Беременность двойней и герпес

Автореферат диссертации по медицине на тему Дифференцированный подход к диагностике и профилактике плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции

На правах рукописи

ВЕРЕВКИНА Елена Васильевна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской Академии Медицинских наук, на базе клинического отделения "Акушерское патологии беременности" и лаборатории "Механизмы этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких" (руководитель академик РАМН М.Т. Луценко).

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Быстрицкая Тамара Сергеевна

доктор медицинских наук,

профессор Узлова Татьяна Васильевна

доктор медицинских наук,

профессор Константинова Ольга Дмитриевна

Защита состоится _декабря 2009 года в _ лсов на заседа]

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Наиболее распространенными возбудителями персистирующих вирусных инфекций являются вирусы простого герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 типов (Луценко М.Т., 2008; Тареева Т.Г., 2007). Инфицированность населения достигает 90% (Никонов А.П., 2006). Физиологическая иммуносупрессия во время беременности, обеспеченная высоким уровнем половых гормонов, угнетением клеточного иммунитета, снижение синтеза интерлейкинов способствует распространению инфекции в организме (Андриевская И.А., 2008; Соловьева

A.C.). Персистенция вируса и вялотекущий воспалительный процесс способны активировать систему комплемента и поражать эндотелий сосудов (Долгушина Н.В., 2009; Маматказина P.P., 2007). Локализация вирусов в ядрах центральной нервной системы, спинальных ганглиях и быстрое распространение по периферическим нервным волокнам взывают подавление иммунитета, изменение клеточных мембран, поражение эндотелия сосудов плаценты и пуповины (Луценко М.Т., 2008; Лавров В.Ф., 2006).

Плацентарная недостаточность является одной из актуальных проблем акушерства (Долгушина В.Ф.,2009; Серов В.Н.,2008) Частота ее в структуре осложнений беременности достигает 40% (Бубнова Н.И.,2008; Стрижаков А.Н., 2009). При плацентитах бактериальной и вирусной этиологии плацентарная недостаточность развивается в 60% и имеет первостепенное значение в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (Краснопольский В.И., 2006; Кулаков В.И. с соавт.,2004 В.Л.; Тютюник В.Л.; 2008).

В настоящее время получены новые данные в патогенезе плацентарной недостаточности, основанные на фундаментальных исследованиях (Климов

B.А., 2008; Макацария А.Д, 2008). Получены убедительные данные о роли эндотелиальной дисфункции, мутации и полиморфизма генов, предрасполагающих к тромбофилии, нарушению баланса регуляторов ангиогенеза сосудисто-эндотелиального и фактора роста плаценты в развитии плацентарной недостаточности (Долгушина В.Ф., 2009; Колобов A.B., 2008).

Тяжесть инфекционного процесса у матери не всегда соответствует патогенному действию на плод, но при обострении ВПГ-1,2 в первом триместре увеличивается частота неблагоприятных перинатальных исходов (Островская О.В., 2009; Орджоникидзе Н.В., 2008). Рост внутриутробного инфицирования, высокая перинатальная заболеваемость и смертность остается проблемой, решение которой зависит от профилактики, ранней диагностики и лечения (Владимирова Н.Ю., 2009; Киселева Л.М., 2008; Юрасова Е.А., 2007)

Высокий риск нарушения развития плода, прерывания беременности объясняется морфологическими изменениями в плаценте, которые заключаются в поражении сосудов хориальной пластинки и основных структур ворсинчатого хориона в виде дистрофических изменений и апоптоза клеток синцитиотрофобласта, фиброза стромы, утолщения стенки сосудов ворсин (Гориков И.Н., 2007; Довжикова И.В., 2008; Железнова М.Е., 2008;).

При изучении проблемы плацентарной недостаточности инфекционного генеза необходимо продолжить исследования, направленные на профилактику и раннюю диагностику для своевременной патогенетически обоснованной терапии и улучшения перинатальных исходов.

Таким образом, актуальность проблемы определяется:

- высокой частотой и рецидивами герпес-вирусной инфекции у беременных женщин;

- развитием плацентарной недостаточности, особенно при обострении герпес-вирусной инфекции;

- высокой заболеваемостью новорожденных, в том числе инфекциями, специфичными для перинатального периода;

- необходимостью совершенствования методов профилактики, ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции.

Совершенствование диагностики и профилактики плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции, основанное на дифференцированном подходе в зависимости от активности системной воспалительной реакции организма матери для снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

1 .Изучить течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного при обострении герпес-вирусной инфекции в первом триместре в зависимости от титра иммуноглобулина в к вирусу герпеса.

2.Исследовать содержание гистамина в сыворотке крови беременных с низким (1:1600-1:3200) и высоким (1:6400-1:12800) титром иммуноглобулина С к вирусу герпеса и новорожденных, их взаимосвязь для оценки активности системной воспалительной реакции организма беременной и прогнозирования реализации внутриутробного инфицирования.

3. На основании эхо графической плаценто графин и гемодинамики в системе мать-плацента-плод, уровня плацентарных гормонов и их взаимосвязи с гистамином определить диагностические критерии первичной и хронической плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в зависимости от титра иммуноглобулина О к вирусу герпеса.

