Белок в моче при генитальном герпесе

О том, чем опасен герпес и как с ним бороться, рассказывает специалист в области герпес-вирусных инфекций, д. м.н., профессор Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова Николай Дмитриевич Львов.

Опасная восьмёрка

Николай Львов: На сегодня известны более 80 видов, но человека поражают лишь 8 из них. Среди наших врагов — возбудители саркомы Капоши при СПИДе, синдрома хронической усталости, лимфопролиферативных заболеваний (гемоцитобластозы, лимфомы, лимфосаркомы). Самый, пожалуй, вездесущий — это цитомегаловирус. Он представляет опасность при трансплантации органов и тканей, а также может вызвать патологию плода и новорождённого. Вирус Эпштейна — Барр ведёт себя по-разному: у людей белой расы он вызывает инфекционный мононуклеоз, у азиатов, особенно в южных районах Китая, — рак носоглотки, а у африканцев — злокачественную опухоль верхней челюсти (лимфома Бёркитта). Вирус Herpes Zoster вызывает как ветрянку, так и опоясывающий лишай, который чаще возникает у людей после 35 лет. Он поражает кожу и слизистые покровы и даёт осложнения на центральную нервную систему.

— А простой герпес?

— Первый тип — это герпес Labialis, тот, который поражает лицо, носогубный треугольник, полость рта, полость носа, иногда щёки. Второй известен как генитальный. В США регистрируется 500–600 случаев на 100 тысяч, в Европе — 80, а в России, по данным широкого исследования 1993 года, — 16,3. Разными видами герпеса заражены 95% взрослых жителей планеты и каждый второй ребёнок, по данным Всемирной организации здравоохранения. Основная масса людей близко знакомится с вирусом в возрасте 3–4 лет — как правило, когда родители с герпетическими высыпаниями целуют детей.

— Если вирус герпеса размножается на слизистой носоглотки, то может ли он вызывать ОРВИ?

— Собственно, сам герпес не вызывает респираторной инфекции. Однако это иммунодефицитный вирус, и он оказывает влияние на снижение местного и общего иммунитета, что утяжеляет и учащает респираторные инфекции. А они, в свою очередь, ослабляя иммунитет, реактивируют вирус герпеса. Это замкнутый круг. Но не стоит забывать, что респираторные симптомы могут вызывать также микоплазмопневмония, хламидиепневмония, пневмоцистоз, а также стафило-, стрепто- и диплококки, легионеллы. Поэтому желательно знать наверняка, вирус это или бактерии, потому что лечение абсолютно разное.

— А как правильно лечить герпес?

— А если высыпания появляются чаще?

— Чтобы выяснить, есть ли в организме вирус герпеса, надо сдать анализ крови на обнаружение антител к вирусу класса IgG. Узнать, с какой именно разновидностью вируса вы столкнулись, а также выяснить степень активности инфекции поможет анализ ПЦР (полимеразная цепная реакция) крови и содержимого пузырька. Я считаю, что как минимум должно быть три анализа — обязательно тест на выделение вируса простого герпеса из крови, слюны, мочи, спермы, слизистой влагалища, из носовых ходов культуральным методом, — это золотой стандарт вирусологии. Кроме этого, иммунофлюоресцентное исследование мазков крови и осадка мочи.

— А лечить-то как?

— Существует много разных вариантов лечения, причём в России и на Западе излюбленные средства разнятся. У нас в основном оно направлено на стимуляцию иммунитета, интерферонового статуса. Используются также вакцинотерапия, озонотерапия, плазмофорез, аутогемотерапия.

1. Этиологический фактор: вирус простого герпеса ( Herpes simplex ) 1-го типа (HSV-1) или 2-го типа (HSV-2).

2. Патогенез: после проникновения в организм через слизистую оболочку или поврежденную кожу и предварительной репликации, вирус вызывает виремию (у лиц с отрицательной серореакцией — первичную инфекцию, обычно тяжелого течения) → перемещается нервным путем к чувствительным нейронам (HSV-1 чаще всего тройничный узел, HSV-2 чаще всего в ганглиях спинномозговых нервов S2–S5), где остается в латентной форме → в неблагоприятных условиях реактивируется (рецидивирующий герпес) под воздействием внешних факторов (стресс, переохлаждение, месячные, ослабление организма, недостаточность питания, бактериальные заболевания, чрезмерное пребывание на солнце [ультрафиолетовое излучение]), реже самостоятельно.

