Бактериофаг стафилококковый и стрептококковый вместе

Доктор вирус
Эра антибиотиков подходит к концу. Заменят ли их бактериофаги?

Эра антибиотиков подходит к концу. Колоссальный потенциал их воздействия на микробов обесценен человеческим легкомыслием. Теперь многие ученые возлагают надежды на бактериофаги – природные вирусы – разрушители бактерий. Это лекарство буквально лежит у нас под ногами.

Сенсация пришла, откуда не ждали, – с берегов Антарктиды. Пока российские полярники бурили 4-километровый ледяной панцирь над антарктическим озером Восток, стремясь добраться до древних микроорганизмов, шведские исследователи из Университета Упсалы обнаружили бактерии нового типа в морской воде у берегов полярного континента. На первый взгляд это были бактерии самой обычной кишечной палочки, попавшей в океан, судя по всему, вместе с бытовыми отходами соседней чилийской станции Arturo Prat. А необычным в них было то, что эти бактерии способны запросто нейтрализовать активность практически всех известных науке антибиотиков.

Дешево и эксклюзивно

Но еще через 10 лет был открыт пенициллин, который оказался эффективнее в борьбе с микробами. Ведь антибиотики способны уничтожать целые группы разных микроорганизмов, а бактериофаг поражает только один. И чтобы лечить бактериофагом, не обойтись без предварительных точных анализов. Фаги не выдержали конкуренции, их исследование было приостановлено почти повсеместно.

Но не в России. Наши ученые не прекращали исследовать бактериофаги и применять это доступное и недорогое средство в хирургии, при лечении острых кишечных инфекций, дисбактериозов и прочих бед. Приверженцы фаговой терапии утверждают: бактериофагами без каких-либо ограничений и осложнений можно лечить почти все болезни, кроме тех, что вызваны вирусами и простейшими.

Сейчас волна интереса к фагам поднимается и на Западе, хотя там их используют не в лечебных целях, а скорее в профилактических. В США Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) признало безопасность и целесообразность фагов в качестве БАДов, предотвращающих размножение нежелательных бактерий на сырах, кисломолочных продуктах и мясных полуфабрикатах, – словом, рекомендовало использовать в качестве консервантов. В июне 2011-го отечественный Роспотребнадзор созвал ученый совет, на котором была подписана резолюция о внедрении бактериофагов как нового класса пищевых добавок.

– У бактериофагов могут быть хорошие перспективы, – говорит биолог Андрей Алешкин из лаборатории биологии бифидобактерий Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии (МНИИЭМ) им. Г.Н. Габричевского. – Например, их можно использовать и для борьбы со стойкими внутрибольничными инфекциями. Золотистый стафилококк – это большая проблема, в том числе и родильных домов. Можно обкормить рожениц антибиотиками или бесконечно закрываться на мойку, а можно обработать поверхности и инструментарий аэрозольным фагом, даже не нарушая режима учреждения. Роспотребнадзор делает так называемые контрольные смывы на предприятиях пищевой отрасли, в детских учреждениях, больницах, поэтому спектр бактерий, живущих там, известен. И к нему можно подобрать действенный бактериофаг.

Враг моего врага

Сейчас уже известно, что бактериофаг – это вирус, состоящий из ДНК и белковой оболочки. Как и все вирусы, он размножается только в живых клетках хозяина. При этом, в отличие от антибиотиков, бактериофаги не нарушают нормальную микрофлору организма. Они способны присоединяться только к единственному типу микробов, а остальным не причиняют вреда. Проникнув внутрь болезнетворной клетки, ДНК фага начинает воспроизводство себе подобных. Размножившись, бактериофаги разрывают оболочку клетки-хозяина и атакуют другие микробы.

Первым делом в 20-х годах прошлого века стафилококковым фагом начали лечить кожные заболевания. А Феликс Д'Эрелль на посту инспектора службы здравоохранения Лиги Наций использовал фаговую терапию в борьбе со вспышками инфекционных заболеваний на Среднем Востоке и в Индии.

В то же время грузинский последователь Д'Эрелля Георгий Элиава при поддержке наркома советской тяжелой промышленности Серго Орджоникидзе основал в Тбилиси Институт исследования бактериофагов. Институт имел большую научную и производственную базу со своими клиниками, он стал всемирным центром фаговой терапии инфекционных заболеваний. В 1937-м по приказу Берии Георгий Элиава был расстрелян как враг народа, но его институт продолжал работать вплоть до распада СССР.

Изначально бактериофаги выпускали в жидком виде. Затем были разработаны таблетки с кислотоустойчивым покрытием, удобные для употребления и транспортировки, а также концентрат, линимент и гель. При этом сейчас в России используют как препараты с одним действующим вирусом, так и комбинированные (от 2 до 8 видов бактериофагов).

