Клеточный и гуморальный иммунитет при вич

Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген CD4, а также неспецифические, не зависящие от наличия CD4 компоненты. Фиксация вируса с мембранным рецептором CD4 клетки хозяина блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток -- восприятие сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели клеток, выпадению выполняемой ими функции и развитию иммунодефицита.

В организме человека имеется целый ряд иммунокомпетентных, соматических и ряд других клеток, имеющих рецепторы для ВИЧ (CD4+ лимфоциты, CD8+ лимфоциты, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы, мегакариоциты, нейроны, микроглия, сперматозоиды).

Помимо основного рецептора для ВИЧ-1 -- CD4, имеется еще ряд корецепторов, в частности, хемокиновые рецепторы, необходимые для проникновения ВИЧ в клетку.

Проникнув в CD4+ клетки, ВИЧ сразу же начинает репликацию. Все регуляторы, активирующие СD4+клетки, обеспечивают увеличение репликации вируса. К подобным регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, интерлейкин-6 (ИЛ-6). К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относятся интерферон (ИФ) и трансформирующий фактор роста.

Выделено два типа СР4+клеток: Т-хелперы-1 (Th1) и Т-хелперы-2 (Th2). У больных ВИЧ-инфекцией идет угнетение Th1, чем обеспечиваются и вирусная патология, и онкогенез.

Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм имеет последовательный характер: связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембран вириона иклетки, проникновение вируса внутрь клетки, высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, влекущим за собой гибель клетки-мишени.

В патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в большей степени CD4+ лимфоциты, моноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD4-рецепторы. Так же поражаются В- и О-лимфоциты, ретикулярные клетки, эпителиальные клетки кишечника, клетки Лангерганса, причем последние инфицируются даже легче, чем CD4+ лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, ибо в них вирус сохраняется длительное время, иногда годы.

Наличие CD4 рецептора на многих и не только иммунокомпетентных клетках, возможность поражать и клетки, не имеющие этого рецептора, определяют политропность ВИЧ и полиморфизм клинической картины.

Если на CD4+ лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью и не оказывают цитонекротического действия. Изучение динамики сывороточных монокинов подтверждает активное участие в патогенезе ВИЧ-инфекции моноцитов/макрофагов, основных продуцентов фактора некроза опухолей и интерлейкина-1B. С гиперпродукцией ФНО-а, ИЛ-1b и ИЛ-6 связывают развитие при ВИЧ-инфекции лихорадки, анемии, диареи, кахексии, патологических изменений на коже и слизистых при саркоме Капоши, церебральных симптомов. В то же время было установлено, что ВИЧ ингибирует продукцию ИЛ-2 и g -ИФ, синтезируемым Т-хелперами первого типа, и не ингибирует функцию Т-хелперов второго типа. Следовательно, играя важную роль в регуляции синтеза цитокинов, ВИЧ за счет переключения иммунного ответа с Т-хелперов первого типа на Т-хелперы второго типа, стимулирует гуморальное звено иммунитета.

После инфицирования клетки вирусом происходит соединение вирусной оболочки с мембраной клетки. Помимо того, вирусный белок обеспечивает слияние мембран соседних клеток между собой с образованием одной многоядерной клетки -- синцития. При этом слияние может быть как зараженных клеток между собой, так и зараженных с незараженными.

С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции. В этот период вирус находится в клетке в виде интегрированного в геном ДНК -- провируса.

В расшифровке патогенеза ВИЧ-инфекции многие вопросы решены, установлены основные этапы развития процесса в клетке после инфицирования ее вирусом. Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ. К ним относятся факторы, активирующие Т-лимфоциты: специфические антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антигены (например, митогены типа фитогемаглютинина), цитокины (например, фактор некроза опухолей, некоторые интерлейкины, гамма-интерферон), бактериальные иммуномодуляторы. К активаторам экспрессии ВИЧ относятся глюкокортикостероидные гормоны, ультрафиолетовое облучение, перекись водорода, свободные кислородные радикалы. Активирует инфекционный процесс беременность.

