Авелокс от золотистого стафилококка

Ю.Э. Доброхотова, Е.Ю. Дубнер
РГМУ, ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, Москва

Моксифлоксацин в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относятся к числу распространенных гинекологических заболеваний, а их терапия представляет собой серьезную медицинскую проблему. Важное место в лечении ВЗОМТ принадлежит фторхинолонам, единственным представителем четвертого поколения которых в России является моксифлоксацин (Авелокс). Моксифлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами, позволяющими дозировать препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов. Приводятся результаты исследования, целью которого было сравнение у 35 больных ВЗОМТ двух схем антибактериальной терапии: двухкомпонентной (ципрофлоксацин и метронидазол) и монотерапии (моксифлоксацин). Результаты исследования подтверждают литературные данные и свидетельствуют о том, что эффективность монотерапии моксифлоксацином при ВЗОМТ не уступает таковой комбинированной терапии 2–3 антибактериальными препаратами, что делает возможным использование моксифлоксацина для стартовой эмпирической антибактериальной терапии этой группы заболеваний.

Проблема воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) по-прежнему актуальна. Воспалительные заболевания придатков матки существенно влияют на здоровье женщин репродуктивного возраста. ВЗОМТ характеризуются длительным течением с рецидивированием патологического процесса. Как следствие воспалительного заболевания нередко формируются спайки, нарушаются анатомические взаимоотношения и функции органов малого таза.

По данным ВОЗ, полная окклюзия маточных труб обнаружена у 14,2 %, а частичная – у 9,2 % больных, перенесших воспаление придатков. По данным отечественных авторов, обтурационные поражения маточных труб возникают у 29,9–32 % таких женщин. В Москве в структуре гинекологических заболеваний на долю ВЗОМТ приходится 28–30 %, и этот показатель, к сожалению, не имеет тенденции к снижению.

В последние годы гонорейная инфекция как причина ВЗОМТ постепенно уступает ведущее место стафилококку и кишечной палочке, все большее значение приобретают ассоциации микроорганизмов (стафилококки, энтеробактерии, стрептококки, хламидии, гонококки). По данным Зуева В.М. (1998), у 96,7 % пациенток с ВЗОМТ обнаруживаются полимикробные ассоциации, в которых доминирующая роль принадлежит условнопатогенным микроорганизмам (кишечная палочка, энтерококк, эпидермальный стафилококк) и бактероидам. Среди других микроорганизмов определяются хламидии (12,1 %), микоплазмы (9,2 %), уреаплазмы (11,6 %), гарднереллы (19,3 %). Большинство исследователей считают, что превалирующую роль в развитии гнойно-деструктивных процессов в придатках матки играют неспорообразующие анаэробы (бактероиды, фузобактерии, пептострептококки). Наряду с аэробно-анаэробными ассоциациями микроорганизмов, частыми компонентами в структуре возбудителей гнойного воспалительного процесса являются трансмиссивные инфекции, в первую очередь гонококки, хламидии и вирусы. Идентификация возбудителей чрезвычайно важна для выбора антибактериальной терапии.

Серьезной проблемой при лечении воспалительных процессов является селекция в результате антибактериальной терапии резистентных к антибиотикам микроорганизмов с образованием штаммов, производящих β-лактамазу. К их числу относятся разновидности бактероидов, гонококк, золотистый стафилококк, энтеробактерии. Если вопрос о необходимости антибактериальной терапии не вызывает сомнений, то в отношении выбора оптимальных режимов антибактериальной терапии при различных формах гинекологической инфекции, особенно до получения результатов микробиологческого исследования, единого мнения нет.

С позиций тактики лечения целесообразно выделять эмпирическую и целенаправленную антибактериальную терапию ВЗОМТ. Эмпирическая антибактериальная терапия базируется на данных о полимикробной этиологии абдоминальной инфекции с участием кишечной палочки, энтеробактерий и анаэробных микроорганизмов. Эффективная борьба с этими возбудителями может быть обеспечена с помощью комбинированной антибактериальной терапии или путем назначения монотерапии. Эмпирическая антибактериальная терапия особенно актуальна в неотложной гинекологии и предполагает как можно более раннее назначение эффективных антибиотиков еще до получения микробиологического подтверждения этиологического фактора. Новые перспективы в лечении ВЗОМТ открылись с внедрением в практику антибиотиков широкого спектра действия, активных в отношении наиболее значимых возбудителей инфекции органов малого таза. К их числу в полной мере могут быть отнесены фторхинолоны. Эти препараты обладают широким спектром антимикробного действия, хорошей переносимостью, способны создавать высокие концентрации в тканях органов малого таза, характеризуются низкой частотой побочных реакций.