– Чаще всего мы используем бактериофаги при кишечной инфекции, – рассказывает педиатр-инфекционист Татьяна Москалева, которая назначает эти препараты больным детям практически ежедневно. – Они хорошо работают, когда известен возбудитель болезни и проверена его чувствительность к фагам. Тогда лекарство действует направленно, сохраняется нормальная флора, а побочные эффекты практически отсутствуют. Претензии у меня разве что к органолептическим свойствам – уж больно они невкусные. Вот сальмонеллезный бактериофаг в таблетках – приемлемый. А жидкие формы имеют очень неприятный вкус и запах, и это создает сложности при лечении маленьких детей.

Врачи признают, что при вспышках таких инфекций, как пневмония, они скорее будут назначать пациентам интенсивные антибиотики. Но в ряде случаев антибиотики бессильны, а помогают именно фаги. Например, в период подъема заболеваемости дифтерией в 1990-х годах в России многие не болели сами, но являлись носителями инфекции – лежали в больнице месяцами без какого-либо лечебного эффекта. Антибиотики не срабатывали, и на помощь пришли бактериофаги. Та же ситуация сейчас с сальмонеллезом: те люди, которые сами не болеют, но переносят бактерии, чаще излечиваются не антибиотиками, а фагами.

Вместо или вместе

Когда в лаборатории консультативно-диагностического центра при МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского пациенту делают анализ микрофлоры и находят какой-нибудь микроб, то обязательно проводят пробы на чувствительность этого микроба и к спектру антибиотиков, и к спектру бактериофагов. Бактериофагом стоит лечиться только при высокой чувствительности к нему бактерий, но даже в этом случае врачи не могут гарантировать лечебного эффекта.

– В организме не так все просто, как в чашке Петри из лаборатории, – говорит Татьяна Москалева. – Микроб может быть покрыт пленкой, и бактериофаг не сумеет к нему присоединиться. Или может иметь место симбиоз нескольких микробов, тогда реакция тоже будет другой.

За долгую историю фаговой терапии российские исследовательские центры собрали богатую базу (ею сейчас очень интересуются западные микробиологи). Крупнейший музей микроорганизмов, в том числе и фагов, хранится в Научном центре экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития России. Здесь поддерживаются в жизнеспособном состоянии тысячи штаммов болезнетворных бактерий, к ним же были выведены вирусы, которые до сих пор используются для производства препаратов бактериофагов.

– В этом может быть проблема, – говорит Андрей Алешкин. – Фаги могут разрушать только тот микроб, против которого они выведены. Фаги, которые производят в России с 1995 года, адресованы тем штаммам бактерий, которые хранятся в музее. А как насчет современных микробов?

В принципе же селекция бактериофагов значительно проще и дешевле, чем производство новых антибиотиков. Каждый тип бактерий имеет свои фаги, и они могут быть выделены в любом месте существования этих бактерий: из сточных вод, фекалий или почвы.

Есть, впрочем, и доводы против фаговой терапии, один звучит так: фаги, встраиваясь в геном бактериальной клетки, могут переносить генетический материал от одной бактерии к другой, а это ведет к развитию защитного механизма у микробов.

– Лабораторные опыты показывают, что такое возможно, но на практике в нашей стране это не подтверждалось, – объясняет Андрей Алешкин. – Иначе после применения бактериофага появилась бы суперинфекция с нетипичной для данного вида возбудителя симптоматикой. Чтобы исключить это, нужно использовать фаги только после определения их чувствительности к выделенной от пациента микрофлоре. Нужно очищать препараты от умеренных фагов, которые, встроившись в бактерию, не разрушают ее, а какое-то время сосуществуют с ней. Необходимо продолжать исследования и обмениваться данными с производителями.

Ученые ведут работы над генно-инженерными препаратами – планируется использовать только ДНК фага без оболочки, чтобы максимально увеличить эффективность. Создают комбинированные препараты – бактериофаги сочетают с бактериоцинами (ферментами бактерий), с интерфероном. А еще фаги применяют в тандеме с антибиотиками, чтобы многократно увеличить шансы победы над болезнью.

– Ставить крест на антибиотиках все-таки еще рано, – разъясняет профессор Михаил Фаворов. – Они будут становиться все более дорогими и менее доступными, но решающую роль в борьбе с бактериями пока что играть продолжат, возможно, при участии вспомогательных средств, вроде бактериофагов. А для разработки научно обоснованной стратегии использования фагов в медицине было бы важно проведение всеобъемлющего стандартизированного клинического испытания фагосодержащих медицинских препаратов. Пока результаты таких испытаний не опубликованы ни у нас, ни за рубежом.

Ч ем лечить бактериальную инфекцию у детей? По этому вопросу у врачей есть разные мнения, поэтому его широко обсуждают и мамы, которым часто предстоит делать непростой выбор. Поговорим про антибиотики и бактериофаги, их плюсы и минусы.

Спасибо сэру Александру Флемингу за поистине величайшее открытие: первый из известных антибиотиков – пенициллин – был открыт им в 1920-е годы. Массовое производство было налажено во время Второй мировой войны, и это спало огромное количество жизней. По сей день антибиотиками лечатся миллионы людей, хотя за последние сто лет появилось множество других методов для борьбы с бакинфекциями.