Исключительно важный этап патогенеза болезни -- сборка вирусных частиц и выход нового потомства вируса из инфицированной клетки. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов активации транскрипции, синтеза белков-предшественников, сборки вирионов и их почкования: за 5 минут одна лимфоцитарная клетка может образовать до 5000 вирусных частиц.

Вирусная экспрессия определяет клинику ранней фазы болезни. Пик экспрессии вируса в клетках лимфоидной ткани предшествует накоплению его в плазме. Появление вирусспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов совпадает со временем окончания экспрессии вируса в лимфатических узлах. Образование нейтрализующих антител обеспечивает переход острой фазы болезни в хроническую.

Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы, дефицитом комплемента, фагоцитов, снижением функции неспецифических факторов защиты. В результате идет формирование анергии с проявлениями аллергического, аутоаллергического и иммунокомплексного патологического процесса. Уже во II стадии ВИЧ-инфекция характеризуется снижением абсолютного числа лейкоцитов, повышением уровня естественных киллеров (NK-клетки), нарастанием реакции торможения миграции лимфоцитов. Изменения гуморального звена иммунитета проявляются нарастанием IgG+ В- лимфоцитов и 4-5-кратным ростом уровня сывороточных IgE. Выявляется диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов: IgG1 и IgG3 у больных увеличивается, а концентрация IgG2 и IgG4 существенно уменьшается. Несмотря на гипергаммаглобулинемию, увеличение количества циркулирующих в крови В-лимфоцитов, их функциональная активность на митогены остаются относительно сниженными, что позволяет В-систему иммунитета у ВИЧ-больных расценивать как супрессированную. Количество В-клеток в периферической крови больных в стадии СПИДа может быть снижено в три и более раз.

Взаимодействие ВИЧ-1 с мембраной CD4+ лимфоцитов определяет не только отрицательные реакции инфицированных клеток, но и приводит к программированной клеточной гибели -- апоптозу зрелых CD4+ лимфоцитов или CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников даже при отсутствии их инфицирования вирусом.

Л.Монтанье (1996) считает, что в патогенезе СПИДа основное место принадлежит аутоиммунному процессу. В пользу этого говорят исследования характера иммунных реакций у больных: наличие аутоантител и аллоантител к лимфоцитам, формирование аллергических реакций цитотоксического типа, накопление циркулирующих иммунных комплексов, наличие комплементопосредованной цитотоксичности, активация антителозависимой клеточной цитотоксичности. В пользу наличия аутоиммунных процессов в патогенезе ВИЧ-инфекции говорят и клинические проявления болезни, в частности, часто сопутствующие болезни такие типичные аутоаллергические варианты патологии, как спондилоартропатии, системные ревматоидные синдромы.

Формирование иммунодефицита при ВИЧ-инфекции не ограничивается только поражением лимфоцитов с CD4-фенотипом. Так, нарушение синтеза белков НLA I ведет к ингибированию функции лимфоцитов с CD8-фенотипа, т.е. Т-супрессоров. Белок вируса оказывает супрессивное действие на продукцию Т-клетками ИЛ-2 и g - интерферона. А с продукцией ИЛ-2 и других цитокинов тесно связана функция цитотоксических Т-лимфоцитов, ответственных за противовирусную и противоопухолевую защиту организма. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ-инфекции ассоциированную вирусную, бактериальную, грибковую и онкопатологию.

Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается и кроветворная ткань. Для заболевания характерны лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Наряду с дефицитом CD4+ лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами иммунологической недостаточности, синдромами, свойственными болезни иммунных комплексов. Все это определяет в целом клинику ВИЧ-инфекции.

Иммунная система и ВИЧ

Как работает иммунная система (до появления ВИЧ)

Некоторые способы защиты от инфекций достаточно просты:

• Например, ваша кожа является основным барьером

Если кожа у вас повреждена, например, есть небольшой порез или царапина (для вирусов типа ВИЧ) или повреждения дыхательных путей (в случае туберкулеза), ваше тело будет использовать разные клетки для атаки и разрушения новой инфекции.

