Ингибиторы созревания при вич

Эксперты в области СПИДа считают, что в лечении ВИЧ-инфекции еще может наступить новый прорыв - все благодаря новым подходам и технологиям. Обзор таких потенциальных методов лечения, представленных в 2009 году на 16-й Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2009), был опубликован сайтом Poz.com.

В науке о ВИЧ-инфекции успехи и неудачи идут бок о бок. Поиск эффективной вакцины до сих пор не увенчался успехом, и кажется, что мы ненамного приблизились к излечению от ВИЧ за 25 лет, прошедших со дня открытия вируса. Однако в области лечения - препаратов, которые могут долгое время контролировать заболевание - мы получили главный бонус. За 25 лет Администрация по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) одобрила 20 различных препаратов против ВИЧ - четыре из них за последние три года.

Теперь, тем не менее, это направление в лечении достигло своего потолка. Все другие потенциальные препараты находятся, в лучшем случае, на ранних стадиях тестирования на людях. Это означает, что до появления их на рынке должно пройти еще несколько лет. Эксперты, которые анализируют разработку новых препаратов против ВИЧ, давно уже выражают беспокойство, что в ближайшее время не появится никаких новых препаратов. В частности, они обвиняют в этом слишком долгую процедуру их одобрения, к тому же на рынке и так уже много препаратов, которые могут прекрасно работать много лет.

Однако это не значит, что ученые и фармацевтические компании полностью поставили крест на ВИЧ. Активисты и исследователи говорят, что они сохраняют надежду. Есть подходы к лечению, которые выглядят очень интересными, но их дальнейшая разработка займет еще несколько лет, к тому же в этой индустрии большинство многообещающих препаратов так и не доходят до последней фазы клинических испытаний.

Хотя ближайшая перспектива выглядит неутешительно, люди связывают огромные надежды с будущим, которое наступит через несколько лет. Сейчас начинаются испытания нескольких экспериментальных методов лечения, а также новых подходов к применению старых лекарств. Вот несколько разработок, за которыми ученые и активисты будут следить особенно пристально в 2009 году.

Несколько препаратов новых классов находятся на ранних стадиях испытаний на людях. К таким препаратам относятся два ингибитора проникновения, которые лишают вирус способности проникнуть в клетку - ибализумаб и PRO140. Также проходит испытания препарат "старого" класса - нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы - амдоксовир. Нужно упомянуть и бевиримат - первый ингибитор созревания, который может появиться на рынке. Такой препарат не дает вирусам "дозреть" и обрести способность инфицировать новые клетки.

Все эти препараты успешно прошли первую фазу клинических испытаний на людях. Теперь они или проходят, или готовятся пройти вторую фазу испытаний, которая определит их безопасность, дозировку и предварительную эффективность. Такие препараты в первую очередь нужны тем людям, у которых уже развилась резистентность вируса к существующим препаратам.

Ранее фармацевтическая компания GlaxoSmithKline также начала дальнейшую разработку нового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ), который потенциально может быть эффективен для людей с резистентностью к существующим ННИОТ (Вирамуну и Стокрину).

Однако Боб Хафф (Bob Huff), который возглавляет организацию по лоббированию доступа к лечению Treatment Action Group говорит, что лично его гораздо больше интересуют "исследования новых стратегий антиретровирусной терапии, главным образом новых комбинаций, которые не включают класс нуклеозидных ингибиторов, то есть режимы, экономящие "нуклеозиды". На настоящий момент все одобренные комбинации терапии включают два препарата из класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

По словам Хаффа, сейчас планируются клинические испытания, в которых класс нуклеозидных ингибиторов впервые заменит или ингибитор интегразы Исенресс (ралтегравир), или ингибитор проникновения Селзентри (маравирок). Он говорит, что у этих препаратов будет меньше долгосрочных побочных эффектов, поскольку нуклеозидные ингибиторы могут потенциально повредить клеточную ДНК. В будущем это может сделать терапию более безопасной и простой в применении.