Большое количество противопоказаний (детский возраст, беременность, кормление грудью и др.).

Частые аллергические реакции.

И самая главная проблема – резистентность, то есть устойчивость организма к их воздействию.

Семнадцать лет назад, когда я только начала учиться в медицинском колледже, самым любимым и действующим препаратом у медиков был один известный антибиотик – его назначали направо и налево, так как он был действительно эффективным и имел мало побочных реакций. Сейчас на своём опыте работы врачом-педиатром я вижу, что этот препарат действует не каждый раз. А всё потому, что бактерии адаптировались к этому препарату и мутировали, поэтому лечение часто является неэффективным. И так не только с этим антибиотиком, но и со многими другими.

Поэтому всё чаще для лечения бактериальной инфекции назначают бактериофаги. Кстати, открыли бактериофаги на десять лет раньше пенициллина, но в связи с широким применением антибиотиков про бактериофаги надолго забыли.

Бактериофаги – это вирусы, которые поражают бактериальные клетки. Чем же хороши бактериофаги в лечении бактериальной инфекции?

Основные плюсы бактериофагов:

Очень низкая вероятность развития резистентности и аллергических реакций.

Узконаправленность, то есть определённый бактериофаг действует на определённую бактерию, при этом остальная микрофлора организма человека остается неизменной.

И самый большой плюс – отсутствие противопоказаний из-за того, что фаги не влияют на процессы, проходящие в организме.

Но всё же с большим количеством преимуществ бактериофаги не являются заменой антибиотикам, а лишь альтернативным вариантом лечения.

Видов бактериофагов много – стрептококковый, клебсиеллёзный, пиобактериофаг, протейный, колипротейный и др. – в нашей стране применяется в общей сложности 13 препаратов на основе фагов. Самый известный – дизентерийный бактериофаг: благодаря ему предотвратили дизентерийную эпидемию после больших наводнений в крупных городах России.

Многие гастроэнтерологи говорят о том, что лечение бакинфекции нужно начинать именно с фагов – тогда риск возникновения осложнений меньше. Бывает так, что анализ выявляет, что к фагам у бактерии резистентность, в то время как чувствительность есть только к антибиотикам определённой группы. Поэтому если ситуация не критическая, то лечение нужно начинать с бактериофагов, а антибиотики оставить как запасной вариант. Вот такие это волшебные вирусы, которые не губят, а восстанавливают здоровье людей.

Первые клинические эксперименты с бактериофагами начались сто лет назад, и казалось, что этот новый метод терапии обречен на успех: с научной точки зрения он выглядел безупречным, и результаты применения выглядели многообещающими.

Почему же в последующие десятилетия интерес к терапевтическому применению бактериофагов в мире упал? Почему он возник вновь, и почему эта замечательная идея до сих пор не реализована в полной мере? И практические врачи, и их пациенты сегодня должны четко представлять не только суть, но и все сильные и слабые стороны этого перспективного вида терапии

Бактериофаги – это не обычные лекарства. Они не являются простыми химическими веществами, как антибиотики и большинство других препаратов, но их вряд ли можно считать и полноценными живыми организмами, так как они, как и все остальные вирусы, могут размножаться только в клетке-хозяине. По сути, это нанороботы с генетической программой, способные проникнуть внутрь бактериальной клетки и там размножиться, разрушив ее.

Поэтому к бактериофагам не всегда применимы стандартные для фармакологии нормы и подходы. И хотя фаговые препараты сегодня производятся и используются в медицине, наши знания о многообразии этих вирусов, механизмах их взаимодействия с бактериями и конкуренции с себе подобными пока недостаточны, чтобы в полной мере использовать их мощный терапевтический потенциал.

Безопасно и эффективно

Фаготерапия родилась едва ли не сразу после открытия самих бактериофагов, однако широкие испытания этих противобактериальных средств начали проводиться в СССР только в конце 1930-х гг. В результате была доказана эффективность препаратов бактериофагов как профилактического средства при борьбе с эпидемиями дизентерии и холеры, а использование их при лечении ран и гнойно-воспалительных процессов показало их потенциал как альтернативы антибиотикам.

Однако результаты исследований тех времен были зачастую противоречивы: иногда фаги сразу подавляли развитие инфекционных процессов, но иногда оказывались бесполезными. Специалисты сразу поняли, в чем причина: лечение было успешным лишь тогда, когда использовались фаги, способные инфицировать именно тот бактериальный штамм, который и вызвал заболевание. Поэтому при возникновении эпидемии требовалось выделить инфекционный агент, проверить на нем имеющиеся фаговые препараты и запустить в производство в качестве препарата наиболее эффективный бактериофаг.

К сожалению, результаты подобных исследований, проводившихся в СССР, не были должным образом документированы и описаны в научной литературе, к тому же они проводились по схемам, не соответствующим принятым на сегодня протоколам клинических испытаний. Тем не менее главные результаты этой работы были бесспорны: фаги доказали свою безопасность и высокую эффективность в реальных условиях и с тех пор используются в нашей стране в клинической практике наряду с обычными лекарственными средствами.