Говоря об иммунной системе, обычно используется два медицинских термина:

• Антиген – слово для обозначения маленьких частиц вызывающего инфекцию материала, разрушенного в теле, которые распознаются иммунной системой.
• Антитело – тип протеина, производимого определенными белыми кровяными тельцами в ответ на появление чужеродных веществ (антигенов). Антитела связаны только с определенными антигенами. Такое связывание помогает разрушать антигены. Одни антитела разрушают антигены непосредственно, другие облегчают процесс разрушения антигенов белыми кровяными тельцами.

КЛЕТОЧНЫЙ И ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

КАК ВИЧ ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ С ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ

ВИЧ – вирус, с которым организму особенно трудно справляться. Это происходит оттого, что вирус использует для собственного воспроизводства те же клетки, которые использует организм для борьбы с инфекцией. ВИЧ-инфекция заставляет инфицированные клетки отмирать быстрее, а также давать сигналы другим клеткам отмирать быстрее.

Эти два фактора напоминают собаку, гоняющуюся за собственным хвостом!

• ВИЧ-инфекция заставляется организм производить больше клеток CD4 для борьбы с новым вирусом.
• Новые клетки становятся новыми мишенями для инфицирования и репродукции ВИЧ
• Организм отвечает тем, что производит больше клеток для противодействия вирусу.

Через некоторое время Т-клетки, в которые проник ВИЧ, истощаются и погибают (у большинства людей через 6 месяцев после инфицирования). Через много лет организм чрезмерно устает, иммунная система изнашивается.

Эту часть тяжело понять. Основная мысль состоит в том, что ВИЧ изматывает иммунную систему, производя все больше и больше клеток.

Тем не менее, эти клетки также быстро умирают и иммунная система работает без успеха. Поэтому количество клеток CD4 в вашем организме снижается.

АРВ терапия блокирует быструю репродукцию ВИЧ и приводит иммунную систему вашего организма почти в нормальное состояние.

Модель количества CD4 после инфицирования ВИЧ без терапии

Количество CD4 (полное название: количество CD4+ Т-лимфоцитов, но также называют количество CD4+ Т-клеток или Т4) – это результат анализа крови, который показывает, сколько таких клеток содержится в кубическом миллиметре крови.

Среднее количество CD4 для ВИЧ-негативного человека колеблется между 600 и 1600, но у некоторых людей этот уровень может быть выше или ниже.

• Через несколько недель после инфицирования ВИЧ количество CD4 обычно падает.
• Потом, по мере того, как иммунная система начинает сопротивляться, оно снова повышается, хотя не до того уровня, который был до инфицирования ВИЧ.
• Этот уровень обычно называют контрольной точкой CD4, которая, как правило, стабилизируется на протяжении 3-6 месяцев после инфицирования, но этот процесс может продолжаться гораздо дольше.
• В последующем количество CD4 с годами постепенно снижается. Средний уровень падения количества CD4 составляет около 50 клеток/мм3 ежегодно. В зависимости от человека, эта скорость может быть выше или ниже.

Иммунная система большинства людей успешно контролирует ВИЧ, не требуя лекарств долгие годы.

КАК БЫСТРО ПРОГРЕССИРУЕТ ВИЧ У РАЗНЫХ ЛЮДЕЙ

Время, на протяжении которого происходит падение количества CD4 (например, до уровня 200 клеток/мм3), различно для разных людей.

Приблизительное время снижения количества CD4 до уровня 200 клеток/мм3 у ВИЧ+ людей:

1 декабря – Всемирный день борьбы со СПИДом. Каждый год к этой дате внимание учёных и людей всего мира обращается к новым достижениям в исследованиях ВИЧ.
Когда было установлено, что причиной СПИДа является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), казалось, что создание вакцины – дело ближайшего будущего. C тех пор прошло более 25 лет и, несмотря на огромные материальные и интеллектуальные ресурсы, затраченные за это время, вакцина против ВИЧ-инфекции все ещё не создана.