А вот доктор Стивен Бекер (Steven Becker), исследователь СПИДа и консультант фармацевтических компаний, больше всего интересуется новыми технологиями для приема препаратов против ВИЧ. Особенно многообещающей он считает разработку новой формулы препарата Виреад (тенофовир), которая будет быстро впитываться жировыми молекулами на поверхности клеток CD4. Эта новая формула была разработана компанией Chimerix при сотрудничестве с производителем Виреада, компанией Gilead Sciences. Эта разработка позволит в несколько раз снизить дозировку Виреада, а это, в свою очередь, в несколько раз уменьшит риск побочных эффектов.

Бекер также возлагает большие надежды на нанотехнологии, которыми занимаются несколько компаний. Этот подход может привести к появлению препаратов против ВИЧ, которые нужно будет принимать только раз в неделю или раз в месяц.

Боб Манк (Bob Munk), который вот уже многие годы занимается активизмом в области лечения, говорит, что его больше всего привлекает новый препарат, который усиливает работу иммунной системы. Этот препарат вводится в организм совершенно новым образом - через кожу. Препарат называется DermaVir, и он выпускается в виде пластыря - по аналогии с никотиновыми пластырями. На настоящий момент этот препарат находится на второй фазе клинических испытаний. Исследователи надеются, что DermaVir сможет помочь иммунной системе, "тренируя" лимфоциты CD4 и CD8 в борьбе с ВИЧ.

Еще одна старая идея в области лечения может приобрести новую жизнь. Речь идет о так называемых фармакокинетических усилителях. Это препараты, которые увеличивают уровень других препаратов в крови, тем самым усиливая их действие. На настоящий момент существует только один такой препарат против ВИЧ - ингибитор протеазы Норвир (ритонавир), который также входит в состав препарата Калетра. К сожалению, ритонавир также увеличивает риск повышенного холестерина и трициклидов в крови.

Во время шестнадцатой Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, которая прошла в феврале 2009 года в Монреале, были представлены сразу два фармакокинетических усилителя, один от компании Gilead Sciences, а второй от компании Sequoia Pharmaceuticals. Обе компании провели первую фазу испытаний своих усилителей на ВИЧ-отрицательных добровольцах. Исследования должны были гарантировать безопасность и доказать, что препараты действительно увеличивают уровень другого препарата в крови.

Первый усилитель называется GS 9350, и он проходил испытания вместе с новым ингибитором интегразы - элтегравиром (сейчас для его усиления нужен Норвир). В случае успешных клинических испытаний, элтегравир и GS 9350 вместе с препаратом Трувада войдут в состав одной комбинированной таблетки. Это будет еще один препарат по принципу "вся терапия в одной таблетке", который будет прост в приеме, но очень эффективен. Второй такой усилитель называется SPI-452, он также предназначен для других препаратов, которым может потребоваться усилитель.

Однако у самой иммунной системы человека есть несколько эффективных методов для борьбы с вирусными инфекциями. Один из таких методов - это белок APOBEC-3G. За несколько последних лет ученые открыли, что APOBEC-3G может быть очень эффективен против многих лентивирусов, к которым относится и ВИЧ. В ответ такие вирусы развивают свои собственные белки, которые называются VIF, и которые подавляют APOBEC-3G.

Доктор Дэвид Марголис (David Margolis), исследователь СПИДа из Университета Северной Каролины, думает, что наиболее многообещающими являются препараты, которые должны будут подавлять VIF. По его словам, в этом году он ждет результаты очень интересных исследований о APOBEC-3G и VIF.

Другое интересное открытие, которое может изменить лечение ВИЧ-инфекции, было сделано благодаря так называемым ВИЧ-положительным "долгожителям" - людям, у которых в течение многих лет заболевание не прогрессирует даже при отсутствии лечения. Ученые установили, что особенность их организма в рецепторе, в котором запрограммирована клеточная смерть - PD-1. Ученые считают, что этот рецептор, стимуляция которого вызывает "самоубийство" клетки, является жизненно важным компонентом, который защищает организм от аутоиммунных заболеваний - при таких болезнях иммунная система начинает атаковать собственный организм. Однако на инфицированных вирусом клетках такой рецептор приносит вред, вызывая так называемый синдром истощения Т-клеток. В результате, иммунная система может потерять способность контролировать вирусную инфекцию.