Источником инфекции является больной или бессимптомный носитель. Инфекция распространяется при непосредственном контакте (наличие вируса в выделениях). Возможно перенесение инфекции от матери к плоду или новорожденному (перинатальная инфекция).

3. Эпидемиология: Инфекция распространена по всему миру; заражение HSV-1 происходит обычно в детстве, а HSV-2 во время сексуальных отношений (5–10 % женщин в репродуктивном возрасте болело герпесом половых органов, у 25–30 % наличие антител против HSV-2) или редко во время родов. Заражение HSV-1 не защищает от заражения HSV-2.

4. Инкубационный период и период контагиозности: зависит от формы инфекции (→Клиническая картина); инкубационный период 1–26 дней (обычно 6–8).

Клинические симптомы определяются первичной (первое заражение) или рецидивирующей (реактивации латентного вируса) формами инфекции. Общим симптомом в обоих случаях является характерная, везикулярная сыпь . Клиническая картина кожных изменений похожая: первоначально локальные продромальные симптомы, предшествующие появлению характерных изменений (боль, жжение, зуд, онемение) → папула на месте воспаления → везикула (может преобразоваться в пустулу) → эрозия или язва. При первичных инфекциях быстрая динамика образования сыпи, со склонностью к слиянию. При рецидивирующих инфекциях продромальные симптомы выражаются более интенсивно, а изменения сконцентрированы на меньшей площади и их количество тоже меньше. Часто наблюдается увеличение региональных лимфатических узлов.

1. Герпес слизистой оболочки полости рта и глотки

1) первичная инфекция (может быть бессимптомная)

а) острый стоматит и гингивит — типично у маленьких детей; редко у взрослых; инкубационный период 3–6 дней; внезапное начало, высокая лихорадка, плохое самочувствие, анорексия, отек, покраснение и болезненность десен, везикулы и/или эрозии на слизистой оболочке полости рта и языка, а также на коже губ и вокруг полости рта со склонностью к слиянию и образованию болезненных язв, увеличение региональных лимфатических узлов. Острые симптомы сохраняются в течение 5–7 дней, заживление ран через ≈2 нед. Вирус выделяется вместе со слюной в течение 3 нед. (иногда дольше).

б) острый фарингит и тонзиллит — чаще у взрослых, обычно вызваны HSV-1, но возможен и HSV-2 (в сочетании с изменениями на гениталиях). Первоначально лихорадка, плохое самочувствие, головная боль, боль в горле, мышечная боль, затем везикулы появляются на миндалинах и задней стенке глотки, которые трескаются, образуя серые эрозии и язвы (афты), изменения на губах у рецидивирующая инфекция — обычно герпес губ (HSV-1, реже HSV-2), рецидивы в среднем 2 ×/год, у некоторых ежемесячно. Пик выделения вируса в течение первых 24 ч (может сохраняться даже до 5 дней).

2. Генитальный герпес

1) первичная инфекция — как правило тяжелое течение, в ≈50 % случаев вызванная HSV-2. Часто заражение от бессимптомного носителя (в бессимптомном периоде вирус выделяется периодически). Инкубационный период обычно 3–7 дней (1–21). У ≈70 % женщин и ≈40 % мужчин генерализованные симптомы: лихорадка, головная и мышечная боль. Везикулы появляются у мужчин на половом члене, реже на мошонке или внутренней поверхности бедра; у женщин изменения на половых губах, промежности, иногда на внутренней поверхности бедра, во влагалище и на шейке матки. После ректального контакта возможен проктит. Могут появляться другие местные симптомы (в зависимости от локализации кожных изменений): боль, слизистое отделяемое из уретры или влагалища, увеличение и боль паховых лимфатических узлов, при первичной инфекции — нарушения мочеиспускания (может продолжатся 10–17 дней). У женщин наблюдаются более обширные кожные изменения, которые сохраняются ≈20 дней (у мужчин ≈16 дней). Вирус выделяется в течение 10–12 дней. Часто наблюдается в сочетании с острым фарингитом.

2) рецидивирующая инфекция (в основном HSV-2) — инфекция имеет легкое или малосимптомное течение; местные продромальные симптомы длятся от 2 ч до 2 дней. Общие симптомы обычно отсутствуют. У женщин везикулярная сыпь на малых и больших половых губах, а также на коже промежности (могут быть очень болезненны), у мужчин в основном на половом члене (часто безболезненны). Вирус выделяется ≈5 дней.