Создание вакцин – история

Чтобы понять проблемы, осложняющие разработку вакцин против ВИЧ-1, поучительно рассмотреть обстоятельства успешной разработки вакцин в прошлом. Создание вакцины против оспы – одно из наиболее ярких достижений в истории медицины. Почему 200 лет назад, в отсутствии современных знаний, создание вакцины против оспы так быстро увенчалось успехом, в то время как создание вакцины против СПИДа остается нерешённой задачей уже более четверти века? Ответ заключается в том, что сама природа дала проницательному наблюдателю чёткие указания. Эдвард Дженнер обратил внимание на то, что молочницы, ранее переболевшие коровьей оспой, не заболевали оспой натуральной. Это наблюдение позволило установить факт перекрёстной иммунологической реакции двух родственных вирусов, позволяющий использовать вирус коровьей оспы для защиты от оспы натуральной.

Известные подходы

Для создания вакцин против ВИЧ были испробованы практически все известные подходы, однако все они оказались бесперспективны.

Использование аттенуированного или инактивированного вируса связано с опасностью инфицирования, иммунитет ограничен очень узким кругом вирусных изолятов, а продолжительность иммунитета достаточна мала и не генерируется ЦТЛ.

Использование полноразмерных вирусных антигенов для создания рекомбинантных вакцин также осложнено: во-первых, требуется использование большого числа рекомбинантных антигенов ВИЧ-1, многие из которых достаточно сложно получить с использованием генноинженерных систем их синтеза; во-вторых, ВИЧ-1 имеет множество изменённых штаммовых вариантов, что также делает малоэффективным использование полноразмерных антигенов, в-третьих, полноразмерные вирусные антигены, являются потенциальными онкогенами и содержат районы, которые могут либо ингибировать протективный иммунитет, либо индуцируют развитие иммунопатологии.

Все эти проблемы ограничивают возможность использования традиционных подходов для создания вакцин против ВИЧ-1 и требуют разработки новых нетрадиционных подходов.

Новое поколение вакцин

На наш взгляд, одним из наиболее перспективных и обещающих подходов к созданию нового поколения надёжных и безопасных вакцин против ВИЧ-1 связан с созданием искусственных полиэпитопных вакцин на основе специально отобранных В- и Т-клеточных эпитопов. Такие вакцины должны содержать только те эпитопы, которые необходимы для формирования специфического иммунитета, и должны быть лишены недостатков, которые присущи субъединичным вакцинам и вакцинам, разрабатываемым на основе аттенуированного или инактивированного вируса. Искусственные полиэпитопные конструкции имеют потенциал, который позволяет улучшить иммунный ответ против ВИЧ-1 по сравнению с иммунитетом, индуцируемым при естественной ВИЧ-инфекции.

Как получают искусственные полиэпитопные иммуногены?

Вначале проводится анализ структуры вирусных белков и отбираются наиболее важные в иммунологическом плане эпитопы. При этом отбрасываются те эпитопы, которые могут вызвать нежелательные последствия. Затем осуществляется компьютерный дизайн искусственной белковой молекулы и рассчитывается соответствующая нуклеотидная последовательность искусственного гена. Ген синтезируют в пробирке путём химико-ферментативного синтеза и встраивают в подходящую векторную молекулу для его экспрессии в клетках бактерий, животных или растений. Данный подход использовался нами при конструировании двух искусственных полиэпитопных конструкций TBI и TCI.

