Бурневич э з противовирусная терапия

Кафедра терапии и профессиональных заболеваний ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, Москва

1. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with IFN-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958–65.

2. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chron­ic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–82.

3. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alpha-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006;44:97–103.

4. Lagging M, Langeland N, Pedersen C, et al. Randomized comparison of 12 or 24 weeks of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 2/3 infection. Hepatology 2008;47:1837–45.

5. Muir AJ, Bornstein JD, Killenberg PG. Atlantic Coast Hepatitis Treatment Group. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in blacks and non-Hispanic whites. N Engl J Med 2004;350: 2265–71.

6. Missiha S, Heathcote J, Arenovich T, et al. Impact of Asian race on response to combination ther­apy with pegylated interferon alfa-2a and riba­virin in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2007;102:2181–88.

7. Conjeevaram HS, Fried MW, Jeffers LJ, et al. Peginterferon and ribavirin treatment in African American and Caucasian American patients with hepatitis C genotype 1. Gastroenterology 2006;131:470–77.

8. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009;461: 399–401.

9. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, et al. Genome-wide association of IL28B with response to PEGylated interferon-alpha and rib­avirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009;41:1105–109.

10. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin thera­py. Nat Genet 2009;41:1100–104.

11. McCarthy J, Li J, Thompson A, et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterology 2010;138: 2307–314.

12. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology 2010;138:1338–345.

13. Neumann AU, Bibert S, Haagmans B. IL28B polymorphism is significantly correlated with IFN anti-viral effectiveness already on first day of pegylated interferon-α and ribavirin therapy of chronic HCV infection. J Hepatol 2010;52(1):468.

14. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment pre­dictor of sustained virologic response in gen­otype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010;139:120–29.

15. Fox BA, Sheppard PO, O’Hara PJ. The role of genomic data in the discovery, annotation and evolutionary interpretation of the interferon-lambda family. PLoS One 2009;4:e4933.

16. Marcello T, Grakoui A, Barba-Spaeth G, et al. Interferons alpha and lambda inhibit hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics. Gastroenterology 2006;131:1887–98.

17. Sarasin-Filipowicz M, Oakeley EJ, Duong FH, et al. Interferon signaling and treatment outcome in chronic hepatitis C. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:7034–039.

18. Dill MT, Duong FH, Vogt JE, et al. Interferon-induced gene expression is a stronger predictor of treatment response than IL28B genotype in patients with hepatitis C. Gastroenterology 2011;140:1021–31.

19. Muir AJ, Shiffman ML, Zaman A, et al. Phase 1b study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic geno­type 1 hepatitis C virus infection. Hepatology 2010;52:822–32.

8.03.2019г. –Международная биофармацевтическая компания MSD, известная как Merck & Co. в США и Канаде, объявила о запуске в России нового препарата прямого противовирусного действия Зепатир® (гразопревир/элбасвир)для лечения хронического гепатита C (ХГС). Препарат был зарегистрирован решением Минздрава РФ в октябре 2018 г. для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1а, 1б и 4, а также генотипа 3 в комбинации с софосбувиром для ряда пациентов.

По данным ВОЗ, сегодня около 71 млн человек страдают ХГС, что делает его одним из самых распространенных заболеваний в мире. Каждый год примерно 1,75 млн человек заражаются этой инфекцией. Примерно 2,7 млн больных погибли с 2000г.по 2016 г. от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы как самых опасных осложнений ХГС. Современные исследования, проведенные в России, также выявили широкую распространенность заболевания – в стране около 2 млн человек живут с ХГС. Однако, по мнению экспертов, реальное число больных может достигать более 5 млн человек, что ставит Россию на пятое место в мире по числу пациентов с гепатитом С.

И.Г. Никитин, профессор,заведующий кафедрой госпитальной терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова:

Рафаэль Эстебан Мур, профессор,руководитель отделения внутренних заболеваний и болезней печени при университетской больнице Валь д'Эброн, Барселона (Испания):

«За последние 30 лет лечение гепатита С претерпело значительные изменения, и сегодня мы с уверенностью говорим о том, что данное заболевание практически полностью излечимо. Интерферон, применяемый с начала 90-х годов прошлого столетия,позволял добиться устойчивого вирусного ответа (УВО) лишь у 6% пациентов. На рубеже XXи XXIстолетий успех в лечении достиг 30–40%. Революция в лечении наступила в 2011 г. с внедрением в лечебную практику препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), что позволяло достигать 70%-го ответа на лечение. Современные же средства из этой группы, и среди нихЗепатир® (гразопревир/элбасвир),после лечения в течение всего лишь 8–12 недель обеспечивают УВОу всех пациентов со всеми генотипами ХГС и сопутствующими заболеваниями более чем в 95% случаев. По данным самых последних исследований 2018 года, принципиально важным достижением в терапии препаратами из группы ПППД является снижение смертности от всех причин, а также от сопутствующих заболеваний печени, прежде всего, гепатоцеллюлярной карциномы и печеночной недостаточности как результата цирроза, а также существенное сокращение листа ожидания на пересадку печени в связи с ХГС.