С появлением антибиотиков интерес к фагам на Западе был утрачен, но после появления антибиотикоустойчивых штаммов бактерий в разных странах начали разрабатывать фаговые препараты и проводить испытания, которые, по сути, повторяли исследования, уже проведенные в СССР. Результаты этих работ вновь подтвердили безопасность препаратов бактериофагов, что, в частности, отметило и Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA).

В Великобритании успешно проведены эксперименты по лечению бактериофагами хронического отита, вызванного нечувствительной к антибиотикам синегнойной палочкой Pseudomonas aeruginosa, а в рамках проекта Phagoburn семь медицинских центров Франции, Бельгии и Швейцарии проводят клинические испытания коктейля фагов для предотвращения инфекций при ожогах. Об испытаниях собственных оригинальных коктейлей фагов для лечения широкого спектра заболеваний сообщает и ряд американских фирм (Intralytix, Enbiotix, AmpliPhi). Правда ни одно из этих масштабных клинических испытаний пока не доведено до конца.

В России препараты бактериофагов можно приобрести в обычной аптеке. Но при этом нужно понимать, что в отличие от других лекарств с точной химической формулой и концентрацией действующих компонентов препарат бактериофага представляет собой нестандартный раствор, содержащий живые вирусные частицы. Даже препарат с одним и тем же названием, но произведенный на разных предприятиях или в разное время, может содержать отличающиеся комбинации и (или) пропорции фагов.

Поэтому покупать препарат бактериофага, чтобы лечиться самостоятельно, не стоит. Назначить лечение и выбрать лекарство должен специалист. Спектр заболеваний, которые можно лечить бактериофагами широк: трофические язвы, ожоговые и раневые инфекции, инфекции органов дыхания, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, остеомиелит и т. п. Возбудителями болезней во всех этих случаях служат такие печально известные бактерии, как золотистый стафилококк, включая лекарственно устойчивые штаммы, синегнойная палочка, патогенные формы кишечной палочки, сальмонеллы, протеи, стрептококки и др. В принципе в природе можно найти бактериофаг против любой бактерии, включая возбудителей чумы и сибирской язвы. Можно применять бактериофаги и для профилактики бактериальных инфекционных болезней, например, они были успешно использованы в детских садах и школах для предотвращения эпидемии дизентерии.

Основная же и главная причина неудач – неумелый подбор фагов для лечения конкретных пациентов. Каждый конкретный фаг эффективен против одного или максимум нескольких штаммов бактерий, а у разных пациентов схожая по внешнему проявлению инфекция, например, ангина может быть вызвана разными штаммами стрептококка. Чтобы вылечить больного, необходимо выделить культуру патогена и протестировать ее на чувствительность к конкретным фагам. То есть терапия бактериофагами должна проводиться с использованием принципов персонализированной медицины, к чему современная медицина практически не готова.

На пути к персонализированной Фаготерапии

Опыт СССР, Грузии и Польши показал, что для успешного применения бактериофагов нужны не только клиника, но и производственно-лабораторный участок, располагающий коллекцией фагов и специалистами, способными идентифицировать бактерии, подбирать и выделять бактериофаги для конкретного пациента.

Но в таком случае имеет ли смысл масштабное производство фаговых препаратов? Ответ – да, потому что проблема узкой специфичности фагов частично решается производством фаговых коктейлей из нескольких (иногда десятков) разных фагов, поражающих разные штаммы целевого возбудителя. Ведь подобрать для больного нужный фаговый коктейль быстрее и проще, чем тестировать отдельные фаги из большой коллекции.

И все же не надо думать, что бактериофаги полностью заменят антибиотики – эти препараты дополняют друг друга, и применяться они должны в разных ситуациях. Когда больной находится в тяжелом состоянии, и есть уверенность, что причиной служит бактериальная инфекция, времени на эксперименты и подбор препаратов нет. Единственно правильное решение в этой ситуации – антибиотик широкого спектра действия.

Но в ситуации хронической инфекции или инфекции, вызванной бактериями со множественной устойчивостью к антибиотикам, предпочтение следует отдавать бактериофагу. В случае таких затяжных болезней, как отит, у врача есть время, чтобы использовать фаговый коктейль или специально подобрать фаг. Или же, когда после операции больной поражается антибиотикоустойчивым бактериальным штаммом, и его состояние быстро ухудшается, фаготерапия может стать единственным спасением.

Богатый опыт применения бактериофагов в клинической практике, накопленный за последние сто лет, свидетельствует о перспективности фаговых медицинских технологий. Дальнейшая работа специалистов из множества компаний, работающих сегодня в этой области, и применение методов синтетической биологии обязательно приведут к созданию препаратов с несравненно большей эффективностью по сравнению с современными фаговыми коктейлями.

Тем не менее, биотехнологи, также как ученые и медики, надеются, что безвредные и эффективные препараты все же займут свое законное место в арсенале терапии инфекционных заболеваний.