3. Офтальмогерпес: кожные изменения могут захватывать конъюнктиву и/или роговицу глаза (язвы, обычно в следствие автоинокуляции), что в случае запущенного и часто рецидивирующего герпеса приводит к рубцеванию роговицы (вплоть до потери зрения); везикулярные изменения на веках.

4. Кожный герпес: кожные изменения редко появляются за пределами лица и половых органов. К первичной инфекции может привести втирание зараженного материала:

1) герпетический панариций (напр. у медицинского персонала, который не пользуется перчатками) — внезапное начало, отек, эритема, боль и везикулезно-пустулезные изменения на подушечке пальца или пальцев;

3) герпетическая экзема — особенный вид инфекции у больных атопическим дерматитом; обобщенная везикулезная сыпь, значительное усиление изменений (может быть опасным для жизни).

5. Герпетический энцефалит: в основном встречается после инсульта или повреждения гематоэнцефалического барьера, протекает с нарушением сознания, афазией, судорогами, часто приводит к изменениям личности и когнитивным нарушениям; смертность до 30 %.

Дополнительные методы исследования

1. Идентификация этиологического фактора

1) выделение HSV в культуре клеток (материал: жидкость из везикул, мазок из шейки матки, отделяемое влагалища) — предпочтительный метод при герпесе половых органов (низкая чувствительность при рецидивирующей инфекции, значительно ниже, если изменения начинают заживать); отрицательный результат не исключает инфекции;

2) выделение ДНК HSV (методом ПЦР; материал: жидкость из везикул, мазок из шейки матки, отделяемое влагалища, спинномозговая жидкость) — более чувствительный метод в сравнении с выделением вируса, отрицательный результат не исключает инфекции;

3) серологические исследования — специфические антитела против HSV появляются в крови в течение нескольких недель после заражения; определение антител анти-HSV-2 обычно свидетельствует о половом герпесе (чувствительность 80–98 %, специфичность ≥96 %). В случае определения только антител анти-HSV-1 — затрудненная интерпретация (в связи с очень частым герпесом губ).

Диагноз, как правило, на основе клинической картины. При генитальном герпесе у женщин → гинекологический осмотр. Дополнительные исследования показаны при инвазивных инфекциях. Обозначение типа HSV у пациентов с генитальным герпесом позволяет оценить риск рецидива.

2. Герпес половых органов: сифилис, венерическая язва, опоясывающий герпес.

Противовирусные препараты ( ацикловир , валацикловир ) применяемые системно снижают интенсивность симптомов первичной и рецидивирующей инфекции, но не уничтожают латентной формы вируса и не снижают ни риска заражения окружающих лиц, ни частоты и тяжести рецидива после окончания лечения.

1. Герпес половых органов: лекарственные препараты местного назначения — неэффективны.

1) первичная инфекция — ацикловир п/о 400 мг каждые 8 ч или 200 мг каждые 4–5 ч (5 × в день) в течение 7–10 дней, или валацикловир п/о 1000 мг каждые 12 ч в течение 7–10 дней; лечение можно продлить, если через 10 дней изменения полностью не исчезли;

2) рецидивирующие инфекции (периодическое лечение рецидивов) → лучше всего начать в периоде продромальных симптомов, не позже, чем в первый день появления сыпи; ацикловир п/о 400 или 800 мг каждые 8 ч или 800 мг каждые 12 ч в течение 5 дней, или валацикловир п/о 500 мг каждые 12 ч в течение 3 дней, или 1000 мг каждые 24 ч в течение 5 дней.

2. Тяжелая (диссеминированная) форма инфекции HSV и герпетический энцефалит → ацикловир в/в 5–0 мг/кг массы тела каждые 8 ч в течение 2–7 дней, или до момента улучшения клинического состояния, затем п/о (в общем ≥10 дней лечения в зависимости от клинического состояния).

3. Герпес слизистой оболочки полости рта и глотки

1) первичная инфекция — в случае сильной динамики и усиления изменений или у лиц с недостаточностью иммунитета независимо от этиологии → ацикловир п/о 200 мг каждые 4–5 ч (5 × в день) в течение 3–5 дней, или валацикловир п/о 1000 мг каждые 12 ч в течение 3–5 дней;

2) рецидивирующие инфекции (периодическое лечение рецидивов с выраженным течением ) → лучше всего начать в периоде продромальных симптомов, не позже, чем в первый день появления сыпи; ацикловир п/о 200 мг каждые 4–5 ч (5 × в день) в течение 3–5 дней, или валацикловир п/о 1000 мг каждые 12 ч в течение одного дня, или 500 мг каждые 12 ч в течение 3 дней; при герпесе губ с более легким течением действует также ацикловир в виде крема (дополнительно содержит гидрокортизон) или геля (5 × в день).