Ричард Джеффрис (Richard Jefferys), который занимается лоббированием исследований вакцин и иммунных методов лечения, с нетерпением ждет новых препаратов, которые будут блокировать PD-1. Только в прошлом году исследователи из Эморийского университета Атланты обнаружили, что иммунные клетки обезьян, инфицированные вирусом иммунодефицита обезьян (ВИО), дольше сохраняли эффективность, если ввести обезьянам антитело, блокирующее PD-1. Более того, обезьяны, которым вводили антитело, жили гораздо дольше обезьян, которым не давали препарат.

Джеффрис подчеркивает, что от обезьян с их ВИО до людей с ВИЧ путь неблизкий. Однако он возлагает большие надежды на такие компании, как Medarex, которая разрабатывает антитела к PD-1, чтобы использовать их для лечения ВИЧ и других заболеваний.

Прежде, чем приступить к изложению материала, хотелось бы сказать несколько слов о себе: участник сообществ по борьбе с отрицанием ВИЧ („ВИЧ/СПИД диссидентством“): в 2016-2018 годах „ВИЧ/СПИД диссиденты и их дети“, с 2018 года – „ВИЧ/СПИД отрицание и альтернативная медицина“.

Моё – и далеко не только моё – мнение состоит в том, что большинство случаев отказа от лечения ВИЧ-инфекции вызвано банальным непониманием того, что это контролируемая хроническая инфекция, а также стигматизацией людей, живущих с ВИЧ – применением к ним распространённого клише, что ВИЧ – болезнь низших слоёв общества либо же наоборот, „культурной элиты“. Это давно не так – в России примерно 1% населения живёт с ВИЧ, и ситуация не планирует становиться лучше.

Около года назад несколько статей на этом ресурсе сподвигли меня на написание пяти заметок об истории борьбы с вирусами. Целью этих статей было описание принципов работы различных типов лекарств от ВИЧ (консультантами выступали микробиолог и врач-инфекционист). Надеюсь, переложение этих заметок вам понравится.

Итак, несколько слов о вирусах вообще: они занимают промежуточное положение между живым и неживым миром; они неспособны к самостоятельному размножению, для этого требуются клетки организма-хозяина.

Вирус устроен достаточно просто: он несет в себе генетический код, код закрыт в капсид, капсид иногда окружен оболочкой. Код может быть представлен в самом различном виде. Носитель кода – это ДНК или РНК, т.е. нуклеиновая кислота (НК). Цепочек кода могут быть одна и две: двухцепочечная и одноцепочечная НК. Цепочка может быть замкнутой в кольцо или линейной. В 1971 года Дэвид Балтимор в соответствии с этими признаками разбил вирусы на 7 классов. Эта классификация используется по сей день и будет важна для объяснения принципов работы некоторых лекарств.

Сам по себе код для построения нового вируса не может проникнуть в саму клетку, ему нужен некий механизм проникновения. Поэтому существует белковая оболочка – капсид, которая и защищает НК вируса, и помогает проникнуть ей в клетку. В некоторых случаях у вирусов могут быть дополнительные липидные оболочки.

Чтобы проникнуть в клетку, вирус должен соединиться с её оболочкой. Для этого на поверхности вируса существуют белки, которые связываются с белками-рецепторами клетки организма-хозяина – местами на поверхности клеточной оболочки, к которым вирус способен прикрепляться. И они должны строго подходить вирусу, иначе он не сможет даже прицепиться к клетке.

Одно из средств, предназначенных для борьбы с вирусом – энфувиртид (фузеон) – является ингибитором белка gp41. Энфувиртид соединяется с этим белком, не допуская образования шпильки. Таким образом, капсид вируса не может слиться с клеткой и заражения не происходит. Этот препарат – единственный разработанный и одобренный ингибитор слияния (фузии).

Ретровирусы, к числу которых принадлежит ВИЧ, представляют крайне неудобную цель для лекарственных средств из-за своей изменчивости. Клетки человека гораздо менее изменчивы. Известно, что около 1% населения северной Европы обладают иммунитетом к ВИЧ: они являются носителями мутации CCR5-∂32, которая делает форму рецептора CCR5 неподходящей для соединения с ВИЧ.

К сожалению, изменить навсегда форму этого рецептора, в том числе для продолжающих появляться в организме человека новых клеток – задача крайне сложная (хотя попытки были), но вот разработать ингибитор рецептора – препарат, который бы присоединялся к рецептору клетки и тем самым мешал ВИЧ присоединяться к нему – вполне возможно.