Алешкин А. В. Бактериофаги в инфекционной патологии: прошлое, настоящее и будущее // Лекции по исследованию и применению бактериофагов. 2016. Ульяновск. С. 11—51.

Козлова Ю. Н., Репин В.Е., Анищенко В.В., Власов В.В. и др. Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa, используемый в качестве основы для приготовления асептического средства против синегнойной палочки. // Патент РФ №2455355. 2012.

Козлова Ю. Н., Морозова В. В., Тикунова Н. В. и др. Штамм бактериофага Staphylococcus aureus SA20, обеспечивающий разрушение биопленок, образуемых бактериями рода Staphylococcus // Патент РФ № 2565824. 2015.

Морозова В. В., Козлова Ю. Н., Тикунова Н. В. и др. Штамм бактериофага Citrobacter freundii CF17, способный лизировать патогенные штаммы Citrobacter freundii // Патент РФ № 2565559. 2015.

Тикунова Н. В., Морозова В. В. Фаговый дисплей на основе нитчатых бактериофагов: применение для отбора рекомбинантных антител // Аcta Naturae. 2009. № 3. С. 6—15.

Тикунова Н. В. и Власов В. В. Бактериофаги – враги наших врагов // Наука из первых рук. 2013. № 2(50). С. 58—69.

Покровская М. П. Каганова Л. С., Морозенко М. А. и др. Лечение ран бактериофагом. М.: НАРКОМЗДРАВ СССР, МЕДГИЗ. 1941. 57 с

Górski A. et al. Phages targeting infected tissues: novel approach to phage therapy. // Future Microbiol. 2015. V. 10. P. 199—204.

Międzybrodzki R. et al. Clinical aspects of phage therapy // Adv. Virus. Res. 2012. V. 83. P. 73—121.

В публикации использованы иллюстрации из книги Лечение ран бактериофагом. М.: НАРКОМЗДРАВ СССР, МЕДГИЗ. 1941. 57 с.

А.В. АЛЕШКИН, д.б.н., руководитель Лаборатории клинической микробиологии и биотехнологии бактериофагов, Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского

В настоящее время доступны жидкие и таблетированные формы лечебных моновалентных препаратов стафилококкового, стрептококкового, коли, клебсиеллезного, сальмонеллезного, дизентерийного, брюшнотифозного, протейного и синегнойного бактериофагов и комбинированные рецептуры, содержащие несколько видов фагов: колипротейный, пиобактериофаг (против стафило-, стрептококков, клебсиелл, протеев, синегнойной и кишечной палочек) и интести-фаг (против шигелл, сальмонелл, стафило-, энтерококков, протея, кишечной и синегнойной палочек) (рис. 1). Лекарственные препараты представляют собой стерильные фильтраты бактериальных фаголизатов, их назначают внутрь и местно: орошение ран и слизистых оболочек, введение в полость матки, мочевого пузыря, среднего уха, придаточных пазух носа, конъюнктиву глаза, а также в дренированные полости – брюшную, плевральную, в полости абсцессов после удаления гноя. Они широко используются с лечебной, в т. ч. в хирургической практике, особенно при лекарственно-устойчивых формах инфекций, и профилактической целью в регионах, эндемичных по инфекционным заболеваниям, а также в организованных коллективах, таких как ясли, детские сады, школы и армейские казармы, где могут происходить быстрые вспышки инфекций. В современных отечественных и зарубежных литературных источниках достаточно подробно освещены клинические исследования, направленные на профилактику и лечение ОКИ бактериофаговыми препаратами [1--4]. В то же время в тени остались многочисленные клинические исследования, посвященные применению фагов в профилактике и лечении гнойно-септических осложнений в хирургии, в т. ч. для купирования часто возникающих патологических состояний органов дыхания.

Не менее выдающимся исследователем, применявшим бактериофаги при гнойных и некротических состояниях, по праву признается академик Н.Н. Жуков-Вережников. Он считал весьма целесообразным использование в хирургической клинике монофагов, адаптированных к штаммам возбудителей, выделенных от конкретных больных и примененных для их же лечения. Систематические клинико-микробиологические исследования применения бактериофагов проводились им с целью лечения различных форм хирургических гнойных инфекций (абсцессов, флегмон, маститов, карбункулов и т. д.), возбудителями которых в большинстве случаев были антибиотикорезистентные штаммы стафилококка, синегнойной палочки и других патогенных бактерий. В результате проводимой под его руководством фаготерапии гладкое заживление ран у пациентов данного профиля после наложения ранних вторичных швов наступало в кратчайшие сроки [7].