К. В. Жданов, член-корреспондент РАН, профессор, руководитель кафедры инфекционных болезней ВМА им. С. М. Кирова:

В целом межлекарственные в заимодействия Зепатира®(гразопревира/элбасвира), как и остальных ПППД, в качестве средств самого последнего поколения заметно менее проблематичны по сравнению с противовирусными препаратами предыдущих поколений. Практически все наиболее употребляемые сегодня в России препараты вполне совместимы с ПППД, включая Зепатир® (гразопревир/элбасвир). Очень важно, что эти противовирусные средства можно назначать больным на фоне терапии других заболеваний, например, ВИЧ-инфекции.

Марван Акар, генеральный директор MSD в России и странах ЕАЭС:

О комбинированном препарате Зепатир® (гразопревир/элбасвир)

Препарат представляет собой комбинацию ингибитора NS5A белка элбасвира и ингибитора NS3/4a протеазы гразопревира. Это позволяет таргетно воздействовать на вирус, а не на клетки организма человека, в отличие от интерфероносодержащих схем терапии, при этом эффективность повышается почти в 2 раза, а переносимость сопоставима с плацебо 5 6 .

Новый препарат – первая и единственная в России полноценная схема терапии в 1 таблетке для приема 1 раз в день, позволяющая добиться излечения ХГС генотипа 1b в среднем у 99 пациентов из 100 в наиболее простом режиме приема, что может способствовать повышению приверженности пациентов 5,7,8,9,10,11,12 .

О ПППД

До 2015 года интерфероносодержащие схемы терапии были единственной доступной опцией для больных ХГС в России, однако такие опции характеризуются низкой эффективностью и высокой частотой нежелательных явлений. Учитывая вышеуказанные недостатки, интерфероносодержащие схемы терапии были исключены ВОЗ из рекомендуемых схем терапии ХГС в 2016 году, а стандартом лечения были признаны комбинации препаратов прямого противовирусного действия (ПППД).

Препараты прямого противовирусного действия влияют на вирус гепатита С на различных этапах его жизненного цикла и прекращают его размножение.

В соответствии с рекомендациями Европейского Общества по Изучению Печени (European Association for the Study of the Liver – EASL), ПППД являются наилучшими опциями для лечения вирусного гепатита С благодаря их высокой эффективности, удобству использования и хорошей переносимости.

О гепатите C

Гепатит C — это болезнь печени, вызываемая вирусом гепатита C (ВГС): этот вирус может вызвать как острую, так и хроническую форму гепатита, которая варьирует по тяжести от легкой степени, продолжающейся несколько недель, до тяжелого хронического заболевания 2 . При отсутствии лечения хронического гепатита С (ХГС) высок риск трансформации в цирроз печени (ЦП) или гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). И хотя этот процесс растягивается на десятилетия, при заражении в молодом возрасте хронические гепатиты могут существенно повлиять на качество жизни лиц трудоспособного возраста и общую продолжительность жизни больных.

В Российской Федерации наблюдается неблагоприятная эпидемическая ситуация по ХГС по сравнению с общемировой: Россия занимает пятое место в мире по числу заболевших гепатитом С. Современные широкомасштабные репрезентативные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что антитела к ВГС имеют около 2,5% населения, из которых не менее 60% имеют ХГС, что в абсолютном исчислении составляет около 2 млн человек. Однако, по мнению экспертов, реальное число больных ХГС может достигать 5 и более миллионов пациентов. ВГС-инфекция выявляется во всех субъектах Российской Федерации, при этом важно заметить, что более 60% заболевших отмечается среди лиц трудоспособного возраста от 20 до 40 лет 3 4 .