4. Провести морфометрическое исследование ворсинчатого хориона у матерей с герпес-вирусной инфекцией.

Впервые изучен один из механизмов формирования плацентарной недостаточности при обострении герпес-вирусной инфекции в первом триместре в ассоциации с цитомегаловирусной, хламидийной и условно-патогенными возбудителями в зависимости от активности системной воспалительной реакции по клиническим данными и титру иммуноглобулина в к вирусу герпеса, который заключается в увеличении содержания гистамина и обратной корреляционной мере зависимости с уровнем гормонов фетоплацентарной системы, морфометрических особенностях ворсинчатого хориона, более выраженных у беременных с высоким титром иммуноглобулина в к вирусу герпеса.

Впервые по показателям трехкратного комплексного обследования беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в первом триместре и морфометрическому состоянию ворсинчатого хориона установлено, что формирование первичной плацентарной недостаточности чаще происходит при высоко,м титре иммуноглобулина в к вирусу герпеса, составляет высокий риск развития хронической плацентарной недостаточности, ранние признаки которой выявляются в 21-24 недели.

Впервые установлено, что при высоком содержании гистамина п пуповинной крови новорожденных, родившихся у матерей с обострением герпес-вирусной инфекции и низким титром иммуноглобулина О к вирусу герпеса, имеется риск реализации внутриутробного инфицирования в раннем неонатальном периоде, при низком содержании гистамина в пуповинной крови новорожденных у матерей с высоким титром антител риск возрастает, в том числе, в генерализованной форме.

плацентарную недостаточность согласно разработанных критериев, дифференцированно проводить профилактику и диагностику.

Внедрение результатов исследования

Рекомендации внедрены в клинической практике перинатального центра муниципальной клинической больницы, женских консультаций № 1,2 г. Благовещенска, отделения акушерского патологии беременных клиники Дальневосточного научного Центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН. Материалы исследования используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии Амурской ГМА Росздрава.

Положения, выносимые на защиту

1. При обострении герпес-вирусной инфекции у беременных в первом триместре и титре иммуноглобулина в 1:6400-1:12800 к вирусу герпеса осложнения беременности и родов, заболеваемость новорожденных выше, чем у беременных с титром антител 1:1600-1:3200.

2. По показателям гистамина у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель, обратной корреляционной взаимосвязи с уровнем плацентарных гормонов, маточно-плацентарной и плодово-ллацснтарной гемодинамики и морфометрическому состоянию ворсинчатого хориона установлено, что формирование плацентарной недостаточности чаще происходит при высоком титре иммуноглобулина в.

3. Прогнозирование и ранняя диагностика плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в 612 недель по показателям гистамина, плацентарных гормонов, плацентарного коэффициента с применением дискриминантного уравнения, позволяют дифференцировано проводить профилактику и лечение.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав, включающих собственные результаты исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 29 таблицами. Список литературы содержит 222 источника: 169 отечественных и 53 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

Все исследования проведены с учетом нормативных документов и одобрены Комитетом по биомедицинской этике ГУ ДНЦ ФГЩ СО РАМН.

Для достижения поставленной цели было изучено клиническое течение беременности, родов и послеродового периода у 150 женщин, в том числе: 90 с обострением ВПГ-1,2 в 6-12 недель - 2-я, основная группа, 30 без выявленных инфекций - 1-я, контрольная группа, 30 с стойкой ремиссией хронической герпес-вирусной инфекции - 3-я, группа сравнения. В зависимости от инфекционных возбудителей во 2-й группе выделено 3 подгруппы: подгруппа 2а - 30 беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ, подгруппа 26 - 30 беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной инфекцией, подгруппа 2в - 30 беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией.

Новорожденные этих матерей составили соответствующие группы и подгруппы (п=151, одна двойня)

Активность системной воспалительной реакции организма беременной при рецидиве ВПГ-1,2 оценивали по клиническим данным: гипертермии, тахикардии, количеству лейкоцитов в периферической крови, везикулезным высыпаниям на коже лица, увеличению подчелюстных лимфатических узлов. Результаты обследования беременных и новорожденных анализировали с позиции активности системной воспалительной реакции организма беременной по величине титра антител к ВПГ-1,2. Беременные основной группы с низким (1:1600-1:3200) и высоким (1:6400-1:12800) титром ^ в к ВПГ-1,2 распределились одинаково по 45. Каждую подгруппу в зависимости от ассоциаций инфекционных возбудителей с низким и высоким титром антител к ВПГ-1,2 составили по 15 беременных. У беременных контрольной труппы и группы сравнения титр ^ в к ВПГ-1,2 не превышал 1:400. Клиническое течение антенатального периода, лабораторные и функциональные исследования у новорожденных (п=151) проводили в группах и подгруппах, распределенных в зависимости от титра антител ^ С к ВПГ-1,2 в крови матери.

Беременные основной группы обследованы в острую стадию заболевания (6-12 недель) и повторно в стадию ремисии (21-24 и 32-36 недель).