Позднее в сравнительном исследовании, проведенном под руководством Г.Д. Иоселиани, изучалась эффективность местного применения бактериофагов для профилактики пострезекционных острых эмпием плевры при хронических нагноительных заболеваниях легких. В рамках данных клинических испытаний 45 пациентам назначали стафилококковый или поливалентный бактериофаг, а 107 больным фаготерапия до и после операции не проводилась. Представителям обеих групп в процессе предоперационной подготовки осуществляли санацию трахеобронхиального дерева путем ингаляции, трансназальной катетеризации или бронхоскопии. При катетеризации пациентам опытной группы ежедневно вводили 5--10 мл бактериофагового препарата и антибиотики с учетом предварительно оцененной чувствительности к ним патогенной микрофлоры. Такой же тактики придерживались при проведении бронхоскопии. При наличии абсцессов и вскрывшихся в плевральную полость гнойников прибегали к пункции и дренированию очага инфекции антисептиками с последующим введением туда 10--30 мл бактериофагов с антибиотиками. В послеоперационном периоде аспирацию экссудата и расправление легкого осуществляли пункциями с последующим введением 10--50 мл бактериофага с антибиотиками. Результаты оперативного лечения больных, получавших и не получавших фаготерапию, представлены в таблице 1. Применение бактериофагов вместе с антибиотиками путем ингаляции, катетеризации, бронхоскопии и внутриплеврально по 5--50 мл ежедневно не вызывало аллергических и пирогенных реакций. По мнению авторов, местная фаготерапия значительно снижала возможность возникновения острой послеоперационной эмпиемы легких (с 18,7 до 6,7%) и хорошо переносилась пациентами [8].

Таблица 1. Результаты хирургического лечения больных [8]
Показатель	Пациенты, получавшие бактериофаг (%)	Пациенты, не получавшие бактериофаг
Гнойные пострезекционные плевральные осложнения	5 (11,11)	23 (21,49)
Отсутствие плевральных осложнений	40 (88,88)	84 (78,50)
Всего	45	107

В задачи другой группы исследователей, работавшей, как и предыдущие коллеги, в НИИ экспериментальной и клинической хирургии им. К.Д. Эристави Минздрава Грузинской ССР, входило не только изучение эффективности стафилококкового бактериофага для лечения, предоперационной подготовки и профилактики послеоперационных осложнений при нагноительных заболеваниях легких и плевры, но и создание методики его применения, определение показаний и противопоказаний к его использованию. Всего под наблюдением у данных клиницистов находилось 340 пациентов с неспецифическими гнойными заболеваниями легких и плевры, у 223 (1-я группа) из которых в комплекс лечения был включен бактериофаг, а 117 (2-я группа) получали только антибиотики. Стафилококковый бактериофаг применяли как отдельно, так и в комбинации с антибиотиками. Пути введения стафилококкового бактериофага подбирали индивидуально. Бактериофаг назначали как местно -- в виде эндобронхиальных санаций (ингаляции, катетеризация трахеи, бронхоскопия) непосредственно в гнойный очаг в легком или плевральной полости (трансторакальная пункция и катетеризация гнойных очагов), так и парентерально -- внутримышечно, внутривенно, путем длительной перфузии в бронхиальную или легочную артерию. Количество бактериофага лимитировалось местом введения: для эндобронхиальных санаций -- 10--30 мл, непосредственно в гнойный очаг в паренхиме легкого -- 10--50 мл, в полость эмпиемы -- 20--100 мл, парентерально -- 0,5--1,0 мл/кг. Длительность фаготерапии зависела от клинического и рентгенологического эффекта и составляла 2--4 нед. В таблице 2 приведены результаты лечения больных 1-й и 2-й групп. Подводя итоги многолетнего исследования, авторы на основании клинических и лабораторных данных не только подтверждали высокие лечебные свойства стафилококковых бактериофагов в комплексе с антибиотиками, выражавшиеся в т. ч. и в положительных статистически достоверных иммунологических сдвигах, но и отмечали отсутствие аллергических и пирогенных реакций даже при интравенозных инфузиях * фагового препарата [9].

* Стафилококковый бактериофаг, культивированный на полусинтетической питательной среде, свободный от белкового расщепления, не содержащий стафилококковых токсинов и пирогенных веществ, пригодный для внутривенного применения [9].

Таблица 2. Результаты лечения больных стафилококковым бактериофагом с антибиотиком и только антибиотиками [9]
Заболевание	Стойкая ремиссия или выздоровление		Относительная ремиссия		Обострение или смерть
	А	Б	А	Б	А	Б
Острый абсцесс легкого	23	8	0	2	1	7
Хронический абсцесс легкого	41	23	3	13	7	4
Хроническая пневмония	39	11	16	8	1	1
Хронический гнойный бронхит	24	9	5	4	0	0
Бронхоэктатическая болезнь	23	9	4	4	0	0
Нагноившаяся киста легкого	11	9	0	0	0	0
Эмпиема плевры	24	6	0	3	1	2
Всего	185	75	28	34	10	14
Примечание. А -- больные 1-й группы; Б -- больные 2-й группы.