В разработке находилось несколько ингибиторов рецепторов CCR5 и CXCR4, но единственный одобренный на сегодняшний день – это маравирок, ингибитор CCR5.

Что же происходит после слияния вируса с клеткой в случае с ВИЧ?

ВИЧ – вирус класса VI по Балтимору, он хранит свой геном в РНК. В ядре клетки находится ДНК, поэтому ВИЧ нужно превратить одну нуклеиновую кислоту в другую. Таким переписыванием (НК → НК) занимаются соответствующие ферменты, называемые полимеразами. Для РНК-зависимой (т. е. считывающей информацию с РНК) ДНК-полимеразы (т. е. на выходе которой появляется ДНК) существует специальное название – обратная транскриптаза. Обратная транскриптаза берёт нужный дезоксинуклеозид (для простоты изложения – на самом деле в деле участвуют дезоксинуклеозидтрифосфаты) и строит ДНК, комплементарную (соответствующую) вирусной РНК.

Возможно ли прервать этот процесс? Да, для этого нужно просто подсунуть обратной транскриптазе нечто, напоминающее дезоксинуклеозид, но не являющееся им. Именно так действовало самое первое лекарство против ВИЧ – зидовудин (азидотимидин, AZT). Он похож на дезокситимидин, но не является им.

Азидотимидин был разработан в рамках поиска веществ, которые могли бы бороться с опухолями. Предполагалось, что он будет встраиваться в постройку обычной ДНК человека, прерывая её. Таким образом, препарат бы наиболее сильно воздействовал на наиболее быстро делящиеся клетки – клетки опухолей. Были определённые основания думать так – синтезированный ранее другой препарат этой группы, 6-меркаптопурин, был эффективен в лечении лейкозов.

К сожалению, в процессе испытаний на животных препарат показал свою неэффективность и был забыт на какое-то время, пока в 1984 году вирусолог Марти Сент-Клер, работавшая в лабораториях фонда Burroughs Wellcome, не инициировала исследования по проверке всех имеющихся веществ на предмет возможности лечения ими нового заболевания – ВИЧ-инфекции.

Обратная транскриптаза „узнавала“ зидовудин, как дезокситимидин, и пыталась встроить его в ДНК. Синтез ДНК на этом месте прерывался, поскольку препарат был лишь похож на дезокситимидин. Зидовудин полностью подавлял репродукцию вируса, и испытания на людях были начаты практически незамедлительно.

ВИЧ-инфицированные добровольцы были разделены на две группы, одна из которых получала плацебо, а другая – AZT. Разница между двумя группами была настолько разительной, что дальнейшее проведение испытаний было признано негуманным – препарат показывал ошеломляющую эффективность.

Успех зидовудина послужил стимулом к исследованиям других нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), и в течение короткого времени появилось множество других лекарств. Наиболее интересным из первых препаратов является ламивудин, аналог другого дезоксинуклеозида, дезоксицитидина. Минусом ламивудина является то, что при монотерапии этим препаратом очень быстро, в течение около месяца, развивается резистентность. Это происходит благодаря одной-единственной точечной мутации ВИЧ, M184V. Несмотря на это, ламивудин желательно было оставлять в схеме. Дело в том, что вирус с этой мутацией оказывается гиперчувствителен к зидовудину, а сама по себе мутация снижает скорость репликации вируса.

В настоящее время ламивудин постепенно начинает уходить в прошлое, уступая место своему более современному аналогу – эмтрицитабину. И ламивудин, и аналог дезоксиаденозина – адефовир – показывают хорошие результаты при лечении гепатита B. К сожалению, адефовир показал свою неэффективность при лечении ВИЧ. Однако после небольшой модификации его молекулы на свет появилась его обновлённая версия – тенофовир. Тенофовир и эмтрицитабин входят в состав многих современных линий терапии.