4. Беременные → ацикловир (считается безопасным для плода лекарственным препаратом). Лечение первичной инфекции или рецидива — как выше. У беременных с рецидивирующим герпесом половых органов показано профилактическое применение ацикловира от 36 нед. беременности — снижает риск рецидива герпеса половых органов (HSV-2) во время родов и вызванной этим необходимости кесарева сечения, а также риск заражения новорожденного.

5. Офтальмогерпес → ацикловир в виде глазной мази; лечение должен вести окулист.

Жаропонижающие и обезболивающие лекарственные препараты в случае необходимости.

Вторичные бактериальные или грибковые инфекции кожных изменений, диссеминированные инфекции (в т. ч. пищевода, надпочечников, легких, суставов, ЦНС), многоформная эритема (75 % случаев сопровождается инфекцией HSV). Заражение новорожденного (HSV-1 или HSV-2) — чаще всего в виде диффузных везикулярных высыпаний на коже, также возможен тяжелый энцефалит, гепатит и воспаление других органов, приводящие к смерти. Чаще всего заражение происходит в околородовой период при первичной (риск заражения 30–50 %) или рецидивирующей (риск ПРОГНОЗ наверх

Рецидивирующая болезнь в течение всей жизни. Редко приводит к смерти — новорожденные, лица с тяжелым иммунодефицитом или в случае развития энцефалита.

1. Вакцинация: вакцина герпетическая культуральная инактивированная.

2. Фармакологическая профилактика: люди с частыми и тяжелыми рецидивами → ацикловир п/о 400 мг каждые 12 часов или валацикловир п/о 500 мг или 1000 мг каждые 24 часа (подтверждено безопасность и эффективность ежедневного применения ацикловира в течение 6 лет, и валацикловира в течение одного года). Процедура уменьшает частоту рецидивов и улучшает качество жизни; во время приема препаратов снижается риск заражения партнера HSV-2.

1. Изоляция больных: применение контактных методов изоляции.

2. Средства личной защиты: предохранение от рискованных сексуальных контактов. Использование латексных презервативов во время полового акта снижает риск заражения (но не исключает его — возможны изменения в других местах). Инфицированные лица должны информировать партнеров о своей болезни еще перед началом сексуальных отношений (риск заражения также в бессимптомном периоде). В случае герпеса половых органов или продромальных симптомов нельзя вступать в сексуальные контакты со здоровыми лицами. Беременные, которые в прошлом болели герпесом половых органов, должны предупредить об этом врача. Здоровые женщины, чьи партнеры болели герпесом половых органов, не должны вступать в половые отношения в III триместре беременности.

3. Обязанность сообщения в органы исполнительной власти региона в сфере здравоохранения и управления Роспотребнадзора по субъекту Федерации : нет.

ИНТЕРФЕРОН-ГАММА В ЛЕЧЕНИИ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА

М.В. Мезенцева, М.Р. Рахматулина, А.А. Гиндис, Н.В. Кашина,
ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
ФГУ ЦНИКВИ Росмедтехнологий, Москва

Рассматривается проблема лечения больных генитальным герпесом (ГГ), связанная с рецидивирующим характером течения данного заболевания. Приводятся современные представления о клиническом течении ГГ и иммунологической реактивности организма при данном заболевании. Описаны результаты собственных исследований применения интерферона-γ на примере отечественного препа¬рата Ингарон в терапии ГГ.

Введение
Под генитальным герпесом (ГГ) понимают хроническое рецидивирующее вирусное заболевание, передающееся преимущественно половым путем, которое вызывается вирусом простого герпеса (ВПГ) 2 и/или 1 типа. В большинстве наблюдений инфекционным агентом при ГГ является ВПГ-2, однако, как показывает мировая практика, до 30 % случаев ГГ вызывает ВПГ-1, что объясняется бытовым и орально-генитальным путями заражения. Входными воротами для ГГ служат кожные покровы, слизистые оболочки наружных гениталий и влагалища.

