакцина HSV-1 gB1 против HSV-1 и HSV-2 у мышей. Ученые заключили, что вакцинация gB1 вызвала образование перекрестно-нейтрализующих антител и клеточно-опосредованный иммунный ответ, который защитил 100 % особей от HSV-1 и 75 % особей от HSV-2 [30]. Важно отметить, что вакцинация предотвратила смерть 83 % животных, инфицированных HSV-2 такой дозой, которая убила 78 % невакцинированных особей [30]. Другой кандидат вакцины состоит из 32 синтетических пептидов, полученных из конъюгированного HSV с белками теплового шока человека 70 (hsp70) (Agenus). Эта вакцина вызывает продукцию IFNγ и Т-клеточные реакции, она безопасна и хорошо переносима для человека [45].

В качестве терапевтического средства также целесообразно применение G2 пептида, который способен выполнять роль молекулы доставки, уменьшать цитотоксичность в отношении здоровых клеток и оказывать противовирусное действие. G2 пептид предотвращает прикрепление вируса и его слияние с клетками хозяина, тем самым уменьшая его проникновение, а также подавляет передачу вирионов от клетки к клетке и образование бляшек, индуцированных HSV [26].

Североамериканские ученые разработали высокоочищенную версию вакцины против HSV-2 ACAM529, которая может быть применима в вакцинировании людей [40]. Целью исследования итальянских ученых было изучить возможность интраназальной иммунизации с помощью неионных поверхностно-активных везикул, содержащих либо переработанный гликопротеин B вируса герпеса 1 типа, или полилизин-пептиды для иммунизации мышей против HSV [31]. R. Cortesietal. (2013) пришли к выводу, что вакцинация мышей препаратом гликопротеина B приводит к Th 1-зависимому иммунному ответу и выражается в повышении уровня Ig2a в плазме, кроме того, интраназальная иммунизация везикулами гликопротеина B может обеспечить защиту от HSV-2.

M. Skoberne et al. (2013) оценивали вакцину GEN-003/MM-2 по ее способности индуцировать широкий спектр иммунного ответа у мышей и терапевтическую эффективность HSV-2 у инфицированных морских свинок. GEN-003 состоит из HSV-2 гликопротеина D2 (GEN-0032TMR340) и укороченной формы полипептида 4 (ICP4383-766), соединенной с матрицей М-2 (ММ-2). Вакцинация мышей GEN-003/MM-2 привела к значительному сокращению как распространенности, так и тяжести повреждений у HSV-2 инфицированных морских свинок. Авторами сделаны выводы о возможной роли иммунотерапевтической вакцинации GEN-003/MM-2 в качестве жизнеспособной альтернативы противовирусных препаратов в лечении и контроле генитального герпеса [42].

Ряд исследований MahajanB.B. et. al. (2013) подтвердили эффективность Zn 2 + в подавлении вирусов герпеса. Местное применение 4 % сульфата цинка (ZnSO₄) оказывает эффективное терапевтическое воздействие (образование корок в течение 1-3 дн.; полное заживление в течение 6-12 дн.) не только для лечения генитального герпеса, но и для предотвращения рецидивов и продления ремиссии, без каких-либо побочных эффектов, что было доказано с помощью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования [37].

Более новый подход получения вакцины из инактивированных субъединиц основан на попытке сгенерировать сбалансированный ответ Т-клеток и антител посредством использования Т-клеточных эпитопов, полученных из белка ICP4 и антител, продуцируемых на гликопротеин gD-2, в сочетании с фирменным адъювантом Matrix-M [46].

Рекомбинантная CJ9-gD вакцина вызывает сильные защитные иммунные ответы против первичной и рецидивирующей HSV-инфекций половых органов и подавляет степень латентной инфекции [47]. Синтетические агонисты TLR2,3,7 и 9 разработаны для активации врожденного иммунного ответа, тем самым увеличивая порог инфекции или ослабляя текущие эпизоды [47].

Вакцины из гликопротеина С HSV-1 (С1) и гликопротеина С HSV-2 (С2) используются в комбинации, как субъединичные антигены (gD1 и gD2), предотвращающие уклонение вируса от иммунных ответов, опосредованных компонентом комплемента C3b, который приводит к нейтрализации вируса, лизису инфицированных клеток и повышению В- и Т-клеточных реакций (двухвалентные субъединичные вакцины С2 / gD2 обеспечили лучшую защиту от регулярных эпизодов HSV-2, чем одновалентные, особенно в присутствии человеческого комплемента, на моделях животных) [27].