О компании MSD

ИСТОЧНИКИ:

КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ

ГРАЗОПРЕВИР+ЭЛБАСВИР – таблетки, покрытые пленочной оболочкой

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру или любому другому из компонентов лекарственного препарата;

- У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд Пью) степенями тяжести;

- Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (OATP1B), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин;

- Одновременное применение с препаратамиатазанавир/ритонавир,дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат;

- Одновременное применение с индукторами цитохрома Р450 3А (CYP3A) или P гликопротеина (P gp), такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);

- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

- У пациентов с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В);

- Не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол;

- Следует с осторожностью применять одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

В клинических исследованиях наиболее частыми сообщенными нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших препарат гразопревир+элбасвир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших препарат гразопревир+элбасвир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема препарата из за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.

При исследовании совместного применения элбасвира/гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции при комбинированной терапии элбасвир/гразопревир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.

Контакты для СМИ:

Лилия Закирова |Lilia.zakirova@merck.com| Тел.: +7 915 0320584

ООО "МСД Фармасьютикалс"

Москва, ул. Тимура Фрунзе 11, к 1. (БЦ Демидов)

Тел.: +7 495 916 71 00

Факс: +7 495 916 70 94

www.msd.ru Перед назначением любого препарата, упомянутого в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению, предоставляемой компанией-производителем.

Компания МSD не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению.

Э.З. Бурневич, Н.Ю. Тихонова, С.Е. Щаницина

Кафедра внутренних и профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Отдел здоровьесберегающих технологий НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова,
ТКБ №24 ДЗ г. Москвы
Кафедра внутренних болезней МГУ им. М.В. Ломоносова

В настоящее время продолжается изучение эффективно­сти и безопасности новых противовирусных средств в лече­нии хронического гепатита С, в том числе ингибиторов протеазы первого поколения второй волны, к которым относится нарлапревир. Представлены результаты до­клинических и клинических исследований нарлапревира, который в будущем займет важное место в лечении хрони­ческого гепатита С.

CV-инфекция - это распространенное заболева­ние, закономерным конечным этапом эволюции которого является формирование цирроза печени (ЦП) с последующей его декомпенсацией, развитием гепатоцеллюлярной карциномы и летального "печеноч­ного" исхода [1,2]. Причинами неблагоприятных исхо­дов могут быть и внепеченочные проявления HCV-инфекции, в том числе криоглобулинемический васкулит [3,4]. Число HCV-инфицированных на земном шаре составляет почти 200 миллионов человек (около 3% населения), при этом в С Ш А насчитывается 2-4 млн инфицированных, в Европе - 5-10 млн, в Российской Федерации - не менее 5 млн. Наиболее высокие пока­затели заболеваемости хроническим гепатитом С (ХГС) отмечаются у людей трудоспособного возраста, на долю которых приходится более 90% всех случаев заболева­ния [5,6]. Таким образом, в настоящее время HCV-инфекция является одним из важнейших социально значимых клинических заболеваний [7].

С 2001 г. стандартом лечения ХГС была комбиниро­ванная терапия пегилированным интерфероном-а (Пег-ИФН-а) и рибавирином, которая позволяла достичь стойкого вирусологического ответа (СВО) у 40-50% больных, инфицированных HCV 1 генотипа [8,9]. В 2011 г. были зарегистрированы ингибиторы протеазы HCV первого поколения первой волны — боцепревир и телапревир. Их применение в комбинации с Пег-ИФН-а и рибавирином у больных ХГС, инфицированных HCV 1 генотипа, позволило в 1,5 раза (>70%) увеличить частоту СВО [10], который сегодня оценивают через 12 недель после завершения лечения [11,12]. В настоящее время СВО приравнивается к эрадикации HCV-инфек-ции [11]. Длительное проспективное наблюдение за больными, достигшими СВО, подтверждает стойкую авиремию (долгосрочный вирусологический ответ) 16 и свидетельствует об улучшении прогноза у этих больных [19]. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны обладают рядом недостатков: двукратный (телапревир) или трехкратный (боцепревир) прием, большое число таблеток или капсул (телапревир — 6 таблеток в сутки, боцепревир — 12 капсул в сутки), необходимость приема с пищей, содержащей не менее 20 г жира (телапревир), а также неоптимальный про­филь безопасности, включая частое развитие анемии (до 40-50% больных при лечении обоими препаратами), нейтропении (боцепревир), кожного зуда/кожной сыпи (телапревир), аноректальных симптомов (телапревир), извращения вкуса (боцепревир).

