Дендритно клеточная вакцина при герпесе отзывы

В мире проживает более 1 блн. человек, инфицированных Herpessimplexvirus (HSV) - 1 и 2, ежегодно прирост инфицированных составляет не менее 25 млн человек [49]. Распространенность и частота возникновения инфекции определяется наличием вирус-специфических антител у восприимчивых организмов. В 85-90 % случаев первичная инфекция протекает бессимптомно и только в 10-15 % - в виде клинической инфекции [38]. Около 1 млрд человек - одна шестая часть населения мира, инфицированы ВПГ-2 типа [29]. Генитальный герпес (ГГ) занимает 3-е место среди инфекций, передаваемых половым путем, уступая по частоте лишь гонорее и негонококковым уретритам [19]. Рост числа этого заболевания среди работоспособных людей репродуктивного возраста представляет социально-экономическую проблему для многих стран мира, у мужчин и женщин распространенность ВПГ-2 возрастает с увеличением возраста пациентов [25; 24; 16; 23; 43]. Вирусы герпеса обладают уникальными свойствами, оказывая непосредственное цитопатическое, тератогенное или мутагенное действие [15; 2; 7; 25]. Хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция ассоциирована со многими соматическими болезнями. Рецидивы заболевания HSV являются основным фактором повышенного риска развития слепоты, энцефалита, сахарного диабета 2 типа, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. васкулопатий (в связи с увеличением продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста в эндотелии сосудов), болезни Альцгеймера [28; 36; 39].

Терапия больных HSV индивидуальна и зависит от формы инфекции, тяжести, частоты рецидивов. Она включает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое направления. Целью этиопатогенетической терапии ГГ является прекращение выделения вируса из мочеполовых органов и предотвращение распространения инфекции [10]. Согласно клиническим рекомендациям стандартом фармакотерапии пациентов с ГГ является эпизодическая или супрессивная терапия ациклическими нуклеозидами, высокая эффективность которых в терапии различных форм герпесвирусных инфекций доказана многочисленными исследованиями [9; 20; 1; 17]. Однако стали появляться работы, свидетельствующие об увеличении резистентности к лечению ацикловиром [22; 6; 13]. При герпесе, как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных факторов иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма, и монотерапия противовирусными препаратами не позволяет достигать желаемых результатов [11]. Большинство авторов считают, что лечение герпетической инфекции должно быть комплексным: этиологическим и патогенетическим, с использованием комбинации различных лекарственных средств с различным механизмом действия как в остром периоде (первичная инфекция или рецидив), так в периоде реконвалесценции и в межрецидивном периоде [14; 9; 18; 20; 1; 8; 11].

Вакцинопрофилактика является более эффективной стратегией профилактического подхода, направленной на снижение заболеваемости генитальным герпесом [37; 47], хотя ряд исследователей считает, что надежды, возлагаемые на специфическую вакцинопрофилактику, не оправдали себя [8; 45].

Попытки разработки вакцины против HSV были предприняты еще в 1930 году. Вакцины были оценены как профилактические и терапевтические. Профилактические вакцины предотвращают заражение HSV-2-инфекцией и/или допускают развитие заболевания, в то время как терапевтические вакцины минимизируют тяжесть заболевания и/или предотвращают рецидивы HSV у уже инфицированных лиц. По мнению многих ученых, усилия должны, в первую очередь, сосредоточиться на развитии профилактических вакцин, пока не будет больше изучена биология и иммунология реактивации [34]. Терапевтические вакцины уменьшают число латентных копий ДНК HSV в ганглиях и способность уклонения HSV от иммунного ответа организма, стимулируют усиление CD8+ и CD4+ Т-клеточных ответов, систему комплемента и образование нейтрализующих антител в месте развития инфекции [34]. Поэтому большинство существующих вакцин полагаются на нейтрализующие антитела [44], которые способны индуцировать совершенно другие типы иммунных реакций, в том числе местный ответ В-клеток, для того, чтобы защитить организм человека от вируса герпеса при условии достаточной концентрации антител [45].

В исследовании F. Chiuppesietal. (2012) оценивалась вакцина HSV-1 gB1 против HSV-1 и HSV-2 у мышей. Ученые заключили, что вакцинация gB1 вызвала образование перекрестно-нейтрализующих антител и клеточно-опосредованный иммунный ответ, который защитил 100 % особей от HSV-1 и 75 % особей от HSV-2 [30]. Важно отметить, что вакцинация предотвратила смерть 83 % животных, инфицированных HSV-2 такой дозой, которая убила 78 % невакцинированных особей [30]. Другой кандидат вакцины состоит из 32 синтетических пептидов, полученных из конъюгированного HSV с белками теплового шока человека 70 (hsp70) (Agenus). Эта вакцина вызывает продукцию IFNγ и Т-клеточные реакции, она безопасна и хорошо переносима для человека [45].