Искусственные иммуногены - TBI и TCI

Первый полученный нами искусственный иммуноген был белок TBI. Он включает четыре Т-клеточных эпитопа и пять В-клеточных нейтрализующих эпитопов и сконструирован в виде белка с заранее заданной третичной структурой. Белок TBI прежде всего проектировался для индукции В-клеточного ответа, поэтому предсказанная структура эпитопов в составе белковой молекулы должна была обеспечить их распознавание иммунной системой и высокий уровень ответа. И действительно, созданный нами искусственный белок сохранил иммунологическую активность, поскольку его узнавали антитела из сыворотки больных ВИЧ-1. Кроме того, впервые для белка с гипотетически заданной третичной структурой были выращены кристаллы. Поскольку известно, что только природные белки способны к кристаллизации, этот факт является подтверждением того, что белок TBI по своей структуре подобен природным белкам. И самое главное – у мышей и обезьян, иммунизированных белком TBI, регистрируется появление ВИЧ-специфических антител, обладающих способностью нейтрализовать ВИЧ-1 на культуре клеток человека.

При конструировании белка TCI были выбраны эпитопы, высоко консервативные для 3-х основных субтипов ВИЧ-1, что может позволить обойти высокую вариабильность вируса. Чтобы выбранные эпитопы не обладали способностью индуцировать аутоиммунные реакции, были исключены нежелательные эпитопы, которые потенциально могут индуцировать антитела, обладающие перекрёстной специфичностью с нормальными клеточными белками. В результате белок TCI имеет более 80 оптимально отобранных эпитопов и является самым представительным среди известных полиэпитопных конструкций.

Кандидатные вакцины

КомбиВИЧвак представляет собой комбинацию двух искусственных иммуногенов, один из которых - белок TBI. Вакцина сконструирована в виде вирусоподобных частиц. На её поверхности расположено большое число молекул TBI, что позволяет значительно увеличить иммуногенность вакцинной конструкции. Один из основных показателей эффективности вакцины – способность индуцировать антитела, которые не только узнают, но и нейтрализуют вирус. Наши результаты показали, что сыворотки мышей, иммунизированных КомбиВИЧвак, эффективно подавляют репликацию вируса на культуре клеток, инфицированных вирусом ВИЧ-1, причём на том же уровне, что и сыворотки, полученные от ВИЧ-инфицированного человека. Т.о., кандидатная вакцина КомбиВИЧвак обладает рядом уникальных свойств: она объединяет В- и Т-клеточные иммуногены в одной конструкции, индуцирует как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, а эпитопы, входящие в состав её полиэпитопных иммуногенов, являются консервативными и представлены разными белками ВИЧ-1.

Лариса Ивановна Карпенко,
д.б.н., зав. лабораторией разработки средств иммунопрофилактики
Сергей Иванович Бажан,
д.б.н., зав. теоретическим отделом,
Александр Алексеевич Ильичёв,
д.б.н., профессор, зав. отделом иммунотерапевтических препаратов

При исследованиях in vitro установлено, что культура моноцитарных клеток здоровых доноров при ВИЧ-инфекции отвечала возрастанием наработки ИЛ-4, TNF-α и IFN-γ, в то время как уровни IL-8, IL-1RA и IFN-α заметно снижались [3]. Однако У.Ю. Сабиров (2005) наооборот, отмечает тенденцию к снижению TNF-α и повышение уровня IL-8 [5].

Наиболее однозначно с быстрой прогрессией заболевания ассоциирован высокий уровень циркулирующего TNF-α [14]. Аналогичное значение, по всей видимости, имеет и растворимый рецептор TNF II типа, причем, sTNFR-75 считается ранним маркёром интенсивности развития ВИЧ-инфекции, в отличии от неоптерина - маркера прогноза поздних стадий заболевания и смерти [23]. Концентрация TNF β и APO-1/Fas в сыворотке крови также коррелирует с интенсивностью антиген-зависимого цитолиза и быстрой скоростью прогрессии ВИЧ [19]. Данные E. Stylianou и соавт. (1999) демонстрируют связь прогрессирования СПИДа не только с уровнем TNF-α, но и с концентрацией IL-10, причем при прогрессировании ВИЧ отмечалось снижение коэффициента IL-10/TNFα, что свидетельствует об изменении нормального баланса данных регуляторов [21]. Вместе с тем, известно об ингибирующем действии in vitro IL-10 на продукцию TNFα, как и на продукцию другого стимулирующего репликацию ВИЧ цитокина - IL-6 [4, 6, 8], что может говорить о возможной протекторной роли IL-10 в развитии СПИДа [14,22]. Противовоспалительные цитокины: IL-4, IL-10, IL-13, TGF-b, рецепторный антагонист IL-1 способны снижать репликацию ВИЧ за счет ингибирования продукции провоспалительных цитокинов IL-1b, IL-6 и TNF-α. G.N.Pavlakis и соавторы (1998) [20] отмечают, что высокий уровень TGFβ в плазме ВИЧ-инфицированных пациентов сочетается с низкой виремией, хотя в отличие от однозначно блокирующего действия IFNα, IFNβ и IL-16 на репликацию ВИЧ, - IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-10 и TGFβ могут обладать разнонаправленным действием в зависимости от локальных условий [14]. Механизмы возможной ингибиции репликации ВИЧ интерлейкином-13 до сих пор не изучены.