Эпидемиология
ГГ является наиболее распространенным язвенным заболеванием половых органов. Сероэпидемиологи-ческие исследования, проведенные в США, указывают на повсеместное распространение генитальной герпетической инфекции. Ежегодно ГГ заболевают 500 тыс. человек. У большинства из них инфекция остается нераспознанной вследствие отсутствия клинических проявлений (3). Частота инфицирования вновь приобретенным ВПГ-2 составляет 5,1 на 100 человек в год. В избранных группах частота герпетической инфекции выше. Так, антитела к ВПГ-2 обнаружены у 23 % пациентов венерологических клиник Лондона, в то время как у доноров крови этот показатель составлял 8 %. В тех же группах частота инфицирования ВПГ-1 достигала 60 и 45 % соответственно (4, 5).
Заболевание передается преимущественно при сексуальных контактах от больного ГГ или носителя ВПГ. Контакт может быть генитальным, орально-генитальным или орально-анальным. Инфицирование может происходить как при наличии клинической симптоматики герпетической инфекции у партнера - источника заболевания, так и в ее отсутствие, но в период выделения вируса, что имеет важное эпидемиологическое значение. Будучи однажды инфицированным, человек пожизненно сосуществует с ВПГ.

Характеристика герпесвирусов
Описано более 100 представителей семейства герпесвирусов. Герпесви-русы человека распространены повсеместно - это убиквитарная инфекция. Отличительным свойством представителей этого семейства является способность вызывать хроническую латентную инфекцию, т. е. способность к длительному (пожизненному) персистированию с последующей периодической реактивацией.
Размер вириона составляет 120-150 нм. Геном ВПГ представлен двуспиралъной линейной ДНК (де-зоксирибонуклеиновой кислотой). Структура генома герпесвирусов отличается от таковой других ДНК-содержащих вирусов: 2 нуклеотида, расположенные в специфической последовательности, с обеих сторон окружены теми же нуклеотидами, но расположенными в инвертированной последовательности. Эти 2 компонента могут меняться местами по отношению друг к другу, так что ДНК, изолированная из вируса, состоит из 4 изомеров, различающихся ориентацией 2 компонентов. Геномы ВПГ-1 и -2 гомологичны примерно на 50 %. Вирусный геном упакован в капсид правильной иксаэдральной формы, состоящий из 162 капсомеров. Снаружи вирус покрыт липид-содержащей оболочкой, представляющей собой участок модифицированной клеточной мембраны. На своей оболочке ВПГ имеет антирецепторы, благодаря чему он может присоединяться к клеткам экто- и эндодермального происхождения. Между капсидом и липидной оболочкой находится еще одна оболочка, состоящая из ряда вирусных белков (1, 2).
ВПГ имеет 11 поверхностных гликопротеидов, которые обозначают заглавными латинскими буквами (gB, gD и т. д.). Различия между ВПГ-1 и -2 обусловлены типоспецифическими различиями в гликопротеиде G. Этот феномен используется при проведении серологической лабораторной диагностики для дифференциации ВПГ-1 и -2.
Герпесвирусы могут существовать в двух формах; активной (реплицирующейся или размножающейся) и в форме латентно-ассоциированных транскриптов. Пребывая в латентном состоянии, возбудитель не образует полноценных вирионов. Размножение ВПГ в эпителиоцитах слизистой оболочки ротовой полости, генитального тракта или коже приводит к распространению вируса к чувствительным нервным окончаниям. Далее периневрально ВПГ проникает в нейроны чувствительных ганглиев. При этом гематогенный и лимфогенный пути распространения носят подчиненный характер. После непродолжительного периода репликации в нейронах под влиянием клеточных реакций иммунитета, обусловленных элементами астроглии, устанавливается латентная инфекция. Некоторые авторы считают, что герпесвирусы обладают некоторым базалъным уровнем репликации даже в латентном состоянии: по мнению других авторов, вирусы полностью неактивны.