Сенсационная публикация J. Wangetal. (2014) гласит о создании онколитического вируса простого герпеса G47(∆)delta для лечения гепатоцеллюлярной карциномы человека. Вирус реплицируется в опухолевых клетках, после чего большинство из них регрессируют (>70%) [48].

Интересными в клиническом плане являются противогерпетические вакцины на основе дендритных клеток. Так, Останин А. А. и соавт. (2011) опубликовали патент RU(11) 2 485 962(13) C1 [21], в котором представлены результаты исследования аутологичных IFN-α индуцированных дендритных клеток, нагруженных рекомбинантным антигеном вируса герпеса, которые вводят больному подкожно 2 курсами в комбинации с препаратом рекомбинантного интерлейкина-2 в качестве адъюванта, что позволило уменьшить число рецидивов и выраженность клинических проявлений герпесвирусной инфекции за счет индукции эффективного антиген-специфического клеточного иммунного ответа. Заявляемый способ иммунотерапии был применен у 7 больных с орофациальной локализацией герпесвирусной инфекции. Лечение проводили на фоне полной отмены противовирусных препаратов и каких-либо других иммуномодуляторов. У больных регистрировалось достоверное уменьшение числа обострений. При этом у 3 пациентов в период 6-месячного наблюдения не было зарегистрировано ни одного обострения, а у 4-х, имевших рецидивы, обострения протекали в более легкой форме с меньшей площадью высыпаний и менее выраженной интоксикацией [18]. Следует сделать вывод, что предлагаемый способ лечения и профилактики герпетической инфекции является весьма перспективным и требует дополнительных исследований.

Таким образом, мнения ученых о ключевом звене успешности вакцин расходятся: одни считают таковым гуморальные иммунные реакции (HSV - нейтрализующие антитела), а другие - клеточный иммунитет (CD4+ и CD8+ Т-клетки), имеющиеся вакцины-кандидаты могут послужить основой для дальнейших клинических исследований.

Рецензенты:

Classifications

- A — HUMAN NECESSITIES
- A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N — ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00 — Radiation therapy

Abstract

Description

Изобретение относится к медицине, дерматовенерологии, иммунологии, в частности к оценке иммунопатогенетических особенностей генитального герпеса и методам его терапии, включающим анализ клинико-инструментальных, лабораторных данных, состояния факторов врожденного и адаптивного иммунитета с целью повышения клинико-иммунологической эффективности терапии генитального герпеса с использованием внутрисосудистого лазерного облучения крови, позволяющего ускорить нормализацию клинической картины и корректировать дисфункции факторов антимикробной защиты организма.

Генитальный герпес и методы его лечения - важнейшая проблема современного здравоохранения, поскольку, согласно статистическим данным ВОЗ и CDC, вирусом ВПГ-2 инфицированы около 400 миллионов человек во всем мире [Руководство CDC по лечению инфекций, передающихся половым путем. - Москва, 2007. - 40 с.]. В Российской Федерации показатель заболеваемости генитальным герпесом в 2014 году составил 18,9 случаев на 100000 населения [Перламутров Ю.И., Рахматулина М.Р., 2013], продолжая повсеместно увеличиваться на 4% ежеквартально [Sanchez-Aleman М.А., Conde-Glez C.J. et al. Sexual behavior and Herpes simplex virus 2 infection in college students. Arch. Med. Res; 2012]. Растущая частота данной патологии создает серьезную проблему для репродуктивного здоровья населения, поскольку может служить фактором риска по перинатальной патологии, провоцировать невынашивание беременности и рождение детей с низкой и экстремально низкой массой тела, повышению смертности новорожденных. Кроме того, генитальный герпес - инфекционно-воспалительное полиэтиологическое заболевание, при котором регистрируются дисфункции факторов врожденного и адаптивного иммунитета, ослабление антигенспецифического иммунного ответа, что проявляется частыми рецидивами и длительным течением [Саразитдинова В.Ф. Наиболее распространенные вирусные инфекции, передаваемые половым путем (герпетическая, папилломавирусная, цитомегаловирусная) / В.Ф. Сиразетдинова // Клин. дерматол. и венерол. 2011. №3. С. 82-87]. Особое место в иммунопатогенезе данного заболевания отводится нарушениям функционирования иммунокомпетентных клеток и нарушениям взаимосвязанности протекания иммунных реакции, дисфункциям в системе нейро-иммунно-эндокринной регуляции, вследствие чего генитальный герпес является серьезной угрозой репродуктивному потенциалу и здоровью нации в целом. Ранее проведенные исследования иммуногенеза генитального герпеса, показало, что данный инфекционный процесс, как правило, сопровождается отчетливыми изменениями субпопуляционного состава лимфоцитов и нарушением эффекторных функций фагоцитов периферической крови, как следствием, снижением их функциональной активности, влекущий угнетение выработки биологически активных мессенжеров иммунной системы, в том числе интерферонов [Плехова Н.Г. Бактерицидная активность фагоцитов / Н.Г. Плехова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2006. - №6. - С. 89-96]. Метаанализ патогенеза генитального герпеса уточнил наличие дисфункций факторов антиинфекционной защиты, рассматриваемых в качестве возможных причин прогрессирования и хронизации генитального герпеса с формированием стойкого воспалительного симптомокомплекса, приводящего к депрессии адаптивного иммунитета, повышению риска возникновения и неблагоприятных последствий сопутствующей инфекционной и вирусной патологии [Chida Y., Мао X. Does psychosocial stress predict symptomatic herpes simplex virus recurrence? A metaanalytic investigation on prospective studies. Brain Behav Immun 2009; 23: 7: 917-925].