В педиатрической практике бактериофаги активно применялись для лечения бактериальной пневмонии. Пятилетний опыт ингаляционного использования бактериофагов в НИИ педиатрии Грузинской ССР у 189 детей первого года жизни показал существенное сокращение срока болезни, сопровождавшееся как более редким выделением патогенных микроорганизмов из носоглотки, так и снижением их вирулентности. Для лечения применяли поливалентный бактериофаг, состоящий из 55% стафилофага, 30% стрептофага и 15% колифага, изготовленный в НИИ вакцин и сывороток Министерства здравоохранения Грузинской ССР. Исходная чувствительность к фаговому препарату микробов, выделенных из носоглотки пациентов, достигала 97%. Пациентам, страдавшим токсической (153 ребенка) и локализованной (36 детей) формой пневмонии, проводили 10 сеансов ингаляционной фаготерапии по 5--10 мин каждый. Учитывая, что бактериофаговый препарат не вызывал побочных явлений, авторы рекомендовали его включение в арсенал препаратов для лечения бактериальной пневмонии, особенно стафилококковой этиологии [10].

Под руководством заведующего кафедрой терапии Центрального института усовершенствования врачей Е.В. Ермакова на небольшой группе пациентов (34 человека) было проведено исследование эффективности бактериофагов в комплексной терапии острой абсцедирующей пневмонии и пневмонии затяжного течения с сопутствующим хроническим гнойным обструктивным бронхитом (ХОБ). Полученные клиницистами данные свидетельствовали о значительной лечебной эффективности фаг-препаратов у больных с давностью ХОБ не более 5 лет. Санационная бронхоскопия с применением фаг-препаратов Горьковского и Тбилисского НИИ вакцин и сывороток вызывала у этих пациентов выраженную реакцию Яриша -- Герксгеймера, после которой наступало резкое улучшение состояния, связанное с нормализацией бронхиального дренажа, снижением интоксикации, значительным повышением содержания сывороточных иммуноглобулинов IgA и IgG, разрешением эндобронхита и воспалительного процесса в легочной паренхиме. Менее значительный эффект фаг-препаратов авторы отмечали у больных с более длительным хроническим гнойным обструктивным бронхитом [11].

Ведущие онкологические научно-исследовательские институты СССР также активно использовали бактериофаги для профилактики и лечения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений. Так, в клиническом исследовании Т.Р. Пономарева и соавт. лечебные бактериофаги получали 77 пациентов с инфекционными осложнениями, в т. ч. у 6 больных очаг находился в легких и плевральной полости. Поливалентные препараты бактериофагов Горьковского НИИ эпидемиологии и микробиологии вводили в полость после эвакуации гнойного содержимого в течение 1--14 дней. В случаях когда у онкологических больных выделяли монокультуры золотистого стафилококка, включение в комплексную терапию фагов давало хороший клинический эффект, связанный с высокой (97%) чувствительностью S. aureus in vitro к стафилококковому бактериофагу [12].

Врачи-исследователи МНИОИ им. П.А. Герцена с целью объективной оценки эффективности фаготерапии провели сравнительный клинико-лабораторный анализ у 131 онкологического больного, из которых 65 пациентов (1-я группа) получали в плане этиотропного лечения гнойных осложнений бактериофаги, а 66 пациентов -- 2-я контрольная группа -- только антибиотики. У половины пациентов из обеих групп в опухолевый процесс были вовлечены органы дыхания, однако локализация гнойно-воспалительного очага могла быть другой. Сравнительный анализ показал, что купирование гнойного процесса -- эмпиемы плевры при лечении больных раком легкого с использованием фагов, которые вводили внутриплеврально по 50 мл ежедневно в течение 5--7 дней, наступало в 66,7% случаях против 43,8% в контрольной группе. Эффективность фаготерапии в целом по группам с различной локализацией гнойно-воспалительного процесса оказалась наиболее высокой при лечении раневой инфекции и менее успешной при лечении остеомиелита ребер, медиастинита и эмпиемы плевры со свищем. Кроме того, авторы резюмировали, что при моноинфекции было целесообразно использование одного фага; при смешанной инфекции лучшие результаты давала одновременно проводимая фаго- и антибиотикотерапия. Наибольшей терапевтической активностью (86,7%) обладал синегнойный фаг, меньшей (74,4 %) -- стафилококковый при лечении одноименной моноинфекции. Пиополивалентный бактериофаг, примененный при смешанной инфекции, дал положительный результат у 57,1% больных [13].

Несмотря на скептическое отношение в этот период к фаготерапии западных ученых, нам удалось обнаружить сделанные ими описания ряда случаев клинического использования бактериофагов при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания. Так, M. Cevey и Z. Schwiez в 1958 г. применили стафилококковые бактериофагии у пациента с эмпиемой плевры, вызванной гомологичными антибиотикорезистентными штаммами на фоне активной формы туберкулеза. Фаговый препарат вводили внутриплеврально в течение 15 дней, постепенно увеличивая его объем. Улучшение состояние пациента было медленным, но стабильным, что позволило сделать авторам следующий вывод: в случаях гнойной инфекции, вызванной бактериальным штаммом, устойчивым к антибиотикам, стоит немедленно рассмотреть возможность комбинированного лечения антибиотиками и бактериофагами [14].