По мере прогрессирования заболевания и перехода его в стадию СПИДа наблюдается сдвиг в сторону преобладания противоспалительных цитокинов, продуцируемых Тh-2-клетками [17]. Известно, что снижение стимулированной продукции Th1- лимфоцитами IFN-γ и IL-12 ассоциируется с повышением экспрессии ВИЧ [11,16]. Установлено, что у ВИЧ - инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания происходит изменение уровня цитокина ИФН-γ, отражающего функциональную активность Т-хелперов 1 типа и являющегося регулятором иммунного воспаления, основным активатором НК-клеток и макрофагов [5, 8, 9]. Так, на начальной и бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции (2А-2В) средняя концентрация IFN-γ была наиболее высокой и составила 597,5 пг/мл; при переходе в стадию генерализованной лимфаденопатии (2В) выявлена тенденция к снижению IFN, а в стадии вторичных заболеваний (3А-3В), сопровождающуюся ростом оппортунистических инфекций уровень IFN-γ был ещё ниже - 425 пг/мл. Минимальное содержание данного цитокина - 248 пг/мл отмечено в завершающую стадию ВИЧ-инфекции и СПИД (3В-4) [5, 10]. Приведенные данные свидетельствуют о супрессии системы интерферона, усугубляющейся по мере прогрессирования заболевания и являющейся одним из патогенетических механизмов формирования генерализации персистирующих вирусных инфекций. Однако есть мнение, что прогрессирование ВИЧ-инфекции сопровождается уменьшеним уровня Т-хелперов 2-го типа [15].

Биологическим эффектом IL-4 является иммунологическое отклонение дифференцировки СD4+ Т-лимфоцитов в сторону Тh-2, регуляция активации В-клеточного звена иммунитета [1, 7]. Показано, что IL-4 ингибирует экспрессию корецепторов для ВИЧ на поверхности Т - лимфоцитов, снижая возможность внедрения вируса, но в то же время усиливает репликацию ВИЧ в уже пораженных клетках [20]. Увеличение уровня IL-4 способствует изменению фенотипа ВИЧ из несинцитийобразующий в синцитийобразующий, соответственно изменяя степень прогрессии заболевания. Установлено изменение миграционной активности лейкоцитов в результате индукции IL-4, нарастающей по мере прогрессирования заболевания [9, 22]. Что касается эндогенного IL-2, то его роль, так же как и IL-4 в плане контроля репликации ВИЧ неоднозначна. С одной стороны, IL-2 способен стимулировать репликацию ВИЧ в активированных и пролиферирующих Т-лимфоцитах [2, 24]. Однако, следует отметить, что IL-2 не вызывает репликации ВИЧ при отсутствии Т-клеточной пролиферации. С другой стороны, IL-2 уменьшает экспрессию рецепторов на антигенпрезентирующих клетках, тем самым снижая скорость их заражения ВИЧ [13]. Кроме этого, IL-2 снижает апоптоз Т - лимфоцитов и увеличивает их выживаемость. Также важными факторами подавления репликации ВИЧ являются уничтожение вируса и инфицированных иммунных клеток активированными цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками в результате стимуляции IL-2 [18]. Благодаря этим сдерживающим механизмам в первые годы заболевания не происходит активной репликации ВИЧ.

Таким образом, патогенез ВИЧ-инфекции характеризуется хронической иммунологической дисфункцией, следствием которой является гиперпродукция провоспалительных цитокинов. На течение инфекционного процесса ВИЧ оказывают влияние достаточно большое число факторов: вирулентность возбудителя, особенности генотипа пациента и условий и механизмов реализации иммунного ответа. Объективная оценка совокупности параметров, характеризующих эффективность противодействия иммунной системы организма и контроля репликации ВИЧ может с определенной степенью достоверности определить индивидуальный прогноз развития заболевания уже на ранних асимптомных стадиях и инициировать проведение интенсивной предупреждающей терапии у лиц с неблагоприятным прогнозом.

Полный текст:

Резюме. В последние годы интенсивные исследования были посвящены выяснению механизмов патогенеза прогрессии ВИЧ-ассоциированной болезни. В дополнение к прогрессивному снижению и дисфункции CD4+Т-клеток, ВИЧ-инфекция также ведет к интенсивным дефектам гуморального звена иммунной системы. Отсутствие иммунного контроля вируса, приводящее к инфицированию, является большим препятствием к лечению этого заболевания и успешному созданию вакцины против ВИЧ-инфекции. Данный обзор посвящен описанию гуморального иммунитета и нарушению функции В-лимфоцитов, которые меньше всего изучены в патогенезе ВИЧ-инфекции.

1. Alter G., Moody M.A. Humoral immunity to HIV-1: new insights, renewal focus // J. Inf Dis. – 2010. – Vol. 2. – P. 315-322.

2. DeMilito A. B lymphocytes dysfunction in HIV infection // Curr. HIV Res. – 2004. – Vol. 2. – P. 11-21.

3. Malaspina A., Moir S., Kottilil S., Hallahan C.W., Ehler L.A., Liu S., Planta M.A., Chun T.W., Fauci A.S. Deleterious effect of HIV-1 plasma viremia on B cell co stimulatory function // J. Immunol. – 2003. – Vol. 170. – P. 5965-5972.

4. Meyers J.H., Justement J.S., Hallahan C.W., Blair E.T., Sun Y.A., O’Shea M.A., Roby G., Kottilil S., Moir S., Kovacs C.M., Chun T.W., Fauci A.S. Impact of HIV on cell survival and antiviral activity of plasmacytoid dendridic cells // PLos ONE. – 2007. – Vol. 2. – Р. 458.

5. Miller C.J., Genesca M., Abel K., Montefiori D., Forthal D., Bost K., Li J., Favre D., McCune J.M. Antiviral antibodies are necessary for control of simian immunodeficiency virus replication // J. Virol. – 2007. – Vol. 81. – P. 5024-5035.

6. Moir S., Malaspina A., Ogwaro K.M., Donoghue E.T., Hallahan C.W., Ehler L.A., Liu S., Adelsberger J., Lapointe R., Hwu P., Baseler M., Orenstein J.M., Chun T.W., Mican J.A., Fauci A.S. HIV-1 induces phenotypic functional and perturbations of B-cells in chronically infected individuals // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 2001. – Vol. 98. – P. 10362-10367.

7. Moir S., Malaspina A., Li Y., Chun T.W., Lowe T., Adelsberger J., Baseler M., Ehler L.A., Liu S., Davey R.T.Jr., Mican J.A., Fauci A.S. B cells of HIV-1-infected patients bind virions through CD21-complement interaction and transmit infectious virus to activated T cells // J. Exp. Med. – 2000. – Vol. 192. – P. 637-646.

8. Moir S., Malaspina A., Ho J., Wang W., Dipoto A.C., O’Shea M.A., Roby G., Mican J.M., Kottilil S., Chun T.W., Proschan M.A., Fauci A.S. Normalization of B cell counts and subpopulation following antiretroviral therapy in chronic HIV disease // J. Infect Dis. – 2008. – Vol. 197. – P. 527-529.