Комбинация двух НИОТ могла значительно продлить жизнь людям, живущим с ВИЧ, однако было ясно, что для полноценного подавления вируса требуется включить как минимум один препарат иного типа действия, потому что рано или поздно вирус вырабатывал устойчивость к любому сочетанию НИОТ. Одними из первых веществ иного типа действия стал другой тип ингибиторов обратной транскриптазы – ненуклеозидных (ННИОТ). Хотя обратная транскриптаза (ОТ) хочет работать с чем-то, похожим на нуклеозид (нуклеозидтрифосфат), можно попробовать сделать такое вещество, которое будет связываться с ОТ и изменять её форму – так, чтобы она больше не могла выполнять свои функции.

В 1996 и 1998 годах соответственно были одобрены два таких вещества, невирапин и эфавиренз. Каждое их них эффективно подавляет работу ОТ, и в комбинации с двумя НИОТ составляет полную схему высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) – достаточную для того, чтобы человек, живущий с ВИЧ, мог прожить полную жизнь, по продолжительности не сильно отличающуюся от жизни человека без ВИЧ.

В 2006 году был одобрен первый комбинированный препарат, предназначенный для однократного приёма в день: Атрипла. Атрипла состоит из двух НИОТ, эмтрицитабина и тенофовира (в форме тенофовира дизопроксила – пролекарства, химически модифицированной лекарственной формы, которая превращается в лекарство непосредственно в организме), и одного ННИОТ, эфавиренза. Атрипла стала качественно новым шагом на пути улучшения качества жизни пациентов. На сегодняшний день дженерики Атриплы являются одним из наиболее часто используемых лекарств в мире (в развивающихся странах).

Однако сегодня ННИОТ постепенно уходят с рынка – старые препараты вызывают различные побочные эффекты. Так, например, эфавиренц первые два месяца после начала приёма может вызывать у некоторых пациентов (далеко не у всех!) головокружение и другие похожие эффекты. Конечно, это намного лучше, чем неминуемая смерть; длится подобное состояние не так уж и долго, да и бороться с ним уже научились – однако современная тенденция – переход на такие лекарства, побочных эффектов от которых пациент не замечает вовсе.

Если обратная транскриптаза всё-таки выполнила свою работу, возможно ли остановить внедрение вирусной ДНК в ДНК клетки? Этим процессом занимается специальный фермент, называемый интегразой.

Процесс интеграции вирусной ДНК протекает в несколько стадий. Вначале интеграза соединяется с вирусной ДНК, удаляя с 3'-конца каждой цепи динуклеотид GT. Затем весь комплекс транспортируется в ядро, где интеграза катализирует стадию переноса цепи. Эта стадия представляет собой реакцию переэтерификации (обмена радикалами): нуклеотиды ДНК клетки становятся соединены не друг с другом, а с нуклеотидами вирусной ДНК. Интеграза атакует межнуклеотидные связи, расположенные на расстоянии пяти нуклеотидов. Таким образом, после интеграции остаются: процессинг 5'-концов цепей вирусной ДНК, достройка 5 недостающих нуклеотидов и лигирование (соединение двух нитей НК ферментом лигазой), которые выполняются при участии клеточных белков [1].

Скрининг около 250000 веществ в библиотеках химических соединений позволил найти вещества, которые бы ингибировали интегразу ВИЧ. Все они оказались соединениями 2,4-диоксобутановой кислоты. Они координировали ионы металла в активном центре интегразы – в той части, которая отвечала за перенос цепи. Дальнейшие попытки разработки ингибиторов интегразы ВИЧ-1 привели к появлению производного N-пиримидинона, вещества MK-0518, получившего название ралтегравир. [2]

Общими для ралтегравира и последующих ингибиторов интегразы являются хелатирующая триада (координирующая ионы металла) и галогенбензильное кольцо, взаимодействующее с предпоследним дезоксицитозином в 3′-конце связанной с ферментом вирусной ДНК.

Процесс интеграции вируса в клетку – это последний этап, на котором действенна постконтактная профилактика. После этого в организме человека появляются клетки, несущие в своём ядре ДНК ВИЧ. Наиболее эффективное окно для проведения постконтактной профилактики составляет порядка 6-10 часов.

Галогенбензильное кольцо в молекуле ингибитора интегразы взаимодействует с вирусной ДНК, а группа атомов кислорода – с двумя атомами металла. Эти атомы металла интеграза вируса использует для того, чтобы внедрить вирусную ДНК в клетку. В результате процесс интеграции блокируется.