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили верификацию ВПГ-1,2 и микробных ассоциаций. В

Морфометрический анализ параметров терминальных ворсин хориона включал стереометрический подсчет удельного объема (в %) синцитиотрофобласта, стромы и кровеносных сосудов на гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином Бемера - эозином. При морфометрическом анализе использовался принцип точечных полей и квадратная многоцелевая стереометрическая решетка (100 точечная), помещенная в окуляр микроскопа при увеличении 15x20. Во всех случаях оценивалось содержимое просвета кровеносных сосудов (эритроциты, агрегаты) в терминальных ворсинах.

Обработка полученных результатов проводилась на компьютере с использованием программ EXCEL для Windows (Microsoft, USA). Для определения достоверности различий использовали параметрический критерий (t) Стьюдента (парный, непарный). Принимались во внимание уровни

значимости (р) 0,05; 0,01; 0,001. Результат считали достоверным при р 0,05). Диагноз эндометрита был установлен на основании клинических, лабораторных данных, ультразвуковой эхографии с допплерографией артерий миометрия. По показаниям в 10 случаях проведена лечебно-диагностическая гистероскопия. Во всех случаях удален патологический субстрат в виде некротизированной децидуальной ткани Результаты гистологического исследования гнойный эндометрит.

В основной группе родился 91 новорожденный, все дети живые. Доношенных детей 92,3%, недоношенных 7,7%. Один недоношенный ребенок из двойни в раннем неонатальном периоде реализовал сепсис и умер на 4-е сутки. В асфиксии средней степени тяжести родилось 14 (15,4%), тяжелой -

один из двойни. В группе сравнения 2 в асфиксии средней степени, в 1-й - все дети здоровые.

Средняя масса тела новорожденных 2-й группы составила 3389,4±32,4 грамм и не отличалась от новорожденных 1-й и 3-й групп (р>'0,05). Во 2-й группе масса тела менее 2000,0 грамм была у двух недоношенных детей, 6 (2 недоношенных, 4 доношенных) имели массу в пределах 2000-2500 грамм.

Герпес – это инфекционное заболевание, которое вызывается вирусами герпеса разных типов. Особое значение имеют вирусы простого герпеса первого и второго типа.

Кроме того, особое место занимает вирус герпеса третьего типа, который первично вызывает ветрянку, а повторно – опоясывающий лишай. Вирус герпеса первого типа вызывает заболевания кожи и слизистых оболочек, а второго типа – герпес гениталий.

Заболевание бывает двух видов:

• первичное, когда вирус герпеса впервые проникает в организм человека;
• рецидивирующее, когда герпетическая инфекция дает клиническую симптоматику повторно. Этот феномен связан с тем, что вирус герпеса из организма не удаляется, а находится в латентном, или неактивном состоянии, в ганглионарных узлах нервной системы.

Таким образом, если заражение вирусом герпеса осуществилось, то человек становится его носителем. Около 90% населения в мире являются зараженными вирусом герпеса. У одних людей заболевание проявляется часто, протекает с затяжным течением, а другие после первичных клинических проявлений никогда больше не предъявляют жалоб на данное заболевание.

Активация вируса герпеса возникает в результате снижения иммунитета. Как правило, герпетическая инфекция сопровождает простудные заболевания, ОРВИ, может возникнуть при любом инфекционном заболевании, а также это постоянный спутник больных ВИЧ и СПИДом.

Вирус простого герпеса и беременность взаимосвязаны, так как плод для будущей матери чужероден, и организм во избежание его отторжения самостоятельно снижает материнский иммунитет.

Среди путей заражения герпесом особое значение имеют следующие:

• при вирусе простого герпеса первого типа: воздушно-капельный, контактный, половой;
• при вирусе простого герпеса второго типа, или генитальном герпесе: половой;
• при вирусе герпеса третьего типа заражение происходит от больного ветряной оспой или опоясывающем лишаем.

Во всех случаях источником заражения выступает больной человек или вирусоноситель без четкой симптоматики заболевания.

Симптомы герпеса при беременности

Симптомы герпеса при беременности совершенно не отличаются от таковых у женщин небеременных или мужчин.

Герпес во время беременности может быть первичным и рецидивирующим.

Симптоматика первичного герпеса обычно складывается из выраженного симптома интоксикации, сопровождающегося общей слабостью, разбитостью, снижением умственной и физической трудоспособности, повышением температуры тела до 38 – 38,50С. Может появиться ломота в мышцах, головные боли.

Если произошло заражение вирусом простого герпеса первого типа, то характерными признаками будут высыпания на коже и слизистых оболочках. Начинается эта реакция с чувства жжения, зуда, неприятных покалываний в области поражения. Через некоторое время на этом месте образуются пятна, переходящие в везикулы – пузырьки, наполненные жидкостью. С течением времени пузырьки лопаются, а на их месте образуются корочки. После того, как корочки отстают, на этом месте никаких следов не остается.

Если произошло первичное заражение вирусом простого герпеса второго типа, то симптомы указанные ранее, будут сохраняться, только везикулезные изменения будут находиться в области гениталий.

При рецидивирующем герпесе симптома интоксикации не бывает. Заболевший человек чувствует себя прекрасно. Только местно можно обнаружить изменения. Если же рецидив не первый, то развитие пузырьков можно предотвратить немедленным лечением.

Как правило, герпес на губах при беременности является самым частым признаком заболевания.

Вирус герпеса при беременности может оказывать негативное влияние на плод. И это зависит от того, первичный или рецидивирующий случай герпеса развился у беременной.

Герпес при беременности может протекать различными путями. Тяжесть состояния и повреждающее действие на плод оказывает тип герпетической реакции.

Так, если женщина имела контакт с вирусом герпеса, и у нее ранее были герпетические высыпания, то повреждение плода возможно лишь до 5% случаев. Если же женщина до беременности не была инфицирована вирусом герпеса, то неблагоприятное действие на плод оказывается в 90% случаев.

Кроме того, влияние герпеса на беременность зависит от того, в какой период заболела будущая мать.

Чем опасен герпес при беременности?

Еще один вопрос, который волнует молодых мам: чем опасен герпес при беременности? Герпес на ранних сроках беременности не так опасен, как во втором или третьем триместре.

Это возникает из-за того, что вирус герпеса проходит через плаценту, которая начинает формироваться только после восьмой недели беременности. Однако, и в первом триместре есть опасность развития самопроизвольного аборта. А вот в третьем триместре при первичном заражении матери вирусом простого герпеса может привести к развитию уродств плода, поражению головного мозга ребенка или к рождению мертвого плода.

При рецидивирующем герпесе заражение плода сводится к минимуму, так как в крови матери имеются специфические антитела, которые выполняют своеобразную защиту малыша от повреждений вирусом.

Герпес при беременности последствия имеет самые разнообразные. Кроме того, что ребенок может заразиться внутриутробно, он может инфицироваться и во время родов. Особенно это имеет значение при генитальном герпесе, так как при прохождении через инфицированные родовые пути матери, он подхватывает вирус. После рождения такого малыша у него может развиться герпес кожных покровов, слизистых оболочек, гениталий или же, так называемый, герпес новорожденных – распространенное поражение организма родившегося ребенка.

Лечение герпеса при беременности

Герпес во время беременности лечится такими же лекарственными препаратами, как и герпес у других людей. Единственный лекарственный препарат, который применяют для лечения герпеса – это ацикловир. Лечение герпеса при беременности проводят как местным применением мази ацикловира, так и применением этого препарата или его аналогов внутрь. При распространенном или тяжелом течении герпеса, ацикловир вводят внутривенно.

Если у женщины имеется заражение вирусом герпеса второго типа с поражением гениталий, то рекомендовано родоразрешение путем кесарево сечения, чтобы избежать заражения младенца при прохождении ребенка через инфицированные родовые пути матери. Этот аспект касается беременных, заразившихся герпесом или у которых проявились его признаки накануне родов.

Так как герпес вызывает поражение плода, то лучший вариант, если у женщины никогда не было герпеса – провести вакцинацию против него. Это создаст необходимый иммунитет, что позволит избежать заражения герпесом во время беременности. Вакцинацию проводят незадолго до планируемой беременности.

Что происходит с малышом на 20 неделе?

Органы и ткани малыша на 20 неделе продолжают совершенствоваться. Нервных клеток становится все больше, тело начинает производить важные ферменты. Постепенно в работу включаются почти все органы эндокринной системы: эпифиз, гипофиз, надпочечники, поджелудочная, щитовидная и паращитовидная железы. У ребенка начинает формироваться пассивный иммунитет.

Продолжает развиваться и головной мозг, в нем уже содержится полный набор нейронов. Они позволяют мышцам сообщаться с мозгом. Благодаря им ребенок учится понимать, где находятся его ручки и ножки и как ими двигать.

У малыша на 20 неделе беременности уже есть ресницы и брови, а на деснах появляются первые признаки зубов.

Малыш свободно кувыркается внутри маминого живота, но к концу второго триместра он уляжется в удобную позу, это положение врачи называют предлежанием.

Врачи уверяют, что на этом сроке ребенок чутко реагирует на настроение мамы, на нежные слова и ласку. Свои эмоции он отражает в движениях, поэтому сейчас лучшая пора беседовать с ним и включать ему приятную музыку.

На 20 неделе беременности женщина может сходить на второй скрининг. Он поможет определить, если ли у ребенка аномалии, нарушения в строении органов. Многие из них можно будет исправить с помощью хирургического вмешательства.

УЗИ плода на 20 неделе беременности помогает оценить параметры ребенка, его рост и вес, а также объем околоплодных вод у мамочки и длину шейки матки, чтобы исключить истмико-цервикальную недостаточность.

- Ещё один важный аспект применения УЗИ во втором триместре - исследование плаценты, позволяющее установить предлежание, преждевременную отслойку, определить толщину плаценты и диагностировать различные объёмные образования, тромбы, инфаркты или кисты, что важно для определения дальнейшей тактики ведения беременности, - объясняет врач акушер-гинеколог Наталья Абонеева, aboneeva_natalia. - Установлено, что уменьшение толщины плаценты чаще наблюдают при фетоплацентарной недостаточности и многоводии, а увеличение - при иммуноконфликтной беременности и диабете.

На 20 неделе беременности от зачатия плод весит уже около 500 граммов, а его длина примерно 26 - 28 см. По размерам он сопоставим с баклажаном.

- Рост плода во время беременности - неравномерный процесс, определяющийся генетикой, а также состоянием матери и плаценты (интенсивностью маточно-плацентарного кровообращения). У матерей высокого роста (164 см и выше) новорожденные дети весят на 250 граммов больше, чем у матерей меньшего роста (158 см и ниже). Кроме того, при первой беременности обычно масса плода меньше, чем при повторной беременности, - рассказывает врач акушер-гинеколог Наталья Абонеева.

На сроке в 20 недель дно матки находится на 13-14 см выше лобкового сочленения или на 2-3 см ниже пупка.

Таким образом, фото живота на 20 неделе беременности показательно только у худышек и дам обычного телосложения, у женщин с пышными формами на снимке мало что будет заметно.

Что происходит с мамой на 20 неделе?

Объем крови в организме будущей мамы возрастает, а с ним может меняться и состояние женщины. Во втором триместре врачи могут обнаружить в анализах дефицит железа или анемию – снижение гемоглобина. Это не очень полезно для ребенка, так что придется корректировать рацион, добавлять в него гречку, сухофрукты и мясо. Врач может рекомендовать и витаминные комплексы.

Все из-за того же объема крови могут возникать носовые кровотечения или кровотечения из десен. Это не страшно, куда подозрительнее выглядят кровотечения из половых путей. С ними нужно сразу бежать к врачу.

На 20 неделе беременности с внешностью мамы происходят изменения. На коже могут высыпать прыщи, значит пора прекратить кушать сладкое и жирное. Чтобы избавиться от них, врачи советуют умываться дважды в день и протирать лицо травяными отварами. Осторожнее с кремами и лосьонами, изучайте состав, они должны быть безопасны для беременных.

У некоторых женщин в неожиданных местах начинают расти волосы. Не пугайтесь, это все гормоны, после родов все должно вернуться на круги своя.

На лице, сосках и коже вокруг них начинает откладываться коричневый пигмент. Причиной этому являются гормоны, под действием которых в надпочечниках синтезируется пигмент, близкий к меланину.

- Под влиянием этого пигмента, а также на фоне механического растяжения кожи появляются и полосы беременности розовато-красного цвета, локализующиеся вокруг пупка, в нижних отделах живота, нередко на бёдрах и молочных железах. К сожалению, они не исчезают после родов, но приобретают вид серебристо-белесоватых рубчиков, - рассказывает врач.

- Клинического значения эти изменения не имеют и у большинства женщин исчезают сразу же после родов, являясь следствием повышенного уровня эстрогена, - объясняет гинеколог Наталья Абонеева.

Л.А.МАРЧЕНКО, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии. Герпетическая инфекция нередко является причиной гибели зародыша. Ее последствия могут привести к возникновению у плода пороков развития.

Вагинальные инфекции относятся к разряду наиболее часто встречающихся заболеваний нижнего отдела полового тракта. Патологические выделения из влагалища являются симптомом более 20 заболеваний, поэтому первоначально правильно установленный этиологический диагноз во многом не только определяет успех лечения, но и является гарантом отсроченных осложнений.

В последние годы наряду с общеизвестными микроорганизмами, вызывающими специфические и неспецифические инфекционные заболевания половых путей, все чаще диагностируются поражения, обусловленные вирусной инвазией гениталий, среди которых, несомненно, важная роль принадлежит вирусу простого герпеса (ВПГ).

Различают два типа ВПГ. Большинство вирусов составляет 2-ю, антигенную группу - ВПГ-2, которые преимущественно вызывают генитальную патологию, ВПМ вызывают экстрагенитальные поражения.

Пути передачи. Эпидемиология

Генитальный герпес (ГГ) относится к заболеваниям, передающимся половым путем (ЗППП).

Заражение может происходить в случае, когда у партнера, являющегося источником инфекции, на половых органах имеются типичные герпетические высыпания (рецидив заболевания) или, что особенно важно, когда он выделяет вирус, не имея при этом клинических симптомов заболевания (атипичная форма, или бессимптомное вирусоносительство).

Инфицирование возможно также при орогенитальных контактах. Бытовой путь переноса инфекции встречается крайне редко и полностью исключается, если секрет, содержащий вирус, высыхает.

Генитальный герпес может вызываться вирусом и 1-го и 2-го типа.