В качестве терапевтического средства также целесообразно применение G2 пептида, который способен выполнять роль молекулы доставки, уменьшать цитотоксичность в отношении здоровых клеток и оказывать противовирусное действие. G2 пептид предотвращает прикрепление вируса и его слияние с клетками хозяина, тем самым уменьшая его проникновение, а также подавляет передачу вирионов от клетки к клетке и образование бляшек, индуцированных HSV [26].

Североамериканские ученые разработали высокоочищенную версию вакцины против HSV-2 ACAM529, которая может быть применима в вакцинировании людей [40]. Целью исследования итальянских ученых было изучить возможность интраназальной иммунизации с помощью неионных поверхностно-активных везикул, содержащих либо переработанный гликопротеин B вируса герпеса 1 типа, или полилизин-пептиды для иммунизации мышей против HSV [31]. R. Cortesietal. (2013) пришли к выводу, что вакцинация мышей препаратом гликопротеина B приводит к Th 1-зависимому иммунному ответу и выражается в повышении уровня Ig2a в плазме, кроме того, интраназальная иммунизация везикулами гликопротеина B может обеспечить защиту от HSV-2.

M. Skoberne et al. (2013) оценивали вакцину GEN-003/MM-2 по ее способности индуцировать широкий спектр иммунного ответа у мышей и терапевтическую эффективность HSV-2 у инфицированных морских свинок. GEN-003 состоит из HSV-2 гликопротеина D2 (GEN-0032TMR340) и укороченной формы полипептида 4 (ICP4383-766), соединенной с матрицей М-2 (ММ-2). Вакцинация мышей GEN-003/MM-2 привела к значительному сокращению как распространенности, так и тяжести повреждений у HSV-2 инфицированных морских свинок. Авторами сделаны выводы о возможной роли иммунотерапевтической вакцинации GEN-003/MM-2 в качестве жизнеспособной альтернативы противовирусных препаратов в лечении и контроле генитального герпеса [42].

Ряд исследований MahajanB.B. et. al. (2013) подтвердили эффективность Zn 2 + в подавлении вирусов герпеса. Местное применение 4 % сульфата цинка (ZnSO₄) оказывает эффективное терапевтическое воздействие (образование корок в течение 1-3 дн.; полное заживление в течение 6-12 дн.) не только для лечения генитального герпеса, но и для предотвращения рецидивов и продления ремиссии, без каких-либо побочных эффектов, что было доказано с помощью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования [37].

Более новый подход получения вакцины из инактивированных субъединиц основан на попытке сгенерировать сбалансированный ответ Т-клеток и антител посредством использования Т-клеточных эпитопов, полученных из белка ICP4 и антител, продуцируемых на гликопротеин gD-2, в сочетании с фирменным адъювантом Matrix-M [46].

Рекомбинантная CJ9-gD вакцина вызывает сильные защитные иммунные ответы против первичной и рецидивирующей HSV-инфекций половых органов и подавляет степень латентной инфекции [47]. Синтетические агонисты TLR2,3,7 и 9 разработаны для активации врожденного иммунного ответа, тем самым увеличивая порог инфекции или ослабляя текущие эпизоды [47].

Вакцины из гликопротеина С HSV-1 (С1) и гликопротеина С HSV-2 (С2) используются в комбинации, как субъединичные антигены (gD1 и gD2), предотвращающие уклонение вируса от иммунных ответов, опосредованных компонентом комплемента C3b, который приводит к нейтрализации вируса, лизису инфицированных клеток и повышению В- и Т-клеточных реакций (двухвалентные субъединичные вакцины С2 / gD2 обеспечили лучшую защиту от регулярных эпизодов HSV-2, чем одновалентные, особенно в присутствии человеческого комплемента, на моделях животных) [27].

Сенсационная публикация J. Wangetal. (2014) гласит о создании онколитического вируса простого герпеса G47(∆)delta для лечения гепатоцеллюлярной карциномы человека. Вирус реплицируется в опухолевых клетках, после чего большинство из них регрессируют (>70%) [48].

Интересными в клиническом плане являются противогерпетические вакцины на основе дендритных клеток. Так, Останин А. А. и соавт. (2011) опубликовали патент RU(11) 2 485 962(13) C1 [21], в котором представлены результаты исследования аутологичных IFN-α индуцированных дендритных клеток, нагруженных рекомбинантным антигеном вируса герпеса, которые вводят больному подкожно 2 курсами в комбинации с препаратом рекомбинантного интерлейкина-2 в качестве адъюванта, что позволило уменьшить число рецидивов и выраженность клинических проявлений герпесвирусной инфекции за счет индукции эффективного антиген-специфического клеточного иммунного ответа. Заявляемый способ иммунотерапии был применен у 7 больных с орофациальной локализацией герпесвирусной инфекции. Лечение проводили на фоне полной отмены противовирусных препаратов и каких-либо других иммуномодуляторов. У больных регистрировалось достоверное уменьшение числа обострений. При этом у 3 пациентов в период 6-месячного наблюдения не было зарегистрировано ни одного обострения, а у 4-х, имевших рецидивы, обострения протекали в более легкой форме с меньшей площадью высыпаний и менее выраженной интоксикацией [18]. Следует сделать вывод, что предлагаемый способ лечения и профилактики герпетической инфекции является весьма перспективным и требует дополнительных исследований.