Годом позже P. Delacoste описал успешное лечение пациентов, страдавших упорным кашлем, с помощью ингаляционной фаготерапией. В 15 из 19 клинических случаях ему удалось добиться полного выздоровления, под которым он понимал купирование кашля и избавление больных от мокроты гнойного характера [15].

В 1962 г. J. Hoeflmayr добился излечения бронхита в 90% клинических случаев, также используя ингалятор (небулайзер). Лечение проводилось ежедневно в течение 11 дней сеансами по 10--15 мин аэрозолем из бактериофагов, разведенных 1:5-ным физиологическим раствором. Автор не наблюдал побочных эффектов от фаготерапии при таком режиме использования [16].

Литература

1. Sulakvelidze A, Alavidze Z and Morris JG Jr. Bacteriophage Therapy Antimicrob. Agents Chemother, 2001, 45, 649-659.
2. Chanishvili N. A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research. Nova Science Publishers, Hauppauge, New York, 2012, 283.
3. Солодовников Ю.П., Павлова Л.И., Емельянов П.И. и др. Профилактическое применение сухого поливалентного бактериофага с пектином в дошкольных учреждениях. ЖМЭИ, 1970,5, 131-137.
4. Aleshkin AV, Volozhantsev NV, Svetoch EA, Afanas’ev SS. Bacteriophages as Probiotics and Decontaminating Agents for Food Products, in book: Bacteriophages: Biology, Applications and Role in Health and Disease, Eds. Denton C. and Crosby R.J., N.Y.: NOVA Biomedical Publications, 93-110.
5. Кокин Г.А. Применение бактериофагов в хирургии. Советская медицина, 1941, 9, 15-18.
6. Покровская М.П., Каганова Л.С., Морозенко М.А. и др. Лечение ран бактриофагом. М.: Медгиз, 1942, 60.
7. Жуков-Вережников Н.Н., Перемитина Л.Д., Берило Э.А. и др. Изучение терапевтического эффекта препаратов бактериофага в комплексном лечении гнойных хирургических заболеваний. Советская медицина, 1978, 12, 64-66.
8. Иоселиани Г.Д., Меладзе Г.Д., Чхетия Н.Ш. Применение бактериофага с антибиотиками для профилактики острых пострезекционных эмпием плевры при хронических нагноительных заболеваниях легких. Грудная хирургия, 1980, 6, 63-67.
9. Меладзе Г.Д., Медуке М.Г., Чхетия Н.Ш. и др. Применение стафилококкового бактериофага при лечении неспецифических заболеваний легких и плевры. Грудная хирургия, 1982..1. 53-56.
10. Гарсеванишвили Т.И. Некоторые методические аспекты применения ингаляции поливалентного бактериофага при лечении пневмонии раннего детского возраста. Ж Педиатрия им. Сперанского, 1974, 53, 65-66.
11. Ермаков Е.В., Новожилов В.Г., Кириллова В.А. и др. Об эффективности бактериофагов в лечении неспецифических заболеваний легких. Сов. мед. 1984. 2. 37-39.
12. Пономарева Т.Р., Смолянская А.З., Соколова Е.Н. и др. Бактериофаги в лечении послеоперационных осложнений у онкологических больных. Сов. Мед. 1985. 4. 89-92.
13. Кочеткова В.А., Мамонтов А.С., Московцева P.JI. и др. Фаготерапия послеоперационных гнойных осложнений у онкологических больных. Сов. мед. 1989. 6. 23-26.
14. Cevey M, Schwiez Z. Le bacteriophage dans le traitement des empyemes pleuraux a germes resistants aux antibiotiques [Bacteriophage in the treatment of pleural empyema antibiotic resistant bacteria]. Tuberk (Swiss Tuberculosis Journal or Schw Zt Tbc) 1958; 15: 34-39.
15. Delacoste P. Considerations sur le traitement des affections respiratoires banales au moyen de bacteriophages [Considerations on the treatment of common respiratory diseases by means of bacteriophages]. Rev Med Suisse Romande 1959; 79:552-563; PMID:13815551.
16. Hoeflmayr J. Inhalationstherapie mit Bakteriophagen bei therapieresistenten Infektionen [Inhalation therapy with bacteriophages for treatment-resistant infections]. In: Nuckel H, ed. Fortschritte der biologischen Aerosol-Forschung in den Jahren 1957–1961 [Advances in Biological Aerosols Research in the Years 1957–1961]. Stuttgart, Germany: 1962: 403-409.
17. Slopek S, Weber-Dąbrowska B, Dąbrowski M, Kucharewicz-Krukowska A. Results of bacteriophage treatment of suppurative bacterial infections in the years 1981-1986. Arch Immunol Ther Exp, 1987, 35:569-583; PMID:3455647.
18. Abedon ST. Phage therapy of pulmonary infections, Bacteriophage, 2015, 5: 1, e1020260.

Источник: Медицинский совет, № 7, 2015