Известно, что степень распространенности ВПГ-2 инфекции зависит от пола обследуемых, числа их сексуальных партнеров, возраста, низкого образовательного уровня и этнической принадлежности. Исследования в 10 развитых странах показали, что серопозитивными на ВПГ-2 являются 107 млн. человек, при этом частота инфицирования в США составляет от 22 до 33%, в Европе - от 7 до 24%, в странах Индокитая - до 6%. Ситуация с инфицированием ГГ в России остается во многом крайне неясной, так как, хотя ГГ и отнесен в группу ЗППП, учет заболеваемости ведется плохо. Согласно проведенным в 1994 г. эпидемиологическим исследованиям на примере закрытой популяции в Москве, частота инфицирования генитальным герпесом составляет 19,7%. Выявлено два ее возрастных пика - 16-24 года и 35-40 лет. Женщины в 1,7 раза чаще инфицируются ВПГ-2, чем мужчины, подобных половых различий в инфицировании экстрагенитальным герпесом не выявлено.

Многие исследователи считают, что истинная ситуация в мире в отношении роста заболеваемости ГГ в достаточной мере не контролируется в связи со значительным процентом его асимптомных форм. Частота последних составляет 40-74%.

Нередко психосоциальные последствия ГГ бывают более выраженными и значимыми, чем физические страдания, связанные с частыми обострениями заболевания. ГГ, безусловно, влияет на качество жизни пациентов, т.к. уже с момента обращения к врачу перед ними возникает ряд психологических и медицинских проблем, среди которых ведущая роль принадлежит следующим: страх обнаружения вируса, депрессия; влияние на сексуальную и интимную жизнь; снижение социальной активности и изменение образа жизни; отношение к ГГ, как к болезни, передающейся половым путем; страх заразиться или быть зараженным; страх быть отвергнутым обществом; боязнь быть неизлеченным и т.д.

Клиника. Диагностические критерии

По особенностям клинических проявлений инфекции ГГ разделяют на типичный и атипичный.

Инкубационный период в среднем составляет 3-9 дней, в течение которых экспрессия вируса минимальна.

Острый период заболевания при типичной форме инфекции характеризуется обширными эрозивно-язвенными высыпаниями на слизистой больших и малых половых губ, промежности, влагалища, шейки матки. Ему всегда предшествует продромальный период, сопровождающийся субъективными ощущениями в виде боли, зуда, жжения, парестезий в области гениталий, а также общей симптоматикой - недомогание, озноб, лихорадка и т.д. При этом в 13-35% случаев наблюдается асептический менингит с тошнотой, рвотой, онемением затылка, головной болью. Все эти симптомы самостоятельно проходят с появлением высыпаний, в 10-15% отмечается фарингостоматит.

Длительность острого периода заболевания не превышает 8-10 дней, однако в редких случаях отмечается затяжной характер высыпаний. Время эпителизации эрозий, образующихся из лопнувших везикул, по мнению большинства исследователей, зависит от особенностей иммунологической реактивности организма и его репаративных возможностей. В 50-60% случаев острый период сопровождается региональным лимфаденитом.

Довольно часто при первичном эпизоде заболевания отмечается поражение мочевой системы, проявляющееся от незначительной дизурии до стойкой задержки мочеиспускания, обусловленной отеком и резкой болезненностью в области уретры в результате обширных герпетических язв или вовлечения в воспалительный процесс слизистой оболочки мочевого пузыря и уретры.

Для ГГ характерна фиксированность очагов высыпания. В зависимости от локализации последних выделяют следующие стадии поражения:
I - наружные гениталии;
II - влагалище и шейка матки;
III - матка и область придатков.

Однако подобная стадийность весьма условна. После первичного эпизода заболевания под влиянием провоцирующих факторов периодически возникают рецидивы инфекции.

Анализ провоцирующих факторов показал, что наиболее часто обострение возникает на фоне стресса (78%); переутомления (56%); менструации (50%), перенесенной простуды (24%), в то время как ультрафиолетовое облучение, физические нагрузки и употребление алкоголя встречаются, соответственно, в 12, 10 и 6% случаев.

При ГГ рецидивы возникают в 50-75% случаев, что значительно выше показателей обострения при экстрагенитальной инфекции. Это объясняется особенностями антигенной структуры вируса 2-го типа.

Частота рецидивов у многих пациентов с годами снижается. Однако довольно часто после длительной ремиссии возникает период учащения рецидивов.

В зависимости от частоты обострений выделяют три степени тяжести ГГ:
тяжелое течение - ремиссии от нескольких дней до 6 недель;
средней тяжести - ремиссии от 2 до 3 месяцев;
легкое - ремиссии не менее 4 месяцев.

Клиническая картина рецидивов хронической генитальной герпетической инфекции разнообразна. В 50-85% случаев ей сопутствует продромальный период в виде чувства жжения, зуда, болезненности в очаге поражения. В 25% случаев выявляется болевой синдром - боль иррадиирует в ногу, пах, ягодицу. В 10% случаев появляются лимфаденит, общее недомогание, озноб.

В 70% случаев во время рецидива визуализируются микроскопические везикулезно-язвенные очаги, при рецидиве не обнаруживаются какие-либо патологические изменения, и обострение бывает трудно диагностировать без дополнительных лабораторных методов исследования. Рецидив протекает, как правило, легко, продолжительность высыпаний не превышает 3-5 дней, после чего слизистые или кожные покровы полностью эпителизируются.

Диссеминация ГГ наблюдается крайне редко, только в случаях тяжелой сопутствующей инфекции либо у больных с выраженным наследственным или приобретенным иммунодефицитом.