Современные ИИ – такие, как долутегравир – смогли победить „детские болезни“ ралтегравира, связанные с быстрым формированием резистентности.

После того, как геном вируса проходит этап транскрипции, созданные вирусные РНК направляются к выходу из клетки. В процессе создания вириона участвует ещё один вирусный фермент, называемый протеазой. Протеаза разрезает длинные полипротеины на отдельные функциональные белки, в результате чего образуются вирусные ферменты и структурные белки вируса.

Протеаза проявляет активность не только в отношении белков ВИЧ, но и в отношении белков клетки-хозяина, что, возможно, объясняет цитотоксическое действие ВИЧ (гибель клеток).

Если заблокировать работу протеазы, вирион не сможет пройти стадию созревания и останется полностью нефункциональным. Протеаза ВИЧ-1 – это типичная ретровирусная аспартатная протеаза, имеющая в активном центре характерную аминокислотную последовательность Asp25 Thr26 Gly27 (аспаргиновая кислота – треонин – глицин). Первый ингибитор протеазы, саквинавир, был одобрен FDA 6 декабря 1995 года. Таким образом, именно после создания саквинавира впервые стала доступна высокоактивная антиретровирусная терапия.

Другим типичным представителем этой группы лекарственных средств является лопинавир (применяемый совместно с ритонавиром – калетра – одно из наиболее распространённых лекарств от ВИЧ в России). Ритонавир также является ингибитором протеазы, но используется как бустер – благодаря его действию повышается концентрация основного препарата.

Поскольку саквинавир и последовавшие ингибиторы протеазы (ИП) нацелены именно на активный центр фермента, то при развитии резистентности к одному ИП высока вероятность того, что возникнет резистентность и к другим ИП. Решением данной проблемы может быть создание таких ингибиторов, которые направлены на другие зоны протеазы.

Появившийся в 2006 году препарат дарунавир (презиста) в некоторой степени снял остроту проблемы резистентных к ИП штаммов ВИЧ-1, так как образовывал ранее не использовавшуюся связь с аспаргиновой кислотой в позиции 30.

Без участия протеазы вирус не может пройти процесс созревания. Ингибиторы соединяются с активным центром протеазы и не дают ей работать.

Ингибиторы протеазы являются высокоэффективными средствами при высокой вирусной нагрузке: поскольку в этот момент в организме рождается много новых вирионов, ИП не дают им созревать, таким образом, эффективно снижая вирусную нагрузку в течение короткого времени. Тем не менее, в настоящий момент ИП не применяются в терапии первой линии, уступая своё место ингибиторам интегразы (ИИ).

Причиной этого стали побочные эффекты: дело в том, что, например, та же калетра приводила к неспецифическому ингибированию протеолиза белков, поступающих с пищей, в результате эти белки попадали в тонкий кишечник и вызывали диарею. Соблюдение специфической диеты или применение новых ИП, таких, как презиста, позволяет свести этот эффект практически к нулю, но вот другой эффект, связанный с повышением уровня сахара, зачастую не позволяет употреблять ингибиторы протеазы бесконечно долго.

На сегодняшний день самыми современными считаются схемы, состоящие из ингибитора интегразы и из одного или двух НИОТ (долутегравир + абакавир + ламивудин; долутегравир + ламивудин – популярная двухкомпонентная схема, подходящая, однако, не для всех). Эти схемы позволяют человеку прожить полноценную жизнь, не отличающуюся по длительности от жизни человека без ВИЧ.

Несмотря на все успехи, полное излечение от ВИЧ до сих пор невозможно (пересадка стволовых клеток костного мозга от донора с мутацией CCR5-∂32 позволяет добиться такого результата, но, видимо, только в том случае, если возникнет реакция „трансплантат против хозяина“, в большом количестве случаев ведущая к смерти реципиента).

Разработанные методики борьбы с ВИЧ помогли в борьбе и с другими инфекционными заболеваниями: как упоминалось выше, ламивудин и тенофовир эффективны против вируса гепатита B (класс VII по Балтимору – полимераза гепатита B способна переписывать РНК в ДНК, поэтому некоторые НИОТ эффективны в борьбе с ним). Полученные знания помогли разработать препараты прямого действия против гепатита C, которые сегодня позволяют полностью вылечить это заболевание (у гепатита C нет латентной фазы, поэтому при подавлении вирусной нагрузки неоткуда взяться новым вирионам – заболевание полностью вылечено).

[1] Королев С. П., Агапкина Ю. Ю., Готтих М. Б. Проблемы и перспективы клинического применения ингибиторов интеграции ВИЧ-1
[2] Шахгильдян В.И. Ингибиторы интегразы ВИЧ — основа эффективной и безопасной антиретровирусной терапии

По мнению авторов, основные тенденции в разработке АРВ-препаратов – это максимизация безопасности и эффективности стандартных трехкомпонентных схем, изучение и одобрение двухкомпонентных схем для пациентов, которые принимают терапию в течение длительного времени и, потенциально, для тех, кто впервые начинает лечение. Также разработчики сфокусированы на изучении пролонгированных форм и препаратов с замедленным высвобождением активного вещества и, что не менее важно, на поиске новых лекарств и биологических препаратов для людей, у которых выработалась лекарственная устойчивость к нескольким препаратам и классам препаратов.

Таблица 1. АРВ-препараты в разработке, 2017 год

Полная версия отчета доступна по ссылке (английский язык).

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.

Препарат	Класс/ Тип	Компания	Статус	Комментарии
АРВ-препараты и их комбинации
Ралтегравир (прием один раз в день)	ИИ	Merck	Одобрен FDA	Одобрен в США 30.05.17.
Альбувиртид	Ингибитор слияния	Frontier Biotechnologies	Фаза III	Изначально разработан для программы бесплатного АРВ-лечения в Китае.
Биктегравир	ИИ	Gilead	Фаза III	Для использования в комбинации с TAF и эмтрицитабином. Подан на одобрение FDA в июне 2017; подача в EMA (Европа) была запланирована летом 2017.
Дарунавир/ кобицистат/TAF/ эмтрицитабин (комбинированный препарат)	ИП + ФК бустер + НтИОТ + НИОТ	Janssen Therapeutics	Фаза III	Одобрение FDA ожидается в середине 2018 года.
Долутегравир/ ламивудин (комбинированный препарат)	ИИ + НИОТ	ViiV Healthcare/ GSK	Фаза III	Одобрение FDA ожидается в конце 2018 года.
Долутегравир/ рилпивирин (комбинированный препарат)	ИИ + ННИОТ	ViiV Healthcare/ GSK, Janssen	Фаза III	Поданы заявки на одобрение в США и Европе; одобрение ожидается в начале 2018 года.
Доравирин (MK-1439)	ННИОТ	Merck	Фаза III	Для использования в комбинации с тенофовиром и ламивудином.
Фостемсавир (GSK3684934; ранее BMS 663068)	Ингибитор присоединения к клетке CD4	ViiV Healthcare/ GSK	Фаза III	Фаза III, исследование на волонтерах с очень длительным опытом приема терапии.
Эльсульфавирин	ННИОТ	Viriom	Фаза II	Планируется выход на рынки России, Украины, Беларуси и Казахстана.
GS-CA1	Ингибитор капсида	Gilead Sciences	Фаза I	Потенциально высокоактивный ингибитор ВИЧ в мононуклеарных клетках периферической крови
MK-8591 (EFdA)	Нуклеозидный ингибитор транслокации обратной транскриптазы	Merck	Фаза I	Данные доклинической фазы и Фазы I свидетельствуют о потенциале пролонгированного действия при лечении ВИЧ и для использования в качестве доконтактной профилактики.
GS-9131	НтИОТ	Gilead Sciences	Доклиническая	Активность против ВИЧ, устойчивого к существующим НИОТ.
GS-PI1	ИП	Gilead Sciences	Доклиническая	Первый ИП от Gilead. Результаты доклинических исследований говорят о высоком барьере резистентности и потенциале применения без бустера один раз в день.
GSK1264	ИИ	ViiV Healthcare/ GSK	Доклиническая	Аллостерический ингибитор интегразы ВИЧ.
GSK3640254	Ингибитор созревания	ViiV Healthcare/ GSK	Доклиническая	Третье поколение препарата BMS-955176.