В 2014 г. список ингибиторов протеазы HCV был дополнен препаратом первого поколения второй волны - симепревиром [11,12,20], а в ближайшее время ожи­дается регистрация других препаратов данной фармакологической группы. Ингибиторы протеазы первого поколения второй волны характеризуются однократным приемом в сутки, отсутствием необходимости употреб­ления жирной пищи во время приема препаратов, минимальным числом таблеток, хорошим профилем безопасности (минимальная частота анемии, отсутствие других клинически значимых побочных эффектов). Одним из перспективных ингибиторов протеазы перво­го поколения второй волны является нарлапревир.

Общая характеристика нарлапревира

Нарлапревир является пероральным ингибитором NS3-сериновой протеазы HCV (рис. 1), подавляющим вирусную репликацию в инфицированных клетках хозяина [21]. Механизм ингибирования предполагает обратимое ковалентное связывание нарлапревира с активным уча­стком NS3-npoTea3bi с помощью кетоамидной функциональной группы [22,23]. По ингибирующему действию на HCV in vitro нарлапревир превосходит боцепревир и телапревир в 10 раз [24,25]. Важно, что нарлапревир практически не связывается с человече­скими протеазами, за исключением катепсина В (69% ингибирование); чрезмерная экспрессия катепсина В, как известно, ассоциирована с аденокарциномой пище­вода и другими злокачественными опухолями [26].

Рис.1. Химическая структура нарлапревира

Доклинические исследования нарлапревира

Доклинические исследования нарлапревира прово­дились на крысах, собаках и макаках [27]. После внутривенного введения крысам и собакам объем рас­пределения нарлапревира составил 1,6 л/кг и 1,2 л/кг, соответственно, и достоверно превышал объем крови у этих видов животных, что свидетельствовало о внесосудистом распределении препарата [28].

В доклинических исследованиях было показано, что нарлапревир является субстратом Р-гликопротеина. В образцах печени животных, получавших нарлапревир, выявлены также признаки индукции CYP3A4, что свидетельствовало об участии этого изофермента в окислительном метаболизме нарлапревира. Это обстоятельство, как известно, было учтено при антиретрови-русной терапии ВИЧ-инфекции [29]. При применении ингибиторов ВИЧ-протеазы часто используется ритона-вир, ингибирующий CYP3A4 и увеличивающий плазменные концентрации ингибиторов протеазы [30], что позволяет, в свою очередь, снизить дозу и кратность приема основного препарата [31,32].

В доклинических исследованиях нарлапревир харак­теризовался низкой токсичностью, в том числе, генотоксичностью.

В исследованиях in vitro показана перекрестная рези­стентность при наличии мутаций, возникающих при применении других ингибиторов NS3-npoTea3bi, в част­ности, боцепревира и телапревира. Мутации V36M, V170A и Т54А снижают активность нарлапревира в 10 раз. R155K - в 15 раз, A156S/T - в 70-1000 раз [33]. На активность нарлапревира не оказывает влияния мута­ция D168V, которая вызывает резистентность к BILN 2061 (некетоамидному ингибитору протеазы NS3) [34,35]. В то же время было показано, что при совмест­ном применении с ИФН-а риск возникновения рези­стентности в 10 раз ниже, чем при монотерапии нарлапревиром, что послужило основанием для изуче­ния данного препарата в комбинации с Пег-ИФН-а, a затем - с Пег-ИФН-а и рибавирином.

Клинические исследования нарлапревира первой фазы

Программа клинических исследований первой фазы включала в себя 6 исследований, в которых 177 здоро­вых добровольцев и 32 больных ХГС получили как минимум одну дозу нарлапревира [36[. В самом репре­зентативном исследовании первой фазы (рис. 2) приня­ли участие 40 больных ХГС, ранее получавших и не получавших лечение [37]. Во время первого 7-дневного периода при монотерапии нарлапревиром (с ритонави-ром или без него) уровень HCV RNA у всех больных снизился >4 log_l0 МЕ/мл (рис. 3), а во время отмывоч-ной фазы через 4 недели возвратился к исходному. Во время второго 14-дневного периода при применении нарлапревира (с ритонавиром или без него) в комбина­ции с Пег-ИФН-а2Ь у всех больных, за исключением одного, вирусная нагрузка снизилась >3 log_|0МЕ/мл. У большинства из них отмечено ее снижение на 4-5 log_|lS, а у 5 больных достигнута авиремия (рис. 3). В после­дующем все 40 больных ХГС получали "двойную" про­тивовирусную терапию в течение 24 недель (если отмечалась авиремия через 4 недели "двойной" тера­пии) или 48 недель (если не отмечалась авиремия через 4 недели "двойной" терапии) (рис. 2; табл. 1).

Рис . 2. Дизайн исследования первой фазы . В каждой когорте больных рандомизировали на группы нарлапревира и плацебо (4:1)

Резуль­таты данного исследования сложно оценить, так как фактически имел место короткий период использова­ния нарлапревира с последующим переходом на "двой­ную" терапию. Тем не менее, обращает на себя внимание высокая частота СВО у первичных больных (81%); при повторной противовирусной терапии у больных, не ответивших на предыдущее лечение, она составила 38%. Мутации V36, R155 и А156, обусловли­вающие снижение противовирусной активности нарла-превира, наблюдались у 5 из 40 больных. Мутации, ассоциирующиеся с резистентностью, отмечались в обеих группах больных, причем ни в одном из данных наблюдений не удалось достичь неопределяемого уров­ня вирусной нагрузки. При применении нарлапревира не отмечено тяжелых и серьезных нежелательных явлений (НЯ). В первом периоде чаще всего встречались желудочно-кишечные симптомы, во втором - гриппо-подобный синдром.

Таким образом, в данном исследовании первой фазы продемонстрирована значительная противовирусная активность нарлапревира (±ритонавира), причем часто­та СВО при последующей "двойной противовирусной терапии составила 81% у первичных больных и 38?6 у больных, не ответивших на первый курс лечения. Было высказано предположение, что увеличение длительно­сти приема нарлапревира до 12 недель в комбинации с Пег-ИФН-а и рибавирином позволит значительно улучшить результаты противовирусной терапии.

В настоящее время известны результаты долгосроч­ного наблюдения за больными, участвовавшими в исследовании первой фазы [38]. HCV RNA анализиро­вали с помощью VERSANTI Т М А с нижним пределом качественного определения 5,3 МЕ/мл. СВО был достигнут в целом у 19 из 40 больных (средний возраст 56 лет; 33-65 лет). У трети из них имелся опыт неэффективной предыдущей "двойной" противовирус­ной терапии, у 16% - ЦП в исходе ХГС. Средняя дли­тельность наблюдения составила 27 месяцев (15-32 месяца). Последний визит не выполнил только 1 из 19 больных. Ни у одного больного при длительном наблю­дении не выявлена HCV RNA, в том числе в перифери­ческих мононуклеарных клетках. У 6 больных (в том числе у одного больного ЦП в исходе ХГС) была изучена количественная HCV-спеиифическая Т-клеточная пролиферация в среднем через 25 месяцев (23-30) после завершения лечения, в том числе с позитивным цитомегаловирусным контролем и отрицательным контролем. Ранее было показано, что при низкоуровне­вой вирусной репликации после достижения СВО [39,40] можно зарегистрировать HCV-специфический Т-клеточный ответ, свидетельствующий о неполной эрадикации HCV [41]. HCV-специфическую Т-клеточ-ную пролиферацию не выявили ни у одного больного с СВО, что подтверждало полную эрадикацию HCV-инфекции после противовирусной терапии с использо­ванием нарлапревира.

Клинические исследования нарлапревира второй фазы

Программа клинических исследований второй фазы состояла из одного исследования фазы 2а (NEXT-I), в котором приняли участие 111 больных ХГС без ЦП (1336 - афроамериканцы, 58% - мужчины, 82% -вирусная нагрузка >600000 МЕ/мл, 77% - субгенотип 1а). После вводной фазы или без нее больные получали Пег-ИФН-а2Ь (1,5 мкг/кг/нед), рибавирин (600-1400 мг/сут) и нарлапревир (200 или 400 мг/сут)/ритонавир (100 мг/сут) в течение 12 недель, а затем стандартную "двойную" противовирусную терапию на протяжении еще 12 или 36 недель в зависимости от вирусологиче­ского ответа через 4 недели "тройной" терапии (при авиремии — 12 недель, а при сохранении виремии - 36 недель). Неэффективную терапию прекращали через 24 недели без учета вводной фазы, если уровень HCV RNA оставался выше предела количественного определения (рис. 4) [42]. Больные контрольной группы получали Пег-ИФН-а2Ь и рибавирин в течение 12 недель. Если к этому сроку достигалась авиремия, то лечение двумя препаратами продолжали до 48 недель. При сохранении виремии присоединяли нарлапревир 400 мг/сут, бусти-рованный ритонавиром 100 мг/сут, с Пег-ИФН-а и рибавирином на 12 недель, а далее в течение 24 недель проводили "двойную" терапию (противовирусную тера­пию прекращали в случае снижения вирусной нагрузки 1 log l0 от исходной через 12 недель "двойного" лече­ния) (рис. 4) [43]. В исследовании NEXT-1 использова­ли методику ПЦР - Roche TaqMan' 2.0 (нижний предел количественного определения = 25 МЕ/мл, нижний предел качественного определения = 9,3 МЕ/мл). При цитопении во время противовирусной терапии исполь­зование факторов роста было запрещено.