Диагностическим критерием наличия ГГ во многом являются местные проявления заболевания. Однако при атипичных формах отсутствует манифестный признак инфекции - сгруппированные везикулы, наполненные серозной жидкостью, трансформирующиеся в эрозии и язвы, что в значительной степени затрудняет постановку диагноза. Отдует особо подчеркнуть, часто подобный тип течения ГГ характерен в значительном проценте случаев с самого начала заболевания, поэтому первичный эпизод инфекции ретроспективно выявить бывает крайне трудно.

В настоящее время в 40-75% случаев ГГ протекает атипично - без появления характерных герпетических высыпаний, включая первичный эпизод заболевания.

На основании многолетних наблюдений и соотношения жалоб с данными вирусологических исследований нами были разработаны клинические критерии, позволяющие в большинстве случаев подтвердить герпетическую природу заболевания при атипичных формах инфекции. Ведущими среди них являются стойкий зуд и жжение вульвы и влагалища; кольпиты, не поддающиеся традиционной антибактериальной терапии; рецидивирующие эрозии и лейкоплакии шейки матки; привычное невынашивание беременности; стойкий вегетативный тазовый ганглионеврит (см. рис.).

К четвертому, относительно редко встречающемуся варианту течения инфекции относят бессимптомный герпес, или вирусоносительство, при котором нет никаких клинических проявлений инфекции, однако в образцах слизи из цервикального канала или в мазках-отпечатках с половых органов выявляется вирус герпеса.

Знание этих вариантов течения инфекции важно для разработки тактики ведения беременных, страдающих ГГ.

Существует три основных механизма инфицирования плода ВПГ-2:
- вирусы из влагалища и шейки матки могут проникать к плодному яйцу восходящим путем или эмбрион может быть инфицирован во время имплантации инфицированной спермой;
- трансплацентарный переход вирусов к плоду при наличии их в крови беременных;
- заражение плода при прохождении через инфицированные родовые пути.

Последствиями герпетической инфекции являются гибель зародыша, пороки развития (микроцефалия, хориоретинит, дисплазия сетчатки, микрофтальмия, помутнение хрусталика, пороки сердца, гепатоспленомегалия, поражение отдельных органов и систем).

При ведении пациенток с генитальным герпесом врачу необходимо ставить перед собой следующие цели:
- купирование симптомов;
- проведение профилактики последствии инфекции и ее передачи половому партнеру и новорожденному.

Риск внутриутробного заражения плода ВПГ определяется совокупностью факторов - вариантом клинического течения ГГ (первичный эпизод заболевания или рецидив), особенностями клинической картины (типичное, атипичное или бессимптомное течение инфекции), продолжительностью контакта плода с инфицированными родовыми путями матери и стадией герпетических высыпаний.

При совпадении первичного эпизода заболевания ГГ с I или III триместром беременности в 40-50% случаев наблюдается либо мертворождение, либо рождение ребенка с врожденным поражением мозга (микроцефалия и другие аномалии). Поэтому, согласно рекомендациям ВОЗ, при первичном эпизоде заболевания, особенно в случае первичной инфекции в I триместре, целесообразно беременность прервать.

При рецидивирующем герпесе риск инфицирования плода составляет всего О-8%, что объясняется пассивной передачей материнских антител, более низкими титрами вируса и более коротким периодом его воздействия. В этих случаях беременность следует сохранить.

Наибольшую значимость в плане возможного инфицирования плода имеют атипично протекающие формы хронической ге-нитальной герпетической инфекции. В 70% случаев дети с неонатальным герпесом рождаются именно от матерей с атипичными или бессимптомными формами ГГ, при том, что частота бессимптомного носительства ВПГ-2 составляет в различных популяциях 0,5-8%. Смертность новорожденных от неонатального герпеса в этой группе составляет 50-70%; из выживших новорожденных здоровыми остаются только 15%.

Таким образом, становятся понятны социальная значимость для нашей страны проблемы генитальной герпетической инфекции и ее неблагоприятный вклад в заболеваемость и перинатальные потери.

Для установления нормального контакта между врачом и пациентом необходимо:
- неосуждение со стороны врача;
- вовлечение пациента в управление своей болезнью;
- возможность больного получить лучшее из доступного на текущий момент лечение.

Принципы современной терапии

К базисному виду терапии относится прежде всего комплекс противовирусного лечения - длительная блокада репродукции вируса современными химиопрепаратами, на фоне которых следует проводить стимуляцию неспецифической и специфической резистентности организма. Необходимо подчеркнуть, что лечение всегда целесообразно подбирать индивидуально и в каждом конкретном случае выбор медикаментозного комплекса определяется клинической формой инфекции, фазой заболевания (рецидив или ремиссия), иммунологическим состоянием пациента, предшествующим лечением и его эффективностью, наличием сопутствующих заболеваний (особое внимание необходимо уделять аллергоанамнезу).

Идеальный противовирусный препарат должен обладать селективным и специфическим механизмом действия, не быть токсичным (мутагенным, тератогенным, канцерогенным), не иметь побочных эффектов, не вызывать резистентность. Препарат должен характеризоваться хорошей биодоступностью, не взаимодействовать с другими лекарствами и иметь удобный режим дозирования.