Несмотря на совершенствование технологий лечения и внедрение в дерматовенерологию ациклических нуклеозидов - препаратов избирательного фосфорилирования в инфицированных ВПГ клетках и конкурентного субстратного ингибирования полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), ведущей к окончанию считывания цепи ДНК вируса с высокой биодоступностью, большинство исследователей отмечают возрастание удельного веса длительно текущих, рецидивирующих форм генитального герпеса [Страчунский Л.С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. - Москва, 2002. - 350 с.].

Таким образом, изучение механизмов иммунопатогенеза генитального герпеса, методов его лечения, клинических нарушений и дисфункций факторов колонизационной резистентности при данной патологии является актуальной проблемой современной фундаментальной медицинской науки и предпосылкой для поиска способов и средств патогенетической терапии, способствующих повышению эффективности терапии данного заболевания [Летяева О.И. Генитальный герпес: долгосрочные подходы к терапии" пожизненной инфекции" / О.И. Летяева, О.А. Гизингер, О.Р. Зиганшин // Клиническая дерматология и венерология. - 2013. - №6. - С. 61-66].

Рассматривая возможность использования каждого нового метода терапевтических воздействий необходимо с особой тщательностью подходить к оценке ответных гомеостатических реакций, происходящих с участием клеток-эффекторов иммунных реакций [Дифференцированная иммунокоррекция с использованием препаратов циклоферона в терапии больных дерматозами и инфекциями, передающимися половым путем: метод, рекомендации / Под ред. В.П. Федотова. - Днепропетровск, 2001. - 48 с.].

Теоретически идеальным вариантом химиотерапии был и остается механизм прямой инактивации вирусной ДНК, но из-за неизбежного общего токсического, цитопатического и канцерогенного эффекта этот способ для клинического использования оказался неприемлемым и не используется в практической медицине Позднее был разработан способ инактивации вирусной ДНК, состоящий в подавлении активности вирусных ферментов, обеспечивающих жизнедеятельность ДНК и созданы препараты видарабин, цитарабин, рибавирин, фоскарнет и другие противовирусные цитостатики [Хахалин Л.Н. Этиопатогенетическое обоснование современной терапии генитального герпеса / Л.Н. Хахалин // Информационно-аналитический бюллетень. Заболевания, передаваемые половым путем. 1995, №3, с. 18-22]. Однако эти препараты обладали выраженной токсичностью и вызывали мутации человеческой ДНК. Наиболее безопасным вариантом оказалось создание синтетических аналогов нуклеозидов герпес-вирусной ДНК, которые избирательно фосфорилируются не клеткой, а вирусспецифическим ферментом - тимидинкиназой. В процессе копирования вирусной ДНК эти псевдонуклеазиды встраиваются в дочерние вирусные ДНК, что приводит к генетическому дефекту или нежизнеспособности вирусной ДНК. На сегодняшний день для клинической практики предложены два новых ациклических нуклеазида - валацикловир и фамцикловир, в которых преодолен основной недостаток ацикловира - низкая биодоступность при пероральном применении [Кузьмин А. Н. Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и терапию генитального герпеса у женщин // Consilium medicum. - 2015. - Т. 16. - №. 6. - С. 55-60].

В основу нашего изобретения положена задача, заключающаяся создании способа повышения клинико-иммунологической эффективности терапии генитального герпеса с использованием метода внутрисосудистого лазерного облучения крови, проявляющим ранозаживляющие, противомикробные, и иммуномодулирующие эффекты. Задачей предлагаемого изобретения является устранение недостатков ранее предложенных способов патогенетической терапии, повышение эффективности лечения генитального герпеса и его переносимости, уменьшение количества требуемых лекарственных препаратов, увеличение периода между рецидивами за счет более эффективной санации и активизации факторов антимикробной защиты организма.