Таким образом, мнения ученых о ключевом звене успешности вакцин расходятся: одни считают таковым гуморальные иммунные реакции (HSV - нейтрализующие антитела), а другие - клеточный иммунитет (CD4+ и CD8+ Т-клетки), имеющиеся вакцины-кандидаты могут послужить основой для дальнейших клинических исследований.

Рецензенты:

ДНК-вакцина от герпеса, разрабатываемая Санкт-Петербургским научно-исследовательским институтом особо чистых биопрепаратов ФМБА России, намного безопаснее существующих, которые содержат ослабленный вирус или его инактивированные компоненты.

Сейчас в мире применяется и разрабатывается несколько вакцин от герпеса, которые можно использовать для увеличения продолжительности ремиссий и снижения тяжести рецидивов. Каждая из них справляется только с каким-то одним типом этого вируса, поэтому для профилактики герпеса их не применяют.

По словам ученого, новая вакцина — продукт генной инженерии — обеспечивает высокий уровень биобезопасности, потому что содержит только гены фрагментов белков. Наличие в вакцине фрагментов, специфичных для разных типов вируса, защищает человека почти от всех разновидностей этой болезни.

Вакцину можно применять и для взрослых, и для детей. Она будет использоваться как с целью профилактики заболевания, так и для лечения людей, уже инфицированных герпесом.

По словам Андрея Симбирцева, вакцина позволит увеличить интервалы между рецидивами и снизить тяжесть их течения, то есть существенно повысить качество жизни пациента.

— Нельзя исключить и возможность полного выздоровления на фоне применения вакцины, — отметил ученый. — В долгосрочной перспективе всеобщая профилактическая вакцинация может искоренить это заболевание как таковое или снизить его эпидемическую актуальность до минимальных значений.

— Многие даже не подозревают, что они носители вируса. Но это опасная болезнь. При определенных условиях наличие герпеса у человека может привести к отказу иммунитета. Непрерывно рецидивирующая форма течения, с клиническими проявлениями от шести раз в год, встречается у 60% инфицированных и приводит к вторичному иммунодефициту, а это уже риск тяжелых бактериальных инфекций и даже развития онкологии. Универсальная ДНК-вакцина против вируса — это прорыв в лечении заболевания, — рассказал он.

Уже проведены пилотные исследования препарата. Следующий этап — масштабирование технологии и полноценные регистрационные доклинические исследования для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

— Доклиника сработала великолепно, и высока вероятность, что клинику мы успешно пройдем и получим универсальную вакцину против герпеса, — добавил руководитель ФМБА России.

Замдиректора Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора Виктор Малеев считает, что важно создать вакцину от герпеса отечественного производства.

— Герпес широко распространен. Это условно-патогенный вирус. Он есть у всех, но не у каждого проявляется, — отметил эксперт. — Сейчас нет отечественных вакцин от герпеса, так что создание собственного препарата необходимо.

Доктор медицинских наук, врач-иммунолог Владислав Жемчугов, напротив, не видит смысла в вакцинации от герпеса. Он пояснил, что вирусов герпеса много, и сделать одинаково эффективную вакцину против всех крайне сложно. К тому же чаще всего вирус активизируется на фоне других заболеваний. Поэтому, чтобы подавить активность герпеса, нужно искать причину и вылечить или компенсировать основной процесс. А им может быть хроническая инфекция вплоть до СПИДа, обменные или гормональные нарушения.

— Вирус опасен для тех, у кого есть нарушения иммунитета. Это, например, люди с хроническими инфекциями, онкологическими заболеваниями, ВИЧ, туберкулезом. Случается, что вирус активизируется у детей, не долеченных от простудных заболеваний. Он может вызвать тяжелейшие повреждения мозга, — рассказал Вячеслав Жемчугов.

Но бывает и так, что сам герпес является причиной заболевания. Например, он может спровоцировать бесплодие, невынашиваемость беременности, инфекционный мононуклеоз и заболевания крови (вирус Эпштейн-Барра — это один из видов герпес-вирусов). В таких случаях рекомендуется медикаментозно подавить его активность (противовирусными средствами) на некоторое время в расчете на то, что дальше организм будет справляться сам.

Клеточные технологии сегодня получают практическое применение в самых разных областях отечественной медицины – от косметологии до кардиологии. Но если в одних случаях клеточные продукты используются пока в экспериментальном порядке или проходят стадию клинических исследований, то в других – уже имеют статус терапевтически эффективной и одобренной регуляторами методики. Наиболее яркий пример клинического внедрения – иммунотерапия злокачественных новообразований с помощью дендритно-клеточной вакцины, созданной 20 лет назад в Санкт-Петербурге учеными НИИ (сейчас – НМИЦ) онкологии им. Н.Н. Петрова. О том, в каких обстоятельствах рождалась и отрабатывалась уникальная методика, Vademecum рассказала один из ее авторов – руководитель Центра клеточных технологий и научного отдела онкоиммунологии НМИЦ Ирина Балдуева.