Современные представления о клиническом течении генитального герпеса
Согласно существующей международной классификации, различают первичный и рецидивирующий ГГ. Рецидивирующий ГГ в свою очередь подразделяют на типичную и атипичную клинические формы и бессимптомное выделение вируса.
Рецидивирующая инфекция, как правило, диагностируется у пациентов, имеющих одновременно симптомы ГГ и антитела к реактивированному типу вируса. У половины из них рецидив ГГ возникает в первые шесть месяцев от перенесенного первичного эпизода. Тяжесть и продолжительность клинических проявлений при рецидивах менее выражены, чем при первичной форме ГГ. Обычно длительность рецидива составляет 7—10 дней. Рецидивы при инфицировании ВПГ-2 возникают раньше и чаще, чем при ВПГ-1.
Факторами, способствующими рецидивированию ГГ, являются снижение иммунологической реактивности, переохлаждение организма, тяжелые интеркуррентные заболевания, резкая перемена климата, медицинские манипуляции (аборты и введение внутриматочных контрацептивов, гистероскопия) и др.
У большинства больных рецидив ГГ возникает после характерного продромального периода длительностью 12—36 часов, при котором больные отмечают зуд, жжение или боль в месте, где в дальнейшем появятся герпетические пузырьки. Иногда могут возникать невралгические боли с иррадиацией в поясничную область и нижние конечности. В последующем появляются высыпания в виде отдельных или сгруппированных вези-кулезных элементов размером 2—3 мм на эритематозном фоне, имеющих тенденцию к возвратным проявлениям на том же месте. В дальнейшем везикулы вскрываются с образованием эрозий с полициклическими очертаниями.
Наиболее характерное проявление рецидивирующего ГГ у мужчин — рецидивирующий баланопостит, диагностируемый примерно у половины больных. У женщин наиболее часто встречаются герпетический вульво-вагинит и цервицит, особенностью течения которых является нередкое присоединение отека пораженной области. Иногда клинические проявления отечности половых губ превалируют над появившимися эрозивными высыпаниями. Общие симптомы при рецидиве ГГ встречаются редко и ограничиваются невыраженной головной болью и слабостью. Паховые лимфаденопатии наблюдаются только при обширных герпетических высыпаниях.
Многообразие клинических проявлений простого герпеса, повсеместное распространение вируса, пожизненная персистенция ВПГ в организме инфицированных больных нередко затрудняют диагностику и лечение этого заболевания. В связи с этим ГГ относится к числу тех заболеваний, при которых полного излечения достичь невозможно.

Принципы противовирусного лечения
Основные задачи лечения ГГ:

уменьшение тяжести и продолжительности клинических проявлений инфекции;
предупреждение развития осложнений и максимально возможное удлинение периода ремиссии.

Главным направлением в лечении ГГ является применение высокоспецифичных противовирусных средств -ациклических нукдеозидов, блокирующих репликацию ВПГ. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что ацикловир, валаци-кловир и фармцикловир оказывают достоверное супрессивное воздействие на ВПГ (6-8).
Согласно принятой в мире практике, если число рецидивов за год не превышает шести, проводят эпизодическую терапию в момент конкретного обострения аналогами ну-клеозидов; если число рецидивов превышает шесть за год, супрессивная терапия продолжается не менее полугода.