В молекуле каждого соединения из класса хинолонов имеется шестичленный цикл с СООН-группой в положении 3 и кетогруппой в положении 4 – фрагмент пиридона, определяющий основной механизм действия – ингибирование ДНК-гиразы и соответственно антимикробную активность. На основании этой химической особенности указанные соединения иногда называют “4-хинолоны”. Выраженность ингибирования ДНК-гиразы, широта антимикробного спектра, фармакокинетические свойства отдельных препаратов зависят от общей структуры молекулы и характера радикалов в различных положениях цикла. Несмотря на сходство химического строения нефторированных и фторированных хинолонов, они существенно различаются по своим свойствам. Это дает основание рассматривать фторхинолоны в качестве самостоятельной группы в рамках класса хинолонов.

Так называемые старые фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин и др.) обладают преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий. Установлена высокая активность этих препаратов в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая множественно-резистентные штаммы. Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis. Выраженное действие фторхинолоны оказывают и на другие грамотрицательные бактерии (Campylobacter jejuni, Moraxella catarrhalis), в т. ч. продуцирующие β-лактамазу [1, 2].

В последние годы внимание исследователей, работающих в области химиотерапии бактериальных инфекций, привлекает возросшая частота выделения грамположительных микроорганизмов, нередко с резистентностью к различным антибактериальным препаратам. В этой связи большой интерес представляют новые фторхинолоны, которые, сохраняя свойственную всем препаратам этой группы высокую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, эффективно воздействуют и на грамположительные бактерии. “Золотым стандартом” хинолонов второго поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций. К недостаткам препаратов этого поколения следует отнести низкую активность в отношении пневмококка и некоторых других кокков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Эти недостатки были преодолены при разработке фторхинолонов III поколения. Одним из первых препаратов этой группы был левофлоксацин, который превосходил по активности против пневмококка и атипичных возбудителей предыдущие фторхинолоны. Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению фторхинолонов IV поколения, активных и в отношении анаэробов. Однако некоторые из вновь разработанных препаратов из-за ассоциированных с их применением серьезных побочных реакций были либо исключены из клинической практики (тровафлоксацин, грепафлоксацин и др.) либо ограничены в применении (спарфлоксацин) [3, 4]. Единственным представителем фторхинолонов IV поколения, зарегистрированным в России, является моксифлоксацин (Авелокс).

Моксифлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, длительный период полувыведения), позволяющими дозировать препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов. Механизм действия моксифлоксацина связан с ингибированием ДНК-гиразы – основного фермента бактериальнойклетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК. При этом моксифлоксацин ингибирует сразу 2 фермента – топоизомеразу-2 и топоизомеразу-4, что гарантирует очень низкую вероятность мутаций одновременно по обоим ферментам и соответственно низкую вероятность развития резистентности к препарату. Моксифлоксацин характеризуется высокой бактерицидной активностью и клинически значимым постантибиотическим периодом [5–7]. На сегодняшний день доказана высокая клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина не только при респираторных инфекциях, но и при бактериальных инфекциях других локализаций, в частности при воспалительных заболеваниях органов малого таза. Так, в одном из крупных контролируемых международных исследований (43 центра из 14 стран) сравнивали эффективность 14-дневного применения моксифлоксацина (внутрь по 400 мг 1 раз в сутки) с ципрофлоксацином (по 500 мг 1 раз в сутки) в комбинации с доксициклином (по 100 мг 2 раза в сутки) и метронидазолом (по 400 мг 3 раза в сутки) при лечении 434 женщин с клиническими признаками неосложненных ВЗОМТ. Клинический эффект в конце лечения при монотерапии моксифлоксацином наблюдали у 224 из 232 больных (96,6 %), а при применении ципрофлоксацина в комбинации с другими препаратами – у 198 из 202 (98 %). Бактериологический эффект моксифлоксацина в конце лечения составил 92,6 %, препаратов сравнения – 88,2 %. При инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis, применение моксифлоксацина обеспечивало элиминацию 95,5 % штаммов, а препаратов сравнения – 85%. При инфекции, вызванной N. gonorrhoeae, эти показатели составляли соответственно 91,7 и 90 % [8].

Мы провели собственное исследование с целью сравнения у больных ВЗОМТ двух схем антибактериальной терапии: двухкомпонентной (ципрофлоксацин и метронидазол) и монотерапии (моксифлоксацин).

В исследовании участвовали 35 пациенток, которые произвольно были разделены на две группы. В первую группу вошли 17 больных, получавших монотерапию моксифлоксацином (400 мг 1 раз в сутки); 18 пациенток второй группы получали ципрофлоксацин и метронидазол по стандартной схеме. Возраст больных обеих групп был идентичен и составлял 22,3 ± 2,3 и 24 ± 2,7 года соответственно. Все пациентки жаловались на боли в нижних отделах живота, подъем температуры тела до 37,9–39,1 °C, усиление выделений из половых путей. Семь больных из первой группы и 6 из второй указывали на нарушение менструальной функции. Этим больным был проведен тест на β-хорионический гормон для исключения беременности.

При гинекологическом обследовании выявлялась болезненность при пальпации матки и придатков, а также болезненные тракции за шейку матки. В анализе крови определялся лейкоцитоз 12,1 ± 1,7 ? 10 9 /л – в первой группе и 13,2 ± 2,4 ? 10 9 /л – во второй. В отделяемом из влагалища обнаружено увеличение числа лейкоцитов от 40–50 в поле зрения до “покрытия всего поля зрения”; кокковая флора определялась у 12 и 11 больных первой и второй групп соответственно. Диплококки были обнаружены у 7 и 9 пациенток соответственно. При посевах влагалищного содержимого были выявлены Escherichia coli – у 7 и 8 больных соответственно, Streptococcus группы B – также у 7 и 8, Staphylococcus epidermidis – у 6 пациенток в каждой из групп.

У больных первой группы заметное улучшение самочувствия происходило уже к концу 2 – 3 дню лечения. Боль по 10-балльной шкале уменьшалась в первой группе с 9,1 ± 1,3 до 7,0 ± 0,9 на 2 день и до 4,3 ± 1,3 на 3 день лечения, во второй – с 9,2 ± 1,2 до 6,9 ± 1,0 и 4,5 ± 1,1 соответственно. Практически полное исчезновение болевого синдрома наблюдалось к 5 дню лечения в обеих группах.

Температурная реакция в группах в процессе лечения была аналогичной. Впервой группе средняя температура тела до лечения составляла 38,2 ± 0,5 °C, на 3 день терапии она снижалась до 36,9 ± 0,3 °C; во второй группе эти показатели составляли 38,2 ± 0,4 °C и 37,0 ± 0,3 °C соответственно.

Уровень лейкоцитов на 3 день лечения опустился до 9,0 ± 0,3 ? 10 9 /л в первой группе и 9,1 ± 0,3 ? 10 9 /л – во
второй; на 7 день лечения лейкоцитоз в обеих группах не отмечался.

В мазках на степень чистоты и флору к концу лечения (14 день) количество лейкоцитов соответствовало 1–2 степени чистоты у всех 17 больных первой группы, и у 15 – во второй (эффективность во второй группе – 95,5 %).

Диплококки и кишечная палочка к концу лечения не определялись ни у одной пациентки. Стрептококки группы В высевались у 2 больных второй группы, эпидермальный стафилококк – также у 2 пациенток этой группы.

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность монотерапии моксифлоксацином, не уступающую таковой комбинированной терапии 2–3 антибактериальными препаратами, и позволяют с учетом широкого спектра антимикробной активности, хорошей переносимости и высокой комплаентности рассматривать моксифлоксацин в качестве лекарственного средства для стартовой эмпирической антибактериальной терапии ВЗОМТ.

Фторхинолоны относительно недавно применяются в клинической практике. Эти препараты характеризуются широким спектром антимикробной активности и благоприятными фармакокинетическими свойствами. Первые препараты этой группы (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) достаточно широко используют в клинике при различных инфекциях — мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных и малого таза, кишечных, при пневмонии, сепсисе, гонорее. Однако недостатком ранних фторхинолонов является невысокая активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков и стрептококков, что ограничивает их применение при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

За последние 5 лет созданы и интенсивно изучаются в клинике препараты нового поколения фторхинолонов, характеризующиеся повышенной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов является спарфлоксацин, однако его использование лимитировано проблемами переносимости (фототоксичность, удлинение интервала Q–T). Кроме того, в настоящее время стали доступными другие препараты, превосходящие его по уровню активности. К ним относятся несколько соединений, находящихся на разных фазах клинических исследований: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин.

АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

Механизм действия моксифлоксацина связан с ингибированием ДНК-гиразы — основного фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК. Препарат характеризуется высокой бактерицидной активностью (Boswell F.J. et al., 1999), при этом бактерицидный эффект проявляется на уровне минимальных подавляющих концентраций (МПК) или при концентрациях, превышающих МПК в 2–4 раза (Speciale A. et al., 1999). Моксифлоксацин обладает клинически значимым постантибиотическим эффектом (в отношении S. pneumoniae — 1,25–2 ч, S. aureus — 2 ч, E. coli — 0,35–1,75 ч, K.pneumoniae — 0,5–1,75 ч) (Boswell F.J. et al., 1999; Maggiolo F. et al., 2000).

АВЕЛОКС обладает широким спектром антимикробной активности, сопоставимым с таковым других фторхинолонов. В отличие от ранних фторхинолонов моксифлоксацин более активен в отношении грамположительных бактерий, анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов. Штаммы микроорганизмов с МПК Ј 2 мг/л рассматриваются как чувствительные к моксифлоксацину, штаммы с МПК і 4 мг/л — как устойчивые.

Сравнительная активность в отношении респираторных патогенов.

Невысокая природная активность ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) в отношении наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (пневмококков, стрептококков, стафилококков и атипичных микробов) ограничивала их применение при этих заболеваниях. В настоящее время стандартными антибиотиками при внебольничных инфекциях дыхательных путей считаются пенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II поколения. К их недостаткам следует отнести отсутствие активности в отношении атипичных возбудителей и снижение к ним чувствительности пневмококков. В этой связи вызывают интерес фторхинолоны нового поколения с наиболее сбалансированным спектром антимикробной активности при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

АВЕЛОКС среди всех приведенных препаратов наиболее активен в отношении штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также стафилококков, гемофильной палочки, клебсиеллы и атипичных микроорганизмов. Уровень концентраций моксифлоксацина в крови и тканях превышает МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей в течение всего периода лечения, что определяет высокую эффективность препарата (MacGowan A.P., 1999; Schentag J., 1999; Turnidge J., 1999; Read R.C., 2000). Таким образом, моксифлоксацин — один из наиболее перспективных препаратов при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Клиническая эффективность АВЕЛОКСА к настоящему времени изучена при внебольничных инфекциях дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит) в сравнительных контролируемых исследованиях. Кроме того, имеются два сообщения об эффективности моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей. Исследования клинической эффективности моксифлоксацина при инфекциях дыхательных путей перечислены в таблице. Во всех исследованиях моксифлоксацин применяли в дозе 400 мг 1 раз в сутки.

Результаты контролируемых сравнительных клинических исследований моксифлоксацина при внебольничных инфекциях дыхательных путей

В начале 1970-х годов врачи начали считать, что при наличии большого количества эффективных антимикробных препаратов практически все бактериальные инфекции можно вылечить. Однако их оптимизм постепенно начал угасать, поскольку появилась резистентность к различным антибиотикам у многих бактерий, в частности к Staphylococcus aureus. В настоящее время полимедикаментозная резистентность — это довольно распространенное явление при инфекциях, вызванных золотистым стафилококком, представляющее серьезную проблему для практических врачей.

Вероятно, Staphylococcus aureus является одним из самых сложных возбудителей, поскольку он имеет высокую вирулентность, мощный потенциал вызывать различные угрожающие жизни инфекции и уникальную способность адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды (Lowy, 1998; Waldvogel, 2000) 1 . Золотистый стафилококк часто персистирует на кожных покровах и в носовой полости, не вызывая каких-либо заболеваний (Zeller, 2007) 2 . Тем не менее, нередко он является причиной тяжелых инфекций и даже смерти пациента.

Инфекции, вызванные метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA), намного сложнее, так как указанные штаммы бактерий резистентны также и ко многим другим антибиотикам. Ежегодно приблизительно 19 000 лиц в США умирает вследствие инфекции MRSA. В 2005 году смертность от MRSA инфекций в США составляла 6,3 на 100 000 лиц (Klevens et al., 2007)3. Смертность от бактериемии, вызванной золотистым стафилококком, сохраняется на очень высоком уровне — 20–40%, несмотря на доступность эффективных антибиотиков (Mylotte et al., 1987) 4 .

В настоящее время Staphylococcus aureus является ведущей причиной внутрибольничных инфекций, частота которых возрастает (рис. 1), здесь доминирует MRSA (Klevens et al., 2007) 5 . Указанные инфекции чаще развивались у лиц старше 65 лет и у мужчин. Однако значение MRSA как причины внебольничных инфекций начинает возрастать (CDC, 2001; Diekema et al., 2001) 6 . Факторы риска внебольничных MRSA инфекций приведены в таблице 1.

Таблица 1. Факторы риска MRSA инфекций

Внутрибольничные MRSA инфекции

• Пребывание в заведениях длительного ухода

• Недавнее или продолжительное применение антибиотиков

Внебольничные MRSA инфекции

• Молодой возраст — несформированная иммунная система

• Участие в контактных видах спорта

• Передача полотенец и спортивного инвентаря

• Гипоиммунные состояния (например, СПИД)

• Проживание в условиях скученности и антисанитарии (например, тюрьмы)

Каждое третье лицо является носителем Staphylococcus aureus, но при этом всего лишь каждый сотый является носителем резистентных штаммов. MRSA выступает причиной 10% внутригоспитальных инфекций. Недавно было доказано, что MRSA встречается вдвое чаще, нежели предполагалось ранее (Sack, 2007) 7 .

Выбор оптимального лечения инфекций, вызванных S. aureus, сопряжен с двумя проблемами. Во-первых, нарастающая резистентность к различным антибиотикам. Во-вторых, сложность эрадикации золотистого стафилококка при внутриклеточной локализации.

Моксифлоксацин 9 является фторхинолоном нового поколения, обладающим расширенной активностью против грамположительных бактерий, включая стафилококки, а в нескольких исследованиях было доказано, что на фоне лечения данным препаратом селекция резистентных штаммов наблюдается намного реже, чем при приеме других антимикробных препаратов. Моксифлоксацин 10 можно считать идеальным антибиотиком для лечения стафилококковых инфекций, поскольку он сохраняет высокую бактерицидную активность против внутриклеточных S. aureus (данная локализация возбудителя довольно часто наблюдается при указанных инфекциях), а также он угнетает продукцию лейкотоксинов и факторов вирулентности золотистого стафилококка.

Фторхинолоны называют “последним самураем” в “противомикробной войне”. На них возлагаются большие надежды. Тем не менее. Резистентность к фторхинолонам более старых поколений становится все более распространенным явлением (Lowy, 2003) 11 .

Засвидетельствовано, что моксифлоксацин сохраняет высокую активность in vitro против ципрофлоксацин-резистентных стафилококков и при лечении данным препаратом вероятность селекции резистентных штаммов ниже (Ince et al., 2003) 12 . Причиной этого служит способность моксифлоксацина проявлять эффективность против Staphylococcus aureus и в других местах, в отличие от фторхинолонов предыдущих поколений (Durham et al., 1998) 13 . Из этого можно сделать вывод, что резистентность к фторхинолонам предыдущих поколений не означает резистентность к моксифлоксацину и, соответственно, снижение эффективности данного антибиотика.

Также есть сообщения, что моксифлоксацин сохраняет чрезвычайно низкую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) против ципрофлоксацин-резистентных штаммов S. aureus (Entenza et al., 2001) 14 , а следовательно, очень высокую активность. Активность моксифлоксацина против S. aureus намного выше, чем левофлоксацина (Lemmen et al., 2003) 15 . Также доказана высокая активность моксифлоксацина против золотистого стафилококка, резистентного к тейкопланину (один из новых антибиотиков с высокой противостафилококковой активностью) и ванкомицину (один из антибиотиков, наиболее активных против S. aureus) (табл. 2).

Таблица 2. Активность моксифлоксацина, ванкомицина и тейкопланина против S. aureus (Tarasi et al., 2003) 16

M-C-RSA — метициллин-ципрофлоксацин-резистентный S. aureus.

M-C-SSA — метициллин-ципрофлоксацин-чувствительный S. aureus.

Рецидивирование инфекций S. aureus, как правило, связано с внутриклеточной персистенцией и нарастающей резистентностью (Lemaire et al., 2007) 17 . Доказано, что активность антибиотиков может существенно отличаться при тестировании против внеклеточных и внутриклеточных бактерий. В данном контексте проверялась внутрифагоцитарная активность моксифлоксацина по сравнению с антибиотиками, использующимися для лечения MRSA инфекций (триметоприм-сульфаметоксазол, клоксацилин, линезолид, клиндамицин и ципрофлоксацин). Изучалась активность против чувствительного S. aureus (MSSA) и MRSA (табл. 3).

Таблица 3.
Чувствительность различных штаммов S. aureus к антибиотикам (Lemaire et al., 2007) 18

Препарат	МИК M-C-RSA (мкг/мл)	МИК M-C-SSA(мкг/мл)

При воздействии на внутриклеточный S. aureus и тот же возбудитель с различной чувствительностью внутриклеточная активность всех антибиотиков оказалась сниженной, за исключением моксифлоксацина, сохраняющего свой мощный противостафилококковый эффект, независимо от фенотипа резистентности (Lemaire et al., 2007) 19 . Триметоприм-сульфаметоксазол оказался неэффективным против внутриклеточных возбудителей. Результаты исследования показаны на рисунке 2.

S. aureus является частой причиной остеомиелита, включая острый гематогенный остеомиелит, хронический остеомиелит и протезный остеомиелит. Септический артрит также часто ассоциируется с золотистым стафилококком. В фармакодинамическом экспериментальном исследовании доказана высокая активность моксифлоксацина против S. aureus, ставшего причиной остеомиелита (LeBlanc et al., 2007) 21 . Доказан очень быстрый бактерицидный эффект моксифлоксацина на все штаммы S. aureus с полной эрадикацией данных возбудителей. Полная эрадикация большинства штаммов наступает через 4 часа, всех штаммов — через 24 часа. Поэтому считается, что моксифлоксацин может быть идеальным выбором для лечения остеомиелита (LeBlanc et al., 2007) 22 .

MRSA часто является причиной осложненных инфекций кожи и ее структур. По сравнению с цефуроксимом, активность моксифлоксацина против данного возбудителя и против метициллин-чувствительного золотистого стафилококка намного выше (Endermann et al., 2007) 23 .

Золотистый стафилококк представляет собой сложную и распространенную проблему в клинической практике. Спектр его болезнетворной активности очень широкий — от простых или осложненных инфекций кожи и ее структур до тяжелой бактериемии и сепсиса и даже смерти. Не обошла резистентность и этот очень распространенный патоген.

Однако в настоящее время в арсенале практического врача имеется уникальный препарат с неповторимыми свойствами. Кроме того, что моксифлоксацин обладает максимальной бактерицидной активностью против S. aureus с различной чувствительностью, данный препарат обеспечивает высокую активность как во внеклеточном, так и во внутриклеточном пространствах, очень высокую концентрацию в органах-мишенях, высокую биодоступность при пероральном приеме, максимальное удобство при хорошем комплайенсе. Знание перечисленных свойств моксифлоксацина поможет в борьбе с тяжелыми инфекциями, вызванными золотистым стафилококком.

• 
  

действующее вещество: moxifloxacin;

1 таблетка содержит 436,8 мг моксифлоксацина гидрохлорида, что соответствует 400 мг моксифлоксацина;

Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, макрогол 4000, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой.

ОСНОВНЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Противомикробные средства для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов.Код АТХ J01M A14.

Моксифлоксацин - 8-метоксифторхинолоновий средство с широким спектром бактерицидного действия. In vitro моксифлоксацин эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Установлено, что моксифлоксацин эффективен в отношении бактерий, устойчивых к β-лактамным и макролидных препаратов.

Бактерицидное действие моксифлоксацина вызвана ингибированием обоих типов ИИ топоизомеразы (ДНК-гираза и топоизомеразы IV), необходимых для репликации, транскрипции и восстановления бактериальной ДНК.

Считают, что С8-метокси остаток содействие в улучшению активности и ослабляет селекцию резистентных мутантов грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н остатком. Наличие большого дициклоаминового остатка в С-7 положении предотвращает активном оттока, связанном с генами norA или pmrA, которые обнаружены в некоторых грамположительных бактерий.

Моксифлоксацин обладает зависимой от концентрации бактерицидной активностью. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК), как правило, соответствуют МПК (МИК).

Влияние на кишечную флору у человека

В двух исследованиях с участием добровольцев после перорального применения моксифлоксацина отмечались следующие изменения в кишечной флоре. Снижалась количество E.coli, Bacillus spp., Enterococcus и Klebsiella spp., А также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium и Peptostreptococcus. Наблюдалось увеличение количества Bacteroides fragilis. Количество указанных выше микроорганизмов возвращалась в пределы нормы на протяжении двух недель.

Механизмы резистентности, за счет которых инактивируются пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проникновения (распространены в Pseudomonas aeruginosa) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину.

Формирование резистентности к моксифлоксацину in vitro наблюдали как постепенный процесс, который заключается в точечных мутациях обоих типов ИИ топоизомеразы, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного оттока в грамположительных микроорганизмов.

Наблюдается перекрестная резистентность с другими фторхинолонами. Однако поскольку моксифлоксацин ингибирует обе топоизомеразы II и IV с похожей активностью некоторых грамположительных бактерий, эти бактерии могут быть резистентными к другим хинолонов, но чувствительными к моксифлоксацину.

Клинические МИК и контрольные точки дисковой диффузии для моксифлоксацина (01.01.2012) по данным EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности)

МИК (мг/л)
MSSA	MRSA

микроорганизм	чувствительный	резистентный
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 мг / л ³ 24 мм	> 1 мг / л 0,5 мг / л 1 мг / л 0,5 мг / л 0,5 мг / л 1 мг / л 1 мг / л

* Точки, не связанные с видом, были определены главным образом на основании данных фармакокинетики / фармакодинамики и не зависящие от распространения МИК специфических видов. Эти данные используют только по видам, которым не придавали точек по отдельным видам, и не используют по видам, в которых интерпретационные критерии подлежат определению.

Частота приобретенной резистентности может изменяться в зависимости от географического расположения региона и в течение времени, определенного для определенных видов микроорганизмов. Желательно иметь доступ к локальной информации о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций.

В случае необходимости следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности, когда местное доминирование резистентности оказывается настолько сильным, что влияние определенного лекарственного средства по меньшей мере на некоторые виды инфекционных возбудителей остается под вопросом.

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus * (чувствительный к метициллину)

Streptococcus agalactiae (группа B)

Streptococcus milleri group * ( S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius )

Streptococcus pyogenes * (группа A)

Streptococcus viridans группа (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *

Виды с возможной приобретенной резистентностью

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus (метициллинрезистентный) +

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

* Продемонстрировано удовлетворительное активность в отношении воздействия на чувствительные штаммы во время клинических исследований в рамках утвержденных клинических показаний.

+ Показатель резистентности> 50% в одной или более стран.

Доклинические данные по безопасности

Влияние на кроветворную систему (незначительное снижение количества эритроцитов и тромбоцитов) наблюдался у крыс и обезьян. Как и при применении других хинолонов, гепатотоксичность (повышение уровня ферментов печени и вакуольная деградация) отмечалась у крыс, обезьян и собак. У обезьян фиксировали случаи нейротоксичности (поражение ЦНС - судороги). Указанные эффекты наблюдались только после приема высоких доз моксифлоксацина или после длительного применения препарата.

Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, показал генотоксичность во время тестов in vitro с бактериями или клетками млекопитающих. Поскольку указанный эффект объясняется взаимодействием с бактериальной гиразы и в случае высокой концентрации - взаимодействием с топоизомеразой II во клетках млекопитающих, можно предположить наличие пороговой концентрации для генотоксичности. Во время тестов in vivo не было обнаружено признаков генотоксичности, несмотря на применение высоких доз моксифлоксацина. Таким образом, препарат показал достаточный потенциал безопасности при применении терапевтической дозы для человека. Моксифлоксацин не показал канцерогенного эффекта в ходе исследования, которое проводили на крысах.

Многие хинолонов является фотореактивного и могут провоцировать реакции фототоксично, выявлять фотомутагенний и фотоканцерогенний эффекты. При этом данные об отсутствии фототоксических и фотогенотоксичних свойств в моксифлоксацина при его тестировании в рамках комплексной программы во время исследований in vitro и in vivo. В таких же условиях хинолоны демонстрировали указанные эффекты.

В высоких концентрациях моксифлоксацин действует как ингибитор быстрого компонента кардиального медленного компонента расправляя калиевого тока и, следовательно, может привести к удлинению интервала QT. Токсикологические исследования, проводили на собаках и при которых препарат применяли перорально в дозах ≥ 90 мг / кг, что обеспечивало концентрацию ≥ 16 мг / л, обнаружили удлинение интервала QT без аритмий. Оборотную нелетальное желудочковой аритмии наблюдали только после введения высокой кумулятивной дозы, более чем в 50 раз превышала дозу, предусмотренную для человека (> 300 мг / кг), что обеспечивало концентрацию в плазме крови ≥ 200 мг / л (что больше чем в 40 раз превышало терапевтический уровень).

Известно, что хинолоны вызывают поражения хрящей крупных диартродиальних суставов у молодых животных. Самая низкая пероральная доза моксифлоксацина, которая приводит к артротоксичного эффекта у молодых собак, в четыре раза превышала максимальную рекомендованную терапевтическую дозу 400 мг (предусмотренную для 50 кг), рассчитанную на основании соотношения доза / масса тела (мг / кг), с концентрацией в плазме крови в два или три раза выше концентрацию, предусмотренную в случае применения максимальной терапевтической дозы.

Тесты на токсичность, которые проводились на крысах и обезьянах (повторное введение в течение периода до шести месяцев), не выявили признаков риска для органов зрения. Во время исследований на собаках применения только высоких доз перорально (≥ 60 мг / кг) приводило к концентрации в плазме крови ≥ 20 мг / л, что вызывало изменения электроретинограмма и в отдельных случаях приводило к атрофии сетчатки.

При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных доказано, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Опыты, которые проводились на крысах (при применении моксифлоксацина внутрь и внутривенно) и обезьянах (при применении моксифлоксацина внутрь), не выявили тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность. При внутривенном применении моксифлоксацина в дозе 20 мг / кг у кроликов отмечалась мальформация скелета. Выявлено увеличение количества выкидышей у обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе. У крыс отмечалось уменьшение массы плода, учащение случаев выкидышей, небольшое увеличение продолжительности периода беременности и увеличение спонтанной активности потомства при применении моксифлоксацина, дозировка которого в 63 раза превышало рекомендуется.

Всасывания и биодоступность

При пероральном приеме моксифлоксацин быстро и почти полностью всасывается. Биодоступность достигает почти 91%.

В диапазоне доз 50-800 мг при однократном приеме и в дозе 600 мг в течение 10 суток фармакокинетика линейная. Равновесное состояние достигается в течение трех дней. После приема внутрь 400 мг максимальная концентрация в крови достигается в течение 0,5-4 ч и составляет 3,1 мг / л. Максимальная и минимальная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии (400 мг 1 раз в сутки) составляют 3,2 и 0,6 мг / л соответственно.

Распределение
Моксифлоксацин быстро распределяется в экстраваскулярные пространстве, после применения дозы 400 мг AUC составляет 35 мкг / л. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 2 л / кг. Как установлено в экспериментах in vitro и ex vivo, связывание с белками крови составляет примерно 40-42% и не зависит от концентрации препарата.

Максимальная концентрация (среднее геометрическое) после приема однократной дозы моксифлоксацина 400 мг.

ткань	концентрация	Местный уровень - уровень в плазме крови
плазма	3,1 мг / л	-
слюна	3,6 мг / л	0,75 - 1,3
содержание пузыря	1,6 1 мг / л	1,7 1
Слизистая оболочка бронхов	5,4 мг / кг	1,7 - 2,1
альвеолярные макрофаги	56,7 мг / кг	18,6 - 70,0
Жидкость эпителиального слоя	20,7 мг / л	5 - 7
гайморовой пазухи	7,5 мг / кг	2,0
Етмоидальни пазухи	8,2 мг / кг	2,1
назальные полипы	9,1 мг / кг	2,6
интерстициальная жидкость	1,0 2 мг / л	0,8 - 1,4 2,3
Женские половые органы *	10,2 4 мг / кг	1,72 4

* В введение разовой дозы 400 мг.

1 10:00 после введения.

2 Свободная концентрация.

3 От 3:00 до 36 часов после введения дозы.

4 В конце инфузии.

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации II фазы и выводится из организма почками, а также с фекалиями / желчью как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 есть только метаболитами, релевантными для человека, оба они являются микробиологически неактивными. Во время исследований in vitro и клинических исследований фазы И не наблюдалось метаболической фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, задействованными в биотрансформацию фазы I при участии ферментов системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма нет.

Период полувыведения препарата составляет около 12:00. Средний общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл / мин. Почечный клиренс составляет примерно 24-53 мл / мин и свидетельствует о частичной канальцевую реабсорбцию препарата из почек. После приема дозы 400 мг выведение с мочой (около 19% - лекарственное средство в неизмененном виде, около 2,5% - М1 и около 14% - М2) и калом (около 25% - лекарственное средство в неизмененном виде, около 36% - М1 и отсутствие вывода в виде М2) в целом составило около 96%. Одновременное назначение ранитидина и пробенецида не меняет почечный клиренс.

Фармакокинетика у различных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела

У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности, у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдали высокую концентрацию препарата в плазме крови.

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина ˃ 20 мл / мин / 1,73 м 2 ). Поскольку функция почек снижается, концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается до показателя 2,5 (у пациентов с клиренсом креатинина