– В чем суть терапии с помощью дендритно‑клеточной вакцины?
– Если объяснять упрощенно, то мы берем у пациента образец опухоли, которая уже не отвечает на другие методы лечения, выделяем опухолевые клетки и клетки крови и в лабораторных условиях модифицируем их таким образом, чтобы иммунная система начинала их распознавать, а затем вводим полученную дендритную вакцину пациенту. Дендритные клетки умеют распознавать антигены опухолевых клеток (раково‑тестикулярные антигены) и помогают иммунной системе с ними справляться.

– Как давно вы занялись этой темой?

– После медицинского училища я поступила в мединститут и параллельно работала медсестрой в хирургическом отделении. Там я часто общалась с онкологическими больными, и каждый говорил о том, как ему хочется жить – хотя бы еще несколько лет. Мне уже тогда стало ясно, что та же, например, химиотерапия помогает далеко не всем, высока вероятность прогрессирования заболевания, и надо что‑то делать, искать то, что сможет помочь этим людям. Я стала эту тему исследовать, на втором курсе института поняла, что следует сосредоточиться на иммунной системе, которая отвечает за многие изменения в организме, в том числе за борьбу с инфекционными, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями. Так я стала изучать иммунологию. После института по распределению Минздрава я попала в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Специальности иммунолога тогда, конечно, не существовало, поэтому я занялась наукой. Параллельно работала в 31‑й городской больнице, где позже возглавила лабораторию иммунологии – там пришлось работать с клетками костного мозга, используемыми сегодня при изготовлении дендритно‑клеточных вакцин. И когда в 1998 году мне предложили войти в научную группу в НИИ онкологии в качестве иммунолога, я не раздумывая согласилась.

– Почему иммунология стала интересна НИИ онкологии?

– Минздрав выделял средства на научную работу института, а так как направление было признано перспективным, его постоянно поддерживали. В развитие темы вкладывал собственные средства и сам НИИ.

– А за рубежом в то время иммунотерапию изучали, практиковали?

– Из научной литературы я знала, что дендритными клетками занимаются в Париже в Онкологическом институте Густава Русси, и курирует там это направление Лоранс Зитвогель. Мы ей написали, пригласили в Петербург. Она приехала, посмотрела, дала множество дельных советов. Потом я отправилась на стажировку в ее институт. Сама Зитвогель училась в Америке, где подобные лаборатории появились заметно раньше. Она рассказывала, как трудно было организовать ее лабораторию в Париже, притом что работала она на том этапе только с дендритными клетками подопытных мышей. Первые человеческие дендритные клетки в лаборатории Зитвогель получили к 2000 году, параллельно с нами. Так что можно сказать, что в Европе НИИ им. Н.Н. Петрова был в этой тематике одним из первых, а в 2003‑2004 годах это удалось сделать коллегам из РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

– Какие практические результаты принесли ваши исследования на сегодняшний день?

– То есть дендритно‑клеточная вакцина под действие 180‑ФЗ не подпадает?

– Нет. По идее, производство и применение таких вакцин должны регулироваться отдельным законом – о минимально манипулируемом клеточном продукте. Такого документа пока нет, и неизвестно, когда он появится. Дело в том, что 180‑ФЗ распространяется на клеточные линии, которые получаются в результате размножения в лаборатории, а у нас они скорее созревают в лабораторных условиях – мы их учим распознавать опухолевые антигены. Тот самый закон, которого пока нет, должен будет распространяться на все виды трансплантации костного мозга, не подпадающей под действие 180‑ФЗ. Получается, две наши дендритные вакцины – единственные легитимно используемые у нас в стране: на их применение есть разрешение Росздравнадзора, а 180‑ФЗ на них не распространяется. Все остальные существующие в отрасли продукты (включая другие наши разработки), подпадающие под действие 180‑ФЗ, пока не зарегистрированы и применяться не могут. Причем у некоторых коллег были подобные нашим разрешения Росздравнадзора на использование клеточных технологий – в косметологии, комбустиологии, но с появлением 180‑ФЗ, пусть толком и не работающего, их применение стало невозможным.

– Как ваши вакцины работают?

– С 1998 года мы пролечили более 700 человек. Основные профили и локализации – меланома, саркома мягких тканей, рак кишечника, молочной железы, почек. Все эти новообразования являются иммуногенными. Когда уже появляются метастазы, тогда этих иммуногенных антигенов становится все больше. Так что наша вакцина рассчитана на пациентов с исчерпанными возможностями. Удается продлить их жизнь как минимум на год.

– То есть полностью излечиться с помощью дендритно‑клеточной вакцины нельзя?