Наиболее безопасным вариантом химиотерапии оказалось создание синтетических аналогов какого-либо структурного компонента (нуклеозид) герпес-вирусной ДНК, который избирательно фосфорилируется не клеткой, а вирусспецифическим ферментом - тимидинкиназой.

К наиболее широко используемым в мировой клинической практике аномальным нуклеозидам относятся ацикловир (зовиракс, виролекс), валацикловир (валтрекс), фамцикловир (пенцикловир), ганцикловир и т.д. К аналогам пирофосфата относится триаптен. К препаратам с другим механизмом действия (специфические ингибиторы) - бонафтон, алпизарин, флакозид, хелипин, флореналь.

Чаще всего для лечения генитального герпеса используют ацикловир (АЦ), обладающий высокой степенью сродства и селективности в отношении герпес-вирусов.

Ацикловир проникает преимущественно в зараженные ВПГ клетки, однако в неизмененном виде инертен и малотоксичен, прежде чем стать активным, он должен фосфорилироваться.

Существует две методики лечения рецидивирующей герпетической инфекции АЦ: эпизодическое лечение каждого обострения и продолжительная супрессивная терапия с целью предотвращения рецидивов. Выбор режима терапии определяется клиническим вариантом инфекции (первичный эпизод или рецидив) и степенью ее тяжести, а также проблемой передачи инфекции в случае, если один из партнеров серонегативен, и при планировании беременности.

В последние годы в России в качестве химиопрепарата широко использовался алпизарин. Проведенное сравнительное исследование лечебного и профилактического эффекта алпизарина и зовиракса при тяжелом течении ГГ показало, что прием зовиракса в режиме супрессивной терапии по 800 мг в сутки способствовал стойкой ремиссии у 73% больных, в то время как прием алпизарина вызывал подобный эффект только в 19% случаев. Профилактический эффект зовиракса более чем в 5 раз превосходит эффект алпизарина по восстановлению качества жизни больных.

Однако биодоступность перорально вводимого ацикловира составляет всего 15-21 %, поэтому в течение последних 10 лет с целью повышения его эффективности разрабатывались различные аминокислотные эфиры ацикловира.

Всего было синтезировано более 18 аминокислотных эфиров. Валацикловир (L-валиловый эфир) показал биодоступность, равную 63%. В отличие от ацикловира валацикловир (валтреке) под влиянием фермента валацикловиргидролазы хорошо всасывается в кишечнике и быстро метаболизируется в печени, полностью превращаясь в ацикловир. Фармакокинетика и токсические свойства валацикловира идентичны таковым для ацикловира.

В клинической практике (особенно при лечении привычного невынашивания беременности) нередко возникает необходимость одновременно проводить профилактику как генитального герпеса, так и ЦМВ-инфекции. Использование в этих случаях валтрекса в значительной степени облегчает задачу врача, так как наиболее специфичный для ЦМВ-инфекции химиопрепарат ганцикловир оказывает выраженный гепатотоксический эффект и вызывает гипоплазию костного мозга.

Более высокие концентрации ацикловира в плазме как конечного продукта введения валацикловира позволяют также использовать его в случаях инфицирования больных резистентными штаммами герпес-вируса. Поддержание высоких уровней ацикловира в плазме при лечении валацикловиром позволяет уменьшить кратность приема препарата и способствует лучшему его усвоению.

В режиме эпизодической терапии валтрекс следует назначать по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней. Для профилактики рецидивов инфекции - по 100 мг один раз в сутки в течение 4-6 месяцев. За безопасностью применения ацикловира и его аналогов наблюдают с 1982 года. Подобная программа принята и для валацикловира. Наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, тошнота, диарея. Однако они не выражены.

Высокой биодоступностью (77%) обладает и фамцикловир (диацетил-6 - дезоксипроизводное пенцикловира). Пенцикловир имеет сходный, но не аналогичный ацикловиру спектр действия, включающий вирус ветряной оспы, ВПГ-1, ВПГ-2, а также вирус гепатита В. Фамцикловир превращается в пенцикловир при всасывании и пассаже через печень, последний активируется вирусной тимидинкиназой. Фамцикловир хорошо переносится, однако в дозе в 50 мг раз выше, чем терапевтическая повышает риск развития аденокарциномы груди у мышей.

Однако ни ацикловир, ни другие противовирусные агенты - фамцикловир, валацикловир - не предотвращают ни перехода вируса в латентное состояние, ни возникновения рецидивов после их отмены, ни передачи инфекции, а также, к сожалению, не влияют на естественное течение этой инфекции в плане полного излечения. Поэтому на протяжении последних 20 лет ученые изыскивают методы непосредственного воздействия на иммунную систему больных ГГ с целью стимуляции специфических и неспецифических ее факторов, тем самым способствуя блокаде репродукции вируса. Одним из перспективных подходов профилактики и лечения герпес-вирусных заболеваний являются применение препаратов иммуноглобулинов человека и вакцинотерапия.