Нарушения иммунологической реактивности при генитальном герпесе
Поскольку любое обострение ГГ связано с неблагоприятными изменениями иммунного статуса, при лечении герпетической инфекции показано использование иммунотерапии, включающей интерфероны (ИФН) или стимуляторы их эндогенного образования.
Так, в исследовании Feduchi и со-авт. (1989) показано, что ИФН-α не ингибировал репликацию ВПГ-1 ни в HeLa, ни в НЕр-2 клетках. Однако ИФН-γ ингибировал трансляцию ВПГ-1 в НЕр-2 клетках, инфицированных с низкой множественностью. При этих условиях транскрипция вирусных генов альфа-22, тимидинки-назы и гамма-0 была значительно уменьшена. Добавление человеческих ИФН-γ и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) к НЕр-2 клеткам проявляет синергичное ингибирование трансляции генов ВПГ-1. Исследования ВПГ-1 генной транскрипции показали, что действия и ФНО и ИФН-γ блокировали шаг до ранней генной экспрессии. Этот ранний шаг в репликации, замедляемой ФНО и ИФН-γ, отмечался после прикрепления и проникновения вируса в клетки, т. к. интернализация радиоактивных ВПГ-1 частиц вириона не была блокирована наличием этих двух цитокинов.
В дальнейшем анализ эффектов ИФН-γ на ранних этапах репликации ВПГ-1 в первичных культурах селезеночных макрофагов в сравнении с ИФН-α/β показал, что обработка макрофагов рекомбинантным ИФН-γ вела к дозозависимому сокрашению выработки вирусного потомства. Ингибирование белкового синтеза соблюдено для α-, β- и γ-белков ВПГ-1.
Экспрессия раннего гена IE3 (ICP-4) различалась в ИФН-γ или ИФН-γ обработанных клетках. По данным Klotzbucher и соавт. (1990), ИФН-γ и ИФН-α/β ингиби-руют ВПГ-1 репликацию с помощью различных механизмов, которые могут вести к синергичному повышению ингибирования при комбинированном лечении.
Исследуя роль ИФН-γ при влагалищной инфекции ВПГ-2, Parr и Parr (1999) продемонстрировали, что через 8 часов после внутри влагалищного инфицирования мышей концентрации ИФН-γ во влагалищных секретах достигли уровней, которые могли быть противовирусными in vitro. Этот быстрый синтез ИФН-γ произошел в иммунокомпетентных мышах, но отсутствовал в неиммунокомпе-тентных, что указывает на необходимость присутствия Т-лимфоцитов памяти. Наличие ИФН-γ во влагалищных секретах коррелировало со сверхрегуляцией антигенов II класса главного комплекса гистосовмести¬мости (ГКГС) в эпителии и с энергичным (30-кратным) привлечением Т- и В-лимфоцитов во влагалище. Введение анти-ИФН-γ антител in vivo иммунокомпетентным мышам за 17 часов до вирусного инфицирования блокировало все последующие проявления ИФН-γ (сверхрегуляцию антигенов 11 класса ГКГС, прилипание Т-лимфоцитов к эндотелию, их привлечение во влагалище) и заметно уменьшило иммунитет против повторной инфекции влагалищного эпителия.
Во многих исследованиях показано, что ИФН-γ способен вызвать значительную продукцию окиси азота в макрофагах, что играет ключевую роль в антивирусной иммунологической защите. При этом ВПГ проявляет синергичный эффект с ИФН-γ в индукции синтеза NO. Кроме того. большинство типов вирусоинфицированных клеток умеет синтезировать ИФН-α/β в процессе вирусной инфекции. Однако синтез ИФН-γ индуцируется митогенными или антигенными стимулами и только в некоторых клетках иммунной системы.
То есть в ВПГ-инфицированном организме уже есть некоторый уровень ИФН-α/β и для достижения выраженного синсргичного противовирусного ответа необходимо добавить ИФН-γ.

Материал и методы
С целью изучения эффективности и безопасности применения нового отечественного ИФН-γ (человеческого рекомбинантного сухого, Ин-гарон, ООО НПП "Фармаклон") в терапии ГГ в ФГУ ЦНИКВИ было проведено исследование. Препарат, полученный путем микробиологического синтеза в рекомбинантном штамме Е. coli и очищенный путем колоночной хроматографии, представляет собой белок, состоящий из 144 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 16,9 кДа. Сравнение эффективности и безопасности применения полученного препарата при его подкожном введении проводилось с препаратом ацикловир при его приеме внутрь пациентами с ГГ.

В исследование были включены 15 пациентов обоего пола в возрасте от 20 до 48 лет с диагнозом "гениталъная герпетическая инфекция", условно разделенных на две группы. Группа А была представлена 7 паци¬ентами, которым проводилась терапия ИФН-γ (подкожно по 500 тыс. ME 1 раз в сутки через день). Курс лечения состоял из пяти инъекций. В группу В вошли 8 пациентов, которым проводилась терапия препаратом ацикловир (по 200 мг 5 раз в сутки, перорально в течение 10 дней).
Критерии включения в исследование:

возраст от 18 до 50 лет;
впервые диагностированный ГГ, не менее чем за год до включения в ис следование;
не менее 4 рецидивов ГГ в течение последнего года;
наличие текущего обострения ГГ;
подтверждение диагноза ГГ с помощью методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или прямой иммунофлуоресценции (ПИФ).

Из исследования были исключены пациенты с положительными результатами обследования на наличие инфекций, передающихся половым путем, гепатитов В и С, ВИЧ-инфекции, пациенты с выраженной патологией со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного и респираторного трактов, а также больные, получавшие любую иммунотропную терапию в течение последних шести недель до включения в исследование.
Мероприятия, проведенные перед включением пациентов в исследование:

изучение анамнеза (демографические данные, сведения о сопутствующих заболеваниях и о сопутствующей терапии);
оценка обших показателей (частоты сердечных сокращений, артериального давления, пульса, температуры тела);
физикальное обследование (наружный осмотр аногенитальной области, обследование с помощью гинекологического зеркала Куско);
тест на беременность;
получение клинического материала из уретры, боковых сводов влагалища, цервикального канала и прямой кишки для лабораторного исследования.