9. Moir S., Malaspina A., Pickeral O.K. Decreased survival of B cells of HIV-viremic patients mediated by altered expression of receptors of TNF super family // J. Exp. Med. – 2004. – Vol. 200. – P. 587-594.

10. Moir S., Ogwaro K.M., Malaspina A., Vasquez J., Donoghue E.T., Hallahan C.W., Liu S., Ehler L.A., Planta M.A., Kottilil S., Chun T.W., Fauci A.S. Perturbations in B cell responsiveness to CD4+ T help in HIV – infected individuals // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 2003. – Vol. 100. – P. 6057-6062.

11. Moir S., Fauci A. Pathogenic mechanisms of B-lymphocytes disfunction in HIV disease // J. Allergy Clin. Immunol. – 2008. – Vol. 122. – P. 12-21.

12. Moir S., Fauci A. B cells in HIV infection and disease // Nat. Rev. Immunol. – 2009. – Vol. 9. – P. 235-245.

13. Shen X., Tomaras G.D. Alterations of the B-cell response by HIV-1 replication // Curr. HIV/ AIDS Rep. – 2011. – Vol. 8. – P. 23-30.

14. DeMilito A., Morch C., Sonnenberg F., Chiodi F. Loss of memory (CD27) B lymphocytes in HIV infection // AIDS. – Vol. 15. – P. 957-964.

15. Lane H.C., Masur H., Edgar L.C., Whalen G., Rook A.H., Fauci A.S..Abnormalities of B cells activation and immunoregulation in patients with the AIDS // N. Engl. J. Med. – 1983. – Vol. 309. – P. 453-458.

16. Malaspina A., Moir S., Nickle D.C., Donoghue E.T., Ogwaro K.M., Ehler L.A., Liu S., Mican J.A., Dybul M., Chun T.W., Mullins J.I., Fauci A.S.HIV-1 bound to B cells: relationship to virus replicating in CD4+ T cells and circulation in plasma // J. Virol. – 2002. – Vol. 76 .– P. 8855-8863.

17. Longwe H., Gordon S., Malamba R., French N. Characterizing B cells numbers and memory B cells in HIV infected Malawian adults // BMC Infection disease. – 2010. – Vol. 10. – P. 280-285.

18. Kardava L., Moir S., Wang S. Attenuation of HIV – associated human B еxhaustion by siRNA down regulation of inhibitory receptors // J. Clin Invest – 2011. – Vol. 121. – P. 2614-2624.

19. van Grevenynghe J., Cubas R.A., Noto A., DaFonseca S., He Z., Peretz Y., Filali-Mouhim A., Dupuy F.P., Procopio F.A., Chomont N., Balderas R.S., Said E.A., Boulassel M.R., Tremblay C.L., Routy J.P., Sékaly R.P., Haddad E.K. Loss of memory B cells during chronic HIV infection is driven by Foxo3a – and TRAIL – mediated apoptosis // J. Clin Invest. – 2011. – Vol. 121. – P. 3877-2011.

20. Stamatatos L., Morris L., Burton D.R., Mascola JR.Neutralizing antibodies generated during natural HIV-1 infection; good news for an HIV vaccine? // Nature Med. – 2009. – Vol. 15. – P. 866-870.

21. Miller C.J., Genescà M., Abel K., Montefiori D., Forthal D., Bost K., Li J., Favre D., McCune J.M. Antiviral antibodies are necessary for сontrol of simian immunodeficiency virus replication // J. Virol. – 2007. – Vol. 81. – P. 5024-5035.

22. Moir S., Ho J., Malaspina A., Wang W., DiPoto A.C., O’Shea M.A., Roby G., Kottilil S., Arthos J., Proschan M.A., Chun T.W., Fauci A.S. Evidence for HIV-associated B cell exhaustion is dysfunctional memory B cells compartment in HIV- infected viremic individuals // J. Exp. Med. –2008. – P. 1797-18055.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.