– У нас есть в практике такие случаи, например, при меланоме. Есть пациенты, которые продолжают лечение в течение 10 лет – болезнь отступила, но сохранился риск, что заболевание вернется и вернется в иной форме. Бывало, пациент полностью излечился от саркомы мягких тканей, а через четыре года у него появились метастазы в головном мозге. Клетки скрылись от иммунной системы, в какой‑то момент активизировались и спровоцировали рецидив, который оказался крайне агрессивным. Именно поэтому мы не только проводим иммунотерапию, но и в целом занимаемся иммунной системой пациента. Обычно иммунитет истощен, его надо восстанавливать, чтобы у клеток появились силы отвечать на наше лечение. Это не так просто, система может заработать через месяц, а может и через два‑три.

– Есть мнение, что методики, подобные вашей, следует использовать на более ранних стадиях онкозаболеваний, не подвергая пациента лучевой и химиотерапии. Что вы по этому поводу думаете?

В нашем центре прием ведут пять таких специалистов. К нам приходит пациент, и мы определяем, что ему необходимо – можно ли сейчас подключить ему иммунотерапию. То есть мы уже на том клиническом пути, о котором вы говорите.Что является препятствием? К сожалению, и консультации, и сама иммунотерапия осуществляются только на платной основе. Пока у государства нет возможности поддерживать это направление. Хотя иммунотерапию можно было бы использовать в качестве высокотехнологичной медицинской помощи. Мы подавали наши протоколы в Минздрав, но нам ответили: надо дождаться появления закона о минимально манипулируемых клеточных продуктах. При этом иммунотерапия нисколько не дороже некоторых онкопрепаратов.

– Каково, по вашим расчетам, соотношение стоимостей этих методик?

– Например, первая линия химиотерапии при саркоме мягких тканей недорогая. А вот совокупные затраты на вторую линию химиотерапии в целом по России достигают от 0,4 до 4,1 млрд рублей в год. Такая вилка связана с разницей в цене препаратов. Вакцину близко не сравнить по стоимости – это 43 тысячи рублей за одно введение. Как правило, пациенты лечатся в течение первого года ежемесячно, второго года – раз в три месяца, и третьего – раз в полгода. А дальше уже остается только наблюдение. Мы удешевили весь процесс до минимума, отработана каждая доза. У нас даже диссертационная работа на эту тему есть.

– За счет чего курс лечения можно удешевить? Более точно рассчитывать дозы?

– Опытным путем мы стали уменьшать дозу вакцины, смотреть, при каком ее минимальном объеме сохраняется активность клеток, какие нужны для этого внешние условия. Можно сэкономить на компонентах вакцины. Например, ростовой фактор – это отдельный препарат, который сегодня уже производится и в России. Питательных, культуральных сред, факторов дифференцировки недостаточно, если их будет больше, мы сможем еще снизить стоимость курса лечения. Среды, например, мы покупаем в Германии. Хорошо бы иметь отечественный аналог. Еще одна проблема – расходные материалы из пластика: мы используем импортные изделия, потому что у нас их выпуск не налажен.

– Как пациенты вас находят? Вы вкладываетесь в продвижение?

– Нет, здесь работает так называемое сарафанное радио. Пациенты и их родственники очень много общаются друг с другом, много читают, ищут варианты. Очень многие уезжают на такое лечение за рубеж, например, в Израиль, а когда у них кончаются деньги, им говорят, что то же самое можно сделать в Санкт‑Петербурге.

– Куда, помимо Израиля, уезжают лечиться российские пациенты?

– Германия, Канада, США, Япония. Везде это очень дорого. И наша задача в том, чтобы это направление у нас не свернулось из‑за банального отсутствия госфинансирования, работающих законов и так далее.

– Вы рассматриваете в перспективе создание на базе НМИЦ онкологии лаборатории полного цикла, способной обеспечивать вакцинами другие клиники?

– Конечно, такие планы есть. Но в нынешних неопределенных условиях мы пока можем только объединиться с коллегами. В ближайшее время мы организуем Ассоциацию биомедицинских клеточных продуктов, как раз призванную развивать полный цикл производства, – ради снижения стоимости вакцин и других продуктов. В Петербурге есть почти все для этого – я имею в виду предприятия, которые производят компоненты для вакцины. Для организации полного цикла нужно лицензировать производство, получить сертификат GMP, все это требует для начала нормативного обоснования, а затем финансов. Сейчас готовится Национальная программа по борьбе с онкозаболеваниями, надеюсь, и на наше направление получится изыскать средства.

– У ассоциации уже есть конкретные предложения по развитию отрасли?

– Да, мы подготовили целый пакет различных уточнений и предложений. Важно обозначить в подзаконных актах, каким образом будет осуществляться лицензирование производства, какие требования следует предъявлять к средам и самому продукту, какую подготовку должны иметь биотехнологи. Кроме того, мы предлагаем Минздраву сохранить уже существующие наработки. Важно, чтобы нас не отбросили снова на экспериментальную стадию. Проверить еще раз эффективность разработок можно, главное, чтобы в целом процесс не останавливался.

– Когда вы ожидаете принятия закона о минимально манипулируемых клеточных продуктах?

– Мы понимаем, что документ будет принят в обозримом будущем, и надеемся, что он будет более тщательно проработан, чем 180‑ФЗ. Мы в любом случае сделаем все, чтобы ему соответствовать. Но самым важным остается вопрос финансирования. Как обычно бывает? Научное учреждение разрабатывает и передает компетенции клинике или фармкомпании. Мы не против такого пути, но необходимо, чтобы разработки и их авторы достойно финансировались. Зарплаты в науке и в практической сфере кратно разнятся, и не в пользу ученых. А мы готовим специалистов не для того, чтобы они куда‑то ушли. Мы не бедствуем, зарабатываем как можем сами, также лаборатория получает дополнительные средства из бюджета Центра, но тем не менее.

Полный текст:

д.м.н., ведущий научный сотрудник, лаборатория клеточной иммунотерапии,

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14,

к.м.н., заслуженный врач РФ, заведующая отделением иммунологии клиники иммунопатологии,

врач-иммунолог отделения иммунологии клиники иммунопатологии,

к.м.н., врач-иммунолог отделения иммунологии клиники иммунопатологии,

аспирант, лаборатория клеточной иммунотерапии,

к.м.н., научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии,

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии,

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующая лабораторией клеточной иммунотерапии,

1. Веретенникова М. Современная фармакотерапия герпеса с использованием различных лекарственных форм // Фундаментальные исследования, 2014. № 8. С. 1630-1634. [Veretennikova M.A. Current treatment of herpes with using different pharmaceutical forms. Fundamental`nye issledovaniya = Fundamental Research, 2014, no. 8, pp. 1630-1634. (In Russ.)]

2. Желтова О.И., Старостина Н.М., Тихонова М.А., Леплина О.Ю., Черных Е.Р., Останин А.А. Особенности иммунитета больных с хроническими рецидивирующими инфекциями // Иммунология, 2011. № 4. С. 205-209. [Zheltova O.I., Starostina N.M., Tikhonova M.A., Leplina O.Yu., Chernykh E.R., Ostanin A.A. Immunity features of patients with chronic recurrent infections. Immunologiya = Immunology, 2011, no. 4, pp. 205-209. (In Russ.)]

3. Леплина О.Ю, Желтова О.И., Борисова А.Е.. Старостина Н.М, Останин А.А., Черных Е.Р. Вакцины на основе дендритных клеток в лечении герпетической инфекции // Вестник Уральской медицинской академической науки, 2011. №2/2 (35). С. 38-39. [Leplina O.Yu., Zheltova O.I., Borisova A.E., Starostina N.M., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Dendritic cells vaccines in the treatment of herpetic infection. Vestnik Ural`skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Bulletin of the Ural Medical Academic Science, 2011, no. 2/2 (35), pp. 38-39. (In Russ.)]

4. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Курганова Е.В., Стрельцова Е.И., Останин А.А., Козлов В.А. Феномен Т-клеточной анергии при хирургическом сепсисе // Медицинская иммунология, 2003. Т. 5, № 5/6. С. 529-538. [Chernykh E.R., Leplina O.Yu., Tikhonova M.A., Kurganova E.V., Streltsova E.I., Ostanin A.A., Kozlov V.A. T cell anergy in surgical sepsis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2003, Vol. 5, no. 5-6, pp. 529-538. (In Russ.)]

5. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Подходы к иммунотерапии рецидивирующего простого герпеса // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии, 2010. №3. C. 44-49. [Shulzhenko A.E., Zuikova I.N. Approaches to the immunotherapy of recurrent herpes simplex. Effektivnaya farmakoterapiya v akusherstve i ginekologii = Effective Pharmacotherapy, 2010, no. 3, pp. 44-49. (In Russ.)]

6. Aurelian L. Herpes simplex virus type 2 vaccines: new ground for optimism? Clin. Diagn. Lab. Immunol., 2004, Vol. 11, no. 3, pp. 437-445.

7. Bedoui S., Gebhardt T. Interaction between dendritic cells and T cells during peripheral virus infections: a role for antigen presentation beyond lymphoid organs. Curr. Opin. Immunol., 2011, Vol. 23, no. 1, pp. 124-130.

8. Bedoui S., Greyer M. The role of dendritic cells in immunity against primary herpes simplex virus infections. Front Microbiol., 2014, no. 5, p. 533.

9. BenMohamed L., Bertrand G., McNamara C.D., Gras-Masse H., Hammer J., Wechsler S.L., Nesburn A.B. Identification of novel immunodominant CD4+ Th1-type T-cell peptide epitopes from herpes simplex virus glycoprotein D that confer protective immunity. J. Virol., 2003, Vol. 77, no. 17, pp. 9463-9473.

10. Bettahi I., Zhang X., Afifi R.E., BenMohamed L. Protective immunity to genital herpes simplex virus type 1 and type 2 provided by self-adjuvanting lipopeptides that drive dendritic cell maturation and elicit a polarized Th1 immune response. Viral. Immunol., 2006, Vol. 19, no. 2, pp. 220-236.

11. Bitan M., Weiss L., Reibstein I., Zeira M., Fellig Y., Slavin S., Zcharia E., Nagler A., Vlodavsky I. Heparanase upregulates Th2 cytokines, ameliorating experimental autoimmune encephalitis. Mol. Immunol., 2010, Vol. 47, no. 10, pp. 1890-1898.

12. Bourne N., Bravo F.J., Francotte M., Bernstein D.I., Myers M.G., Slaoui M., Stanberry L.R. Herpes simplex virus (HSV) type 2 glycoprotein D subunit vaccines and protection against genital HSV-1 or HSV-2 disease in guinea pigs. J Infect Dis., 2003, Vol. 187, no. 4, pp. 542-549.

13. Chi C.C., Wang S.H., Delamere F.M., Wojnarowska F., Peters M.C., Kanjirath P.P. Interventions for prevention of herpes simplex labialis (cold sores on the lips). Cochrane Database Syst Rev., 2015, no. 8, CD010095.

14. Cunninghama A., Griffithsb P., Leonec P., Mindeld A., Patele R., Stanberryf L., Whitleyg R. Current management and recommendations for access to antiviral therapy of herpes labialis. J. Clin. Virol., 2012, Vol. 53, no. 1, pp. 6-11.

15. Della Bella S., Nicola S., Riva A., Biasin M., Clerici M., Villa M.L. Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte macrophage-colony stimulating factor and interferon-α. J. Leukoc. Biol., 2004, Vol. 75, no. 1, pp. 106-116.

16. Dhodapkar M.V., Steinman R.M., Sapp M., Desai H., Fossella C., Krasovsky J., Donahoe S.M., Dunbar P.R., Cerundolo V., Nixon D.F., Bhardwaj N. Rapid generation of broad T-cell immunity in humans after a single injection of mature dendritic cells. J. Clin. Invest., 1999, Vol. 104, no. 2, pp. 173-180.

17. Dyakonova V.A., Dambaeva S.V., Pinegin B.V., Khaitov R.M. Study of interaction between the polyoxidonium immunomodulator and the human immune system cells. Int. Immunopharmacol., 2004, Vol. 4, no. 13, pp. 1615-1623.

18. García F., Plana M., Climent N., Leon A., Gatell J.M., Gallart T. Dendritic cell based vaccines for HIV infection: the way ahead. Hum. Vaccin. Immunother., 2013, Vol. 9, no. 11, pp. 2445-2452.

19. Ghasemi M., Erturk M., Buruk K., Sonmez M. Induction of potent protection against acute and latent herpes simplex virus infection in mice vaccinated with dendritic cells. Cytotherapy, 2013, Vol. 15, no. 3, pp. 352-361.

20. Kabanov V.A. From synthetic polyelectrolytes to polymer-subunit vaccines. Pure Appl. Chem., 2004, Vol. 76, no. 9, pp. 1659-1677.

21. Kobelt D., Lechmann M., Steinkasserer A. The interaction between dendritic cells and herpes simplex virus-1. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2003, Vol. 276, pp. 145-161.

22. Korthals M., Safaian N., Kronenwett R., Maihofer D., Schott M., Papewalis C., Diaz Blanco E., Winter M., Czibere A., Haas R., Kobbe G., Fenk R. Monocyte derived dendritic cells generated by IFN-alpha acquire mature dendritic and natural killer cell properties as shown by gene expression analysis. J. Transl. Med., 2007, Vol. 5, pp. 46-57.

23. Le Cleach L., Trinquart L., Do G., Maruani A., Lebrun-Vignes B., Ravaud P., Chosidow O. Oral antiviral therapy for prevention of genital herpes outbreaks in immunocompetent and nonpregnant patients. Cochrane Database Syst Rev., 2014, no. 8, CD009036.

24. Lebrun-Vignes B., Bouzamondo A., Dupuy A., Guillaume J.C., Lechat P., Chosidow O. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. J. Am. Acad. Dermatol., 2007, Vol. 57, no. 2, pp. 238-246.

25. Lee H.K., Zamora M., Linehan M.M., Iijima N., Gonzalez D., Haberman A., Iwasaki A. Differential roles of migratory and resident DCs in T cell priming after mucosal or skin HSV-1 infection. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, no. 2, pp. 359-370.

26. Luo J., Li J., Chen R.L., Nie L., Huang J., Liu Z.W., Luo L., Yan X.J. Autologus dendritic cell vaccine for chronic hepatitis B carriers: A pilot, open label, clinical trial in human volunteers. Vaccine, 2010, Vol. 28, no. 13, pp. 2497-2504.

27. McKenna D.B., Neill W.A., Norval M. Herpes simplex virus specific immune responses in subjects with frequent and infrequent orofacial recrudescences. Br. J. Dermatol., 2001, Vol. 144, no. 3, pp. 459-464.