Лабораторное исследование включало: микроскопическое исследование полученного материала. ПЦР-исследование на ВПГ, серологическое исследование на сифилис и ВИЧ-инфекцию гепатиты (HbsAg, anti-HCV); клинический анализ крови и мочи.
На момент обращения за медицинской помощью длительность заболевания у пациентов составляла не менее года. В течение последнего года у всех пациентов было не менее четырех рецидивов ГГ. В момент включения пациентов в исследование все они имели герпетические высыпания, большинство пациентов предъявляли жалобы на зуд, жжение и болезненность в области высыпаний (табл. 1). Диагноз ГГ подтвержден физикально и лабораторно (ПЦР, ПИФ).
При оценке эффективности лечения зарегистрированы: длительность ремиссии после активной терапии, рецидивы ГГ за шесть месяцев, время исчезновения клинических проявлений герпеса (высыпаний) и субъективных ощущений (боль, жжение, зуд).
Оценивая безопасность, выявили побочные эффекты, связанные с исследуемым препаратом и способом его введения; осуществили контроль динамики результатов гематологического и биохимического исследований крови, данных физикалъного исследования и определения показателей жизненных функций.
К одиннадцатому дню лечения в группе А субъективные проявления заболевания в виде болезненности и зуда в области высыпаний сохранены у 1 (14,3 %> пациента. В группе В в 3 (37,5 %> наблюдениях отмечены герпетические высыпания, сопровождавшиеся зудом и болезненностью в области поражения. Через три дня после выполнения последней инъекции ИФН-γ в группе А и через день после завершения курсового приема ацикловира в группе В проведена оценка клинических проявлений заболевания и параметров безопасности ИФН-γ. Дополнительно оценка эффективности и безопасности проведенной терапии осуществлена через 40 и 105 дней после завершения активной терапии.
Через 40 дней после окончания терапии клинические проявления ГГ зарегистрированы только у 1 (14,3 %) пациента в группе А, в группе В субъективные и объективные признаки герпесвирусной инфекции были выявлены в 2 (25,0 %) наблюдениях. На заключительном визите через 105 дней после окончания терапии ни у одного из пациентов, получавших терапию ИФН-γ, не зарегистрировано клинических проявлений герпетической инфекции, в группе В, получавшей терапию препаратом ацикловир, клинические симптомы заболевания наблюдались у 1 (12,5%) пациента (табл. 2).
На основании полученных лабораторных данных изменений показателей во время и после окончания лечения не наблюдалось. Все пациенты отметили хорошую переносимость ИФН-γ.
Результаты биохимического и клинического исследований крови значимых изменений лабораторных показателей не выявили. У 1 (14,3 %) пациента из группы А отмечено незначительное повышение температуры тела до 37,1 °С. Клинически значимых изменений при физикальном обследовании выявлено не было.

Выводы
Таким образом, после терапии ИФН-γ отмечено отсутствие субъективных жалоб и объективных клинических проявлений у 100 % пациентов. Согласно проведенным исследованиям и полученным данным, ИФН-γ обладает высоким клиническим эффектом и может быть использован при лечении ГГ.

ЛИТЕРАТУРА

Guthrie R. American Herpes Foundation Monitor 1999; 1:1
Patrick D. Managing genital herpes: a primary care toolkit. PAREXEL MMS Europe Ltd, 2004.
Division of STD Prevention CFDCAP. Sexually transmitted disease surveillance, 1996. Atlanta: CDC 1997.
Cowan FM, Johnson AM, Ashley R, et al. Relationship between antibodies to herpes simplex virus (HSV) and symptoms of HSV infection. J In¬fect Dis 1996;174:470.
Nahmias Al, Lee FK, Bechman-Nahmias S.. Seroepidemiological and sociological patterns of herpes simplex virus infection in the world. Scand J Infect Dis 1990;69:19.
Wald A, Benedetti J, Davis G, et al A randomized, double-blind, comparative trial comparing high-and standard-dose oral acyclovir for first-episode genital herpes infections. Antimicrob Agems Chemother 1994;38:174.
Perry CM, Wagstaff AJ. Famciclovir. A review of its pharmacological properties and therapeutic effi¬cacy in herpesvirus infections. Drugs 1995;50:396.
Perry CM, Faulds D. Valacidovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in herpesvirus infec¬tions. Drugs 1995:52:754

Читайте также: