Сифилис при аллергии на пенициллин

Э.У. Хук III, Дж. Стефенс, Д.М. Эннис
Сравнение эффективности применения азитромицина и бензатин бензилпенициллина в инкубационном периоде сифилиса

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Hook E.W., Stephens J., Ennis D.M. Azythromycin compared with penicillin G benzathine for treatment of incubating syphilis. Ann Intern Med 1999;131:434—7.

Профилактика сифилиса — важный этап борьбы с этим заболеванием. Единственным способом лечения сифилиса в инкубационном периоде до сих пор остается парентеральное введение бензатин бензилпенициллина (бензатинпенициллина G).

Оценить эффективность однократного приема 1 г азитромицина лицами, недавно подвергшимися риску инфицирования сифилисом в результате полового контакта.

Открытое рандомизированное предварительное сравнительное испытание aзитромицина и бензатин бензилпенициллина; длительность наблюдения (повторные проведения серологических реакций для выявления сифилиса) — 3 мес.

Венерологическая клиника в Бирмингеме, штат Алабама, США.

96 человек, подвергшихся риску инфицирования сифилисом в результате полового контакта в течение 30 сут, предшествовавших началу исследования.

Критерием эффективности профилактической терапии сифилиса служили отрицательные результаты серологических реакций — реагинового экспресс-теста (РЭТ) и реакции иммунофлюоресценции-абсорбции с бледными трепонемами (РИФ-АБС) — на протяжении 3 мес наблюдения.

До конца исследования наблюдались 40 участников, получавших азитромицин, и 23 участника, получавших бензатин бензилпенициллин. За время наблюдения ни у кого из них не было выявлено положительных результатов серологических реакций на сифилис. Из группы бензатин бензилпенициллина (n=44) выбыл 21 (48%) участник, из группы азитромицина (n=53) — 12 (23%) участников (n=0,01).

Однократный пероральный прием 1 г азитромицина — эффективное средство профилактики сифилиса среди лиц, недавно подвергшихся риску инфицирования при половом контакте.

Чаще всего сифилис передается половым путем. Приблизительно у 1 /₃ (18—58%) лиц, подвергшихся риску инфицирования при половом контакте, в течение последующих 30 сут развиваются клинические и серологические признаки заболевания [1—4]. Инкубационный период при сифилисе продолжительнее, чем при других бактериальных инфекциях, передаваемых половым путем, поэтому профилактические меры — важная составная часть программ по борьбе с этим заболеванием. Центры по контролю заболеваемости и профилактике начали кампанию по искоренению вспышек сифилиса в США [5, 6]. В рамках этой кампании можно с успехом использовать последние достижения в области профилактики сифилиса среди лиц, подвергшихся риску инфицирования при половом контакте [5, 6]. В настоящее время для лечения и профилактики сифилиса используют внутримышечные инъекции бензатин бензилпенициллина [7].

Альтернативных методов, предусматривающих однократное введение данного антибиотика, пока не существует, хотя необходимость в их разработке назрела давно [7]. При аллергии к пенициллинам назначают курс доксициклина продолжительностью 14 сут, хотя этот метод лечения, вероятно, менее эффективен, в частности из-за необходимости строгого соблюдения назначений врача [7]. Применение азитромицина — антибиотика из группы макролидов, представитель азалидов — оказалось эффективным при экспериментальном сифилисе у кроликов [8]; многократный прием препарата с успехом использовался для терапии ранних стадий сифилиса в небольших группах больных [9]. Благодаря длительному периоду полувыведения (68 ч) и возможности перорального приема азитромицин может стать удобной альтернативой традиционной лекарственной профилактике сифилиса. В данной статье оценивали эффективность однократного перорального приема 1 г азитромицина с целью профилактики сифилиса среди лиц, недавно подвергшихся риску инфицирования при половом контакте.

Характеристика участников исследования

В исследование включали лиц, обратившихся в венерологическую клинику Бирмингема, штат Алабама, США, если они подверглись риску инфицирования сифилисом при половом контакте (половой контакт с больными первичным, вторичным или ранним латентным сифилисом) в течение 30 сут, предшествовавших началу исследования, и на момент обращения к врачу результат РЭТ был отрицательным. После этого все пробы сыворотки исследовались с помощью РИФ-АБС. В случае положительного результата больных исключали из исследования. Большинство участников исследования было выявлено в ходе поиска лиц, контактировавших с больными сифилисом, который проводился специалистами соответствующих учреждений здравоохранения. Критериями включения служили: 1) возраст старше 18 лет; 2) риск инфицирования сифилисом в результате полового контакта с больным в течение 30 сут, предшествовавших началу исследования; 3) отсутствие аллергии к пенициллинам, азалидам и макролидам; 4) отсутствие сифилиса в анамнезе. Критериями исключения были: 1) беременность и кормление грудью; 2) наличие показаний к терапии антибиотиками, активными в отношении Treponema pallidum ( b- лактамные пенициллины, тетрациклины или макролиды), по поводу других инфекций; 3) лечение антибиотиками, активными в отношении Tr. pallidum, по поводу других инфекций; 4) положительный результат РИФ-АБС; 5) неспособность больного выполнять предписания врача (по мнению исследователей). Проведение исследования одобрено этическим комитетом Университета Алабамы, Бирмингем, США.

Адрес для корреспонденции: Edward W. Hook III, MD, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, The University of Alabama at Birmingham, 229 Tinsley Harrison Tower, 1900 University Boulevard, Birmingham, AL 35294-0006, USA.

Вмешательство и последующее наблюдение

С помощью созданного компьютером кода рандомизации участники были разделены на две группы. В 1-й группе участники получили бензатин бензилпенициллин в дозе 2,4 млн МЕ в/м однократно, во 2-й группе — азитромицин в дозе 1 г перорально однократно.

Повторное обследование (РЭТ и РИФ-АБС) осуществлялось через 1 и 2 нед, а также через 1, 2 и 3 мес после лечения. Методика проведения серологических реакций соответствовала инструкциям производителей диагностических наборов. При сопутствующих инфекциях (выявленных на момент включения в исследование или в период наблюдения) назначали антибактериальные препараты, неактивные в отношении Tr. pallidum. Участники, которые получали препараты, эффективные против этого микроорганизма, исключались из анализа. Критерием оценки эффективности лечения служило отсутствие клинических и серологических признаков сифилиса на протяжении всего периода наблюдения. Участие в исследовании оплачивалось.

В период с августа 1993 г. по декабрь 1997 г. было отобрано 124 кандидата для участия в исследовании; 96 из них согласились участвовать и отвечали критериям включения (см. таблицу). Средний возраст участников, включенных в исследование, составил 32 года (от 18 до 59 лет), средний период времени с момента последнего полового контакта с больным сифилисом до начала исследования — 14 сут. Среди участников было 37 (38%) женщин; 90 (94%) — афроамериканцы. На момент включения у 16 участников (17%) был половой контакт с лицами, страдающими первичным сифилисом, у 18 (19%) — с больными вторичным сифилисом и у 61 (64%) — с больными ранним латентным сифилисом. За время наблюдения эти соотношения не изменились (см. таблицу). В одном случае данные о половом партнере отсутствовали. У 15 участников (16%) на момент включения были диагностированы другие заболевания, передаваемые половым путем, в том числе гонорея (у 3), хламидийная инфекция и негонококковый уретрит (у 11), бактериальный вагиноз (у 2) и трихомоноз (у 1). У 2 участников было выявлено по два таких заболевания.

Таблица . Характеристика участников исследования

Характеристика	Группа азитромицина	Группа бензатин бензилпенициллина
Количество участников	52	44
Число включенных в анализ, n (%)	40 (77)*	23 (52)
Средний возраст, годы	31 (18—53)	31 (18—59)
Время, прошедшее с момента полового контакта с инфицированным, сут	14	15
Форма сифилиса у полового партнера:
первичный	5	5
вторичный	5	7
ранний латентный	30	11
Положительный результат реакции иммунофлюоресценции-абсорбции через 3 мес наблюдения, n	0	0
Выбыли из исследования, n (%):
в связи с неявкой на повторные обследования	—	12 (57)
отказались от участия в исследовании	3 (25)	5 (24)
получали лечение по поводу сопутствующих инфекций	1 (8)	2 (10)
Положительный результат реакции иммунофлюоресценции-абсорбции	4 (33)	2 (10)
Наличие сифилиса у полового партнера не подтвердилось	4 (33)	—
Всего	2 (100)	21 (100)

В окончательный анализ были включены данные о 63 (66%) участниках (см. таблицу). Вероятность того, что они будут прослежены до конца исследования и включены в окончательный анализ, была значительно выше в группе азитромицина, чем в группе бензатин бензилпенициллина (отношение шансов 3,04 при 95% ДИ от 1,17 до 8,05; р=0,01). Существенное различие между группами заключалось в причинах, по которым участники выбыли из исследования. Из группы бензатин бензилпенициллина выбыл 21 участник, причем 17 (81%) из них не прошли повторные обследования или отказались от участия в исследовании. В то же время среди 12 выбывших из группы азитромицина только 3 (25%) отказались от участия в исследовании (см. таблицу). По остальным характеристикам (пол, возраст, расовая или этническая принадлежность, форма сифилиса у полового партнера) различий между группами не было.

Оба метода профилактики сифилиса оказались эффективными. Ни у одного участника за время наблюдения не появились признаки сифилиса. Трое больных получали дополнительное лечение по поводу других заболеваний, передаваемых половым путем — хламидийной инфекции, негонококкового уретрита и трихомоноза.

Недавно Центры по контролю заболеваемости и профилактике начали кампанию по искоренению вспышек сифилиса в США [5, 6]. В рамках этой кампании эффективным средством профилактики может оказаться однократный пероральный прием азитромицина в дозе 1 г [5, 6]. Без профилактической терапии антибиотиками 28% лиц, имевших половой контакт с больными сифилисом, заражаются этим заболеванием [1]. Данное исследование показало, что как рекомендуемые в настоящее время инъекции бензатин бензилпенициллина (точный ДИ, вычисленный на основании биномиального распределения, от 0,01 до 0,11%; р 1 /₃ случаев) снижают статистическую мощность исследования. В оправдание можно сказать, что представить предварительные данные, которые могут заинтересовать других исследователей, лучше, чем продолжать недостаточно финансируемое, медленно обрастающее участниками исследование в пределах одного лечебного учреждения.

Итак, однократный прием азитромицина может оказаться эффективным средством профилактики сифилиса после контакта с больными на ранних стадиях заболевания. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные применению азитромицина для профилактики сифилиса.

1. Schroeter A.L., Turner R.H., Lucas J.B., Brown W.J. Therapy for incubating syphilis. Effectiveness of gonorrhea treatment. JAMA 1971;218:711—3.

2. Moore M.B. Jr., Price E.V., Knox J.M., Elgin L.W. Epidemiologic treatment of contacts to infectious syphilis. Public Health Rep 1963;78:966—70.

3. Schober P.C., Gabriel G., White P., Felton W.F., Thin R.N. How infectious is syphilis? Br J Vener Dis 1983;59:217—9.

4. Hook E.W. 3d, Marra C.M. Acquired syphilis in adults. N Engl J Med 1992;326:1060—9.

5. Hook E.W 3d. Is elimination of endemic syphilis transmission a realistic goal for the USA? Lancet 1998;351:19—21.

6. St. Louis M.E., Wasserheit J.N. Elimination of syphilis in the United States. Science 1998;281:353—4.

7. 1998 guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;47(RR-1):1—111.

8. Lukehart S.A., Fohn M.J., Baker-Zander S.A. Efficacy of azithromycin for therapy of active syphilis in the rabbit model. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):91—9.

9. Verdon M.S., Handsfield H.H., Johnson R.B. Pilot study of azithromycin for treatment of primary and secondary syphilis. Clin Infect Dis 1994;19:486—8.

10. Martin D.H., Mroczkowski T.F., Dalu Z.A., McCarty J., Jones R.B., Hopkins S.J., et al. A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. The Azithromycin for Chlamydial Infections Study Group. N Engl J Med 1992;327:921—5.

11. Stamm W.E., Hicks C.B., Martin D.H., Leone P., Hook E.W. 3d., Cooper R.H., et al. Azithromycin for empirical treatment of the nongonococcal urethritis syndrome in men. A randomized double-blind study. JAMA 1995;274:545—9.

12. Martin D.H., Sargent S.J., Wendel G.D. Jr., McCormack W.M., Spier N.A., Johnson R.B. Comparison of azithromycin and ceftriaxone for the treatment of chancroid. Clin Infect Dis 1995;21:409—14.

13. Handsfield H.H., Dalu Z.A., Martin D.H., Douglas J.M. Jr., McCarty J.M., Schlossberg D. Multicenter trial of single-dose azithromycin vs. ceftriaxone in the treatment of uncomplicated gonorrhea. Azithromycin Gonorrhea Study Group. Sex Transm Dis 1994;21:107—11.

В представленной работе сравниваются основной метод профилактического лечения сифилиса с помощью однократной инъекции бензатин бензилпенициллина в дозе 2,4 млн ЕД и применение азитромицина в дозе 1 г. Исследование было хорошо спланировано и в принципе могло бы дать ответ на поставленный вопрос о возможности использования азитромицина как средства превентивного лечения сифилиса, если у исследователей было бы достаточное для этого количество наблюдений.

Ни в одном случае у потенциальных больных, получавших тот или другой антибиотик, клинических или серологических признаков сифилиса отмечено не было. Но авторы и сами понимают слабость своих позиций при попытке сделать соответствующий вывод об эффективности азитромицина: в группе лиц, получавших этот антибиотик, лишь 10 человек имели контакт с больными, у которых были клинические проявления сифилиса. Почти у 70% лиц контакты осуществлялись с людьми, у которых был скрытый период заболевания. Авторы, судя по их собственным комментариям, прекрасно осознают, что в этом периоде сифилис низкоконтагиозен. Если, как они сами пишут, заражения не происходит даже у 1 /₃ лиц, вступивших в контакт с больными, у которых имеются клинические проявления сифилиса, то, что же говорить о контагиозности лиц в скрытом периоде заболевания, когда имеются только его серологические признаки. Все это, к сожалению, умаляет клиническую значимость полученных результатов. Для того чтобы можно было сделать соответствующий вывод об эффективности азитромицина как средства профилактики сифилиса, исследования такого рода должны быть продолжены.

На кафедре кожных болезней Московского медицинского стоматологического института (теперь Московский государственный медико-стоматологический университет) был получен едва ли не первый в мире клинический опыт применения азитромицина при сифилисе. Под руководством профессора А.Л. Машкиллейсона (1928—1996), который возглавлял исследования по внедрению в практику новых амбулаторных форм лечения сифилиса, в том числе и бензатин бензилпенициллином. Азитромицин в России стали применять при сифилисе с 1991 г. Результаты этих работ активно публиковались в России и за рубежом на различных конгрессах, в том числе ICMAS, ставших с недавних пор ICMASKO. Впервые данные по применению азитромицина для лечения сифилиса были опубликованы на первом же конгрессе ICMAS в 1992 г. в Санта-Фе. Кроме того, после Конгресса в Сингапуре в 1995 г., где А.Л. Машкиллейсон выступал с докладом об опыте применения азитромицина при сифилисе, была опубликована большая статья в журнале "International Journal of STD & AIDS 1 ". В настоящее время мы имеем опыт применения данного препарата более чем у 200 больных.

Учитывая способность азитромицина накапливаться в тканях и транспортироваться к месту воспаления внутри лейкоцитов, при сифилисе этот антибиотик назначали лишь при наличии клинических признаков заболевания. Были разработаны схемы лечения ранних манифестных форм сифилиса азитромицином (курсовая доза 5 г). Результаты оказались весьма впечатляющими, особенно в случае резко выраженных инфильтративных изменений при сифилисе. Поскольку при данном заболевании исчезновение клинических признаков без достижения отрицательных результатов серологических реакций не является достаточным основанием для того, чтобы считать процесс излечения законченным, главным критерием эффективности того или иного препарата являются именно скорость наступления и полнота достижения отрицательных результатов серологических реакций. По этому показателю азитромицин не уступал применявшемуся до тех пор бензилпенициллину, но обладал тем огромным преимуществом, что его можно было назначать внутрь 1 раз в сутки. Это позволяло проводить амбулаторное лечение сифилиса, добиваться одновременного излечения сопутствующей хламидийной инфекции, а также применять антибиотикотерапию при непереносимости пенициллина. Следует признать, что были описаны и случаи устойчивости Tr. pallidum к азитромицину. Однако независимо от этого, азитромицин не назначали не только в инкубационном периоде сифилиса, но и в латентной стадии сифилиса, поскольку в отсутствие клинических признаков заболевания преимущество азитромицина накапливаться в очагах воспаления исчезало. Кстати, попытки использовать азитромицин в латентной стадии сифилиса показали, что достижение отрицатель ных результатов серологических реакций при этом замедляется по сравнению с применением препаратов пенициллина. Были также описаны случаи серорезистентности. К сожалению, после смерти профессора А.Л. Машкиллейсона работы по использованию азитромицина при сифилисе были приостановлены, и исследований, подобных комментируемому, в России не проводилось.

зав. лабораторией вирусных урогенитальных инфекций
Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института МЗ РФ

В России лечение больных сифилисом всегда было в центре внимания дерматовенерологов [2, 3]. Понимая его последствия, в частности, поражение висцеральных органов, сердечно-сосудистой системы, нервной системы, приводящие нередко к инвалидизации и даже летальному исходу, внедрению новых схем всегда предшествовали многоцентровые исследования. Эффективность лечения контролировалась не только динамикой регресса сыпи, серологических реакций, но и исследованием спиномозговой жидкости (СМЖ). Изучалась концентрация антибиотиков пенициллинового ряда в СМЖ и ее соотношение с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) по отношению к возбудителю инфекции – Tr. pallidum. В дальнейшем издавались Методические рекомендации, утвержденные Министерством здравоохранения (МЗ).

В 90-е годы XX века демократизация, произошедшая в стране, совпавшая с эпидемией сифилиса (достигшей апогея в 1997 году), потребовали новых методик амбулаторного лечения больных сифилисом [2]. В этот период появились импортные дюрантные препараты (бензатин-бензилпенициллина – экстенциллин, ретарпен), средней дюрантности (прокаин-пенициллин), позволяющие это осуществить [16].

К сожалению, азитромицин стали назначать не только в качестве резервного антибиотика и не только больным манифестными формами сифилиса, но и скрытым ранним сифилисом. Эффективность лечения, независимо от стадии и указанных сроков, представлена в таблице 1.

Эффективность лечения азитромицином больных ранними формами сифилиса

Динамика серологических реакций (КСР)

А.Л. Машкиллейсон и соавт. (1995)

Л.А. Петренко и соавт. (1996)

К.К. Борисенко и соавт. (1997)

В.Г. Семенова, (1998)

Отсутствие единого протокола наблюдений затрудняло оценку эффективности терапии. Так Л.А. Машкиллейсон и соавт. наблюдали пациентов в течение 10 мес., Л.А. Петренко и соавт. – 12 мес., К.К.. Борисенко и соавт. – 18 мес., В.В. Чеботарев, В.Г. Семенова – 24 мес. [16]. Какова же была эффективность терапии по данным серореакций? Как следует из таблицы, лишь Л.А. Петренко и соавт. наблюдал полную негативизацию серологических реакций. Л.А. Машкиллейсон и соавт. отметили полную негативизацию у 85,4 %. По данным В.В. Чеботарева, В.Г. Семеновой полная негативизация была у 60 %, серорезистентность – у 40 %, что, учитывая двухгодичное наблюдение, является слишком высокой. К.К.. Борисенко и соавт. сообщили о самых неудачных результатах: полная негативация серологических реакций наступила у 53 % больных, серорезистентность – у 7,7 %, произошел клинико-серологический рецидив – у 15,4 %, в том числе у одного из 4-х пациентов с поражением органа зрения. Понятно, что и приведенные авторы, и другие врачи прекратили лечение данной категории больных азитромицином.

Неудачи лечения могут быть объяснены тем, что азитромицин не проникает в СМЖ, не может ее санировать, в связи с чем лечить больных вторичным периодом сифилиса и скрытым ранним, при которых нередко наблюдается асимптомный менингит, естественно нельзя.

В эти годы появились публикации зарубежных ученых по назначению азитромицина больным ранними формами сифилиса. Так E. Hook et al. провели пилотное исследование эффективности однократного или двукратного с интервалом в 1 неделю перорального приема 2,0 г азитромицина [20]. В контрольную группу вошли пациенты, получавшие парентерально 2 млн 400 тыс. ЕД бензил-пенициллина. Из количества 42 больных первичный сифилис был у 17 (40 %), вторичный – у 15 (36 %), ранний скрытый – у 10 (24 %). Контрольное наблюдение продолжалось 3 и более месяцев. По данным серологических исследований применение однократного и двукратного приема азитромицина оказалось эффективным у 9 (82,0 %) из 11 больных и у 14 (74,0 %) из 19 соответственно. У лиц, получавших однократно инъекцию бензил-пенициллина, негативация серологических реакций произошла у 10 (83,0 %) из 12 пациентов. Авторы сделали вывод, что пероральный прием азитромицина может стать альтернативой парентеральному введению бензил-пенициллина при лечении ранних форм сифилиса. Действительно, подобная негативация серологических реакций оптимистична, но окончательно заключение нельзя сделать с учетом указанных коротких сроков наблюдения. В руководстве США (CDC) [17] неудачей лечения больных сифилисом считается отсутствие четырехкратного снижения титра серореакций в течение 6 месяцев, в России иначе – к одному году, затем постепенное снижение в последующие 6 месяцев, и окончательный вердикт о неудаче лечения (серорезистентности) выносят через 2 года.

F. Gruber et al. провели открытое несравнительное исследование эффективности назначения азитромицина для лечения больных ранним сифилисом: 14 пациентов принимали препарат перорально по 1,0 г в первый и по 500 мг в течение 8 последующих дней (на курс 5,0 г) [19]. Отрицательные результаты VDRL получены у 3 (50,0 %) больных с первичным сифилисом через 3 месяца и еще у 3 (50,0 %) – через 6 месяцев. При лечении 8 пациентов с вторичным или ранним скрытым сифилисом отрицательные результаты VDRL были установлены в 2 случаях (25,0 %) через 3 месяца и в 4 (50,0 %) через 6 месяцев терапии. По мнению авторов, азитромицин может быть с успехом применен при лечении раннего сифилиса. Следует отметить, что, как и в предыдущем исследовании, представлены результаты наблюдения за короткий срок (6 месяцев), не отражено снижение титра VDRL в 4 раза, так как если этого не происходило, то у 25,0 % пациентов вторичным и скрытым ранним сифилисом лечение было неэффективным. Обратим внимание на небольшую группу больных (14 человек) и еще разделенную на 2 подгруппы.

Наш анализ сравнительной эффективности лечения бензатин-бензилпенициллином больных вторичным сифилисом с давностью до 6 месяцев (свежий) и более 6 месяцев (рецидивный) показал, что даже для этих форм необходим дифференцированный подход в схемах терапии [16]. Это подтверждают и другие авторы [5, 6].

Доказательной базой подобного утверждения явилось изучение нами фармакокинетики всех препаратов пенициллинового ряда в сыворотке крови, а новокаиновой соли бензилпенициллина и прокаин-пенициллина в СМЖ [12]. На рисунке 1 представлены минимальные подавляющие концентрации (МПК) антибиотиков пенициллинового ряда по отношению к T. pallidum.

Рис. 1. МПК препаратов перед очередным введением

(НСБП – бензатин-бензилпенициллин; ПП – прокаин-пенициллин; НС – новокаиновая соль; Б-5 – бициллин-5; Б-3 – бициллин-3; ББП – бициллин-1)

Проведенные нами фармакокинетические исследования позволили добиться исключения дюрантных препаратов (бензатин-бензилпенициллин) из схем лечения беременных, больных сифилисом, а препарата средней дюрантности (бициллина-3) – из схем терапии любой формы сифилиса.

Заслуживают внимания данные о сравнительной эффективности азитромицина и бензил-пенициллина при их назначении в инкубационном периоде [21]. Под наблюдением авторов находилось 96 человек, которые за 30 дней до включения в исследование вступали в половые контакты с больными сифилисом. Из них 52 принимали азитромицин перорально однократно в дозе 1,0 г, остальные 44 человека – бензил-пенициллин в дозе 2 млн 400 тыс. ЕД внутримышечно. Пациентов наблюдали в течение 3 месяцев (40 лиц первой группы и 44 – второй) – все оказались серонегативными (RPR, РИФ абс.). Авторы сделали заключение, что прием 1,0 г азитромицина – эффективный метод превентивного лечения.

Нами разработаны схемы превентивного лечения взрослых, имевших половой контакт с больными заразной формой сифилиса (табл. 2) [13].

Превентивное лечение пациентов, имевших половой контакт с больными заразными формами сифилиса

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Эпидемия сифилиса 1990-х гг., последующее нарастание числа осложнений, возникавших в результате недостаточной разработанности методов лечения пролонгированными препаратами пенициллина, современное состояние контроля эффективности терапии этого социально значимого заболевания являются факторами, определяющими социальную значимость проблемы на сегодняшний день. Находящиеся в постоянной отрицательной динамике социальные условия, конфликты и социальные взрывы не способствуют улучшению иммунного статуса населения. Изменяющаяся иммунологическая реактивность приводит к изменению клинических проявлений собственно сифилитической инфекции [1], утяжелению течения уже имеющегося дерматоза на фоне сифилитической инфекции [2] и, конечно, к возникновению осложнений в процессе антибактериальной терапии сифилиса. Речь идет об аллергических и токсикоаллергических реакциях, возникающих на введение в организм трепонемоцидного антибиотика.

В настоящее время в доступной медицинской литературе отсутствуют публикации, в которых вероятность возникновения токсикоаллергических реакций в процессе лечения сифилиса была бы четко определена с позиции доказательной медицины. Кроме того, не выдерживают критики рекомендации, содержащиеся в Инструкции по лечению сифилиса как 2000 г. издания, так и в Методических рекомендациях 2013 г. Профилактика токсикоаллергических реакций, согласно этим инструкциям, сводится к назначению антигистаминных препаратов, а в случае их возникновения – к замене пенициллинового препарата на полусинтетический (оксациллин). Не обсуждается при этом возможность перекрестных реакций, не дискутируется вопрос: а что же произойдет, если терапия сифилиса у больного с уже развившейся токсикоаллергической реакцией на пенициллин будет продолжена [3, 4]?

Между тем, аллергические и токсикоаллергические реакции на антибиотики, возникающие в процессе лечения ИППП, – отнюдь не редкость, они встречаются в практике врача-дерматовенеролога по нескольку раз в год. Основываясь на наших наблюдениях, мы оцениваем суммарную вероятность возникновения токсикоаллергических реакций в процессе лечения основных ИППП (сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомоноз) в 5–7%. Одно из исследований китайских коллег, которое может похвастать достаточно большой выборкой – 1125 больных (!) – указывает на почти 3% вероятность возникновения непереносимости одного только бензатина бензилпенициллина [5]. Число официально зарегистрированных анафилактических реакций на пенициллины в процессе лечения сифилиса не превышает 0,4% [6].

Приводим наше клиническое наблюдение, определенным образом иллюстрирующее актуальность представляемой проблемы.

Результаты исследований
Общий анализ крови: гемоглобин – 120 г/л, эритроциты – 3,9х1012/л, лейкоциты – 10х109/л: палочкоядерные – 4%, сегментоядерные – 54%, эозинофилы – 4%, лимфоциты – 30%, моноциты – 8%; тромбоциты – 260х109/л, СОЭ – 5 мм/ч.
Общий анализ мочи: прозрачная, лейкоциты – 3–4 в поле зрения, эпителий плоский, 1–3 в поле зрения, белок, билирубин – не обнаружен.
Биохимия крови: общий белок – 66 г/л, холестерин – 5,9 ммоль/л, АЛТ – 37 ЕД/л, АСТ – 34 ЕД/л, мочевина – 5,8 ммоль/л, мочевая кислота – 309 мкмоль/л, билирубин общий – 14,0 мкмоль/л, глюкоза – 5,0 ммоль/л, С-реактивный белок – 110 мкг/л.
Результаты серологических исследований: РМП 4+, титр 1:240. РПГА 4+, РИФ – abs 4+, РИФ200 4+. ИФА 4+.
Антитела к ВИЧ не обнаружены.
Мазки из уретры (U), цервикального канала (C), прямой кишки (R): U – лейкоциты – 5–6 в поле зрения, гонококки, трихомонады – не обнаружены; С – лейкоциты 5–6 в поле зрения; R – лейкоциты 1–2 в поле зрения.
Консультация терапевта: гипертоническая болезнь I–IIа степени, риск 2-й степени.
Консультация невролога: дорсопатия, снижение периферических рефлексов слева.
Консультация окулиста: гиперметропия +2,5 D, астигматизм.
На основании учета данных анамнеза (динамика половых контактов), клинических проявлений (высыпания на боковых поверхностях туловища розеолезные, остатки твердого шанкра в области правой малой половой губы, папулы подошв) и результатов серологического исследования (положительные серологические реакции) установлен диагноз: сифилис вторичный манифестный.
Пациентке назначено лечение цефтриаксоном (Роцефин) по 1 г внутримышечно № 20 в сочетании с приемом внутрь хлоропирамина в таблетках по 25 мг 2 р./сут. Назначения были сделаны в соответствии с Методическими рекомендациями РОДВК от 2003 г. [7].
Пациентке был выписан рецепт лечащим врачом с указанием международного непатентованного названия антибиотика – цефтриаксон. Рекомендация о том, что для лечения необходим именно Роцефин, была дана в устной форме, и в дальнейшем пациентка либо забыла об этом, либо решила сэкономить и купила дешевый цефтриаксон другого производителя, у которого к тому же название лекарственного препарата полностью совпадало с международным непатентованным названием. В результате в течение первых 7 дней пациентка лечилась не Роцефином. После 2–3-ей инъекции антибиотика у пациентки имела место реакция обострения Лукашевича–Яриша–Герксгеймера в виде увеличения яркости имевшихся высыпаний, отечности папул подошв, появления свежих высыпаний на волосистой части головы (рис. 3), на коже груди, повышения температуры до 38oС, недомогания. Появление реакции обострения однозначно свидетельствует о том, что антибиотик оказал свое действие.
Однако после 5–6-й инъекции у пациентки на фоне сохраняющихся специфических высыпаний на коже туловища и конечностей стали появляться сильно зудящие папуло-везикулезные высыпания. Наибольшее количество высыпаний отмечено в области шеи, предплечий, бедер. В области thenar ладоней и поперечного свода подошв высыпания, по-видимому, сопровождались особенно интенсивным зудом, поскольку пациентка расчесывала их особенно сильно, и появилось мокнутие.
Тот факт, что пациентка лечится не Роцефином, выяснился к 7–8-й инъекции цефтриаксона.
На основании вновь появившихся симптомом (зудящие папулезно-везикулезные высыпания, расчесы, мокнутия), а также отрицательного анализа на чесоточного клеща больной был выставлен сопутствующий диагноз: токсикодермия, папулезно-везикулезная форма.

Через 6 мес. после лечения РМП 1+ (слабоположительная), клинических проявлений люэса нет.
Через 10 мес. после проведенного лечения и разрешения явлений токсикодермии пациентка перенесла травматическую экстракцию нижнего 6-го зуба слева, и стоматолог назначил пациентке хлорамфеникол по 250 мг 4 р./сут. Однако на 2-й день приема антибиотика вновь появились везикулезные высыпания, по поводу которых пациентка снова обратилась к дерматологу. Высыпания были полностью аналогичны тем, которые имели место на фоне лечения цефтриаксоном в течение первых 7 дней специфической терапии: эритематозно-сквамозные и папулезно-везикулезные с преимущественной локализацией на коже шеи, предплечий, кистей, бедер, подошв; высыпания сопровождались зудом средней интенсивности. В этот период пациентке было проведено общеклиническое исследование крови: лейкоциты 8x109/л, палочкоядерные – 7%, сегментоядерные – 46%, базофилы – 1%, эозинофилы – 9%, лейкоциты – 30%, моноциты – 7%; СОЭ – 15 мм/ч. РМП – отрицательная.

В-пятых, лечение больного сифилисом и с возникшим на фоне лечение сифилиса токсикоаллергическим дерматозом должно проводиться в соответствии со стандартами, предусмотренными для терапии каждого из этих заболеваний [7]. При этом следует позаботиться о достаточно хорошей сочетаемости данных методик у конкретного больного. Так, в нашем случае после возникновения токсикоаллергической реакции были продолжены инъекции Роцефина внутримышечно ежедневно, к ним добавились еще инъекции дексаметазона по 1–2 мл ежедневно.

Восьмой пункт касается одного из самых важных вопросов, какие когда-либо встают перед венерологом: проблема дифференциальной диагностики аллергических и сифилитических высыпаний. В обычном варианте речь идет об установлении диагноза, например, токсикодермии или сифилиса. В таких случаях нам помогают серологические реакции [15]. Но в нашем случае речь идет об установлении не первичного диагноза, а сопутствующего заболевания. Этим заболеванием является токсикодермия, возникшая на фоне лечения сифилиса антибиотиком. Специфические реакции здесь нам не помогут. В таких случаях основу дифференциальной диагностики составляет анализ клинических проявлений. Чрезвычайно редко сифилитическая сыпь бывает везикулезной, полиморфной (везикулы и папулы), зудящей. Последний момент особенно важен, т. к. аллергическая везикулезная сыпь зудит настолько интенсивно, что интенсивность этого зуда может быть возведена в ранг отличительного симптома. В медицинской литературе описаны случаи зуда у больного сифилисом, но интенсивность этого зуда не идет ни в какое сравнение с чрезвычайно интенсивным зудом при аллергодерматозе. Зуд кожи у больного сифилисом может возникать и не вследствие манифестных высыпаний, а на фоне поражения внутренних органов, например при токсическом гепатите [16].

Таким образом, разборы клинических случаев, подобных только что описанному нами, могут быть весьма поучительными при рассмотрении с разных позиций и точек зрения и интересны не только врачам-венерологам, но и дерматологам, аллергологам, иммунологам, организаторам здравоохранения. Эти клинические разборы говорят о том, что всевозможные методические рекомендации, схемы лечения и формуляры не являются раз и навсегда установленными законодательными актами, а представляют собой динамически развивающиеся, постоянно уточняемые и дополняемые квинт­эссенции наших знаний.