28. Mysliwska J., Trzonkowski P., Bryl E., Lukaszuk K., Myśliwski A. Lower interleukin-2 and higher serum tumor necrosis factor levels are associated with perimenstrual, recurrent, facial herpes simplex infection in young women. Eur. Cytokine Netw., 2000, Vol. 11, no. 3, pp. 397-406.

29. Pollara G., Speidel K., Samady L., Rajpopat M., McGrath Y., Ledermann J., Coffin R.S., Katz D.R., Chain B. Herpes simplex virus infection of dendritic cells: balance among activation, inhibition, and immunity. J. Infect. Dis., 2003, Vol. 187, no. 2, pp. 165-178.

30. Powell B.S., Andrianov A.K., Fusco P.C. Polyionic vaccine adjuvants: another look at aluminum salts and polyelectrolytes. Clin. Exp. Vaccine Res., 2015, Vol. 4, no. 1, pp. 23-45.

31. Rooney J.F., Straus S.E., Mannix M.L., Wohlenberg C.R., Alling D.W., Dumois J.A. Notkins A.L. Oral acyclovir to suppress frequently recurring herpes labialis. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med., 1993, Vol. 118, no. 4, pp. 268-272.

32. Sancho-Shimizu V., Perez De Diego R., Jouanguy E., Zhang S.Y., and Casanova, J. L. Inborn errors of anti-viral interferon immunity in humans. Curr. Opin. Virol., 2011, Vol. 1, no. 6, pp. 487-496.

33. Santini S., Pucchini T., Lapenta C., Parlato S., Logozzi M., Belardelli F. A new type 1 IFN-mediated pathway for the rapid differentiation of monocytes into highly active dendritic cells. Stem. Сells, 2003, Vol. 21, no. 3, pp. 357-362.

34. Schon E., Harandi A.M., Nordstrom I., Holmgren J., Eriksson K. Dendritic cell vaccination protects mice against lethality caused by genital herpes simplex virus type-2 infection. J. Reprod. Immunol., 2001, Vol. 50, no. 2, pp. 87-104.

35. Shin H., Iwasaki A. Generating protective immunity against genital herpes. Trends Immunol., 2013, Vol. 34, no. 10, pp. 487-494.

36. Singh R., Kumar A., Creery W.D., Ruben M., Giulivi A., Diaz-Mitoma F. Dysregulated expression of IFN-gamma and IL-10 and impaired IFN-gamma-mediated responses at different disease stages in patients with genital herpes simplex virus-2 infection. Clin. Exp. Immunol., 2003, Vol. 133, no. 1, pp. 97-107.

37. Stanberry L.R., Cunningham A.L., Mindel A., Scott L.L., Spruance S.L., Aoki F.Y., Lacey C.J. Prospects for control of herpes simplex virus disease through immunization. Clin. Infect. Dis., 2000, Vol. 30, no. 3, pp. 549-566.

38. Stanberry L.R., Spruance S.L., Cunningham A.L., Bernstein D.I., Mindel A., Sacks S., Tyring S., Aoki F.Y., Slaoui M., Denis M., Vandepapeliere P., Dubin G. GlaxoSmithKline Herpes Vaccine Efficacy Study Group. Glycoprotein-D-adjuvant vaccine to prevent genital herpes. N. Engl. J. Med., 2002, Vol. 347, no. 21, pp. 1652-1661.

39. Straus S.E., Takiff H.E., Seidlin M., Bachrach S., Lininger L., Di Giovanna J.J., Western K.A., Smith H.A., Lehrman S.N., Creagh-Kirk T. Suppression of frequently recurring genital herpes. A placebo-controlled double-blind trial of oral acyclovir. N. Engl. J. Med., 1984, Vol. 310, no. 24, pp. 1545-1550.

40. Thurner B., Roder C., Dieckmann D., Heuer M., Kruse M., Glaser A., Keikavoussi P., Kampgen E., Bender A., Schuler G. Generation of large numbers of fully mature and stable dendritic cells from leukapheresis products for clinical applications. J. Immunol. Meth., 1999, Vol. 223, no. 1, pp. 1-15.

41. Van Lint A., Ayers M., Brooks A.G., Coles R.M., Heath W.R., Carbone F.R. Herpes simplex virus-specific CD8+ T cells can clear established lytic infections from skin and nerves and can partially limit the early spread of virus after cutaneous inoculation. J. Immunol., 2004, Vol. 172, no. 1, pp. 392-397.

42. Zabaleta A., D’Avola D., Echeverria I., Llopiz D., Silva L., Villanueva L., Riezu-Boj J., Larrea E., Pereboev A., Lasarte J., Rodriguez-Lago I., Inarrairaegui M., Sangro B., Prieto J., Sarobe P. Clinical testing of a dendritic cell targeted therapeutic vaccine in patients with chronic hepatitis C virus infection. Mol. Ther. Methods Clin. Dev., 2015, Vol. 2, p. 15006.

43. Zhu J., Peng T., Johnston C., Phasouk K., Kask A.S., Klock A. Immune surveillance by CD8-α + skin-resident T cells in human herpes virus infection. Nature, 2013, Vol. 497, pp. 494-497.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.