Рис. 3. Динамика вирусной нагрузки (log,₀МЕ/мл) в пер­вый (вверху) и второй периоды (внизу) исследования пер­вой фазы.

Цифрами обозначены когорты больных (см. рис. 2)

ТАБЛИЦА 1. Результаты (%) "двойной" ПВТ после применения нарлапревира/плацебо в исследовании первой фазы

Рис. 4. Дизайн клинического исследования NEXT-1. Нарлапревир применяли в сочетании со 100 мг ритонавира

В табл. 2 представлена частота СВО в разных группах в зависимости от субге­нотипа HCV - 1а или lb. Еще раз необходимо отметить, что 77% больных в исследовании NEXT-1 были инфициро­ваны HCV субгенотипа 1а. В этой выбор­ке частота СВО при "тройной" противовирусной терапии с нарлапревиром составила 65-85%. Реальную эффек­тивность при HCV субгенотипа lb оценить сложно в виду относительно малого числа таких больных в исследовании NEXT-1, хотя в этой выборке частота СВО составила 50-80%.
Нарлапревир в составе "тройной" противовирусной терапии обладал высокой противовирусной актив­ностью - через 2 недели средний уровень HCV RNA снизился более чем на 5 log,, МЕ/мл (рис. 5), а через 4 недели "тройной" терапии концентрация HCV RNA у всех больных была

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирусный гепатит, гепатит С, боцепревир

Ведение пациентов в условиях ограниченных ресурсов

Директор Центра изучения печени медицинского факультета Российского университета дружбы народов (РУДН), заведующий кафедрой госпитальной терапии РУДН, д.м.н., профессор Павел Петрович ОГУРЦОВ рассказал о рациональном и обоснованном подходе к оптимизации терапии хронического гепатита C, предусматривающем использование боцепревира.

Основным подходом к выбору терапии служит определение предикторов эффективности у конкретного пациента. Один из таких предикторов – ответ на вводный период.

Период вводного лечения, предусматривающий применение двойной терапии – пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) и рибавирина, продолжается четыре недели. Затем к терапии добавляют боцепревир. По мнению докладчика, в тройной терапии в первую очередь нуждаются пациенты, не достигшие быстрого вирусологического ответа (БВО) на фоне двойной терапии.

Достижение БВО служит предиктором устойчивого вирусологического ответа (УВО) как при тройной, так и при двойной терапии, что позволяет на текущем этапе лечения принять решение о применении третьего компонента.

Профессор П.П. Огурцов подчеркнул важность вводного периода (lead-in) в схеме лечения больных ХГС. Он позволяет не только достичь стабильного состояния пациентов, но и определить оптимальную тактику последующей терапии. У больных ХГС-1 БВО определяется в 25–30% случаев. У пациентов с ХГС-1 и низким уровнем вирусной нагрузки ( 1 .

Оптимизация противовирусной терапии (ПВТ) должна начинаться с максимально полного использования возможностей ПЭГ-ИФН. Именно благодаря вводному периоду выделяют кандидатов для тройной терапии ХГС с применением боцепревира.

Прогностическая ценность БВО намного выше, чем благоприятный генотип, ИЛ-28B, стадии фиброза, уровень виремии 2 . Даже комбинация нескольких неблагоприятных факторов нивелируется достижением БВО, а применение боцепревира еще и позволяет значительно сократить срок лечения.

Профессор П.П. Огурцов обратил внимание на корреляционную зависимость между дефицитом витамина D и УВО у ранее не леченных пациентов с ХГС-1. Так, в ходе двойной терапии с дополнительным приемом витамина D₃ частота достижения УВО у названной категории больных возрастала в два раза 5 . Нормальный уровень витамина D служит независимым позитивным предиктором достижения БВО (64%) и УВО (76%) при ПВТ 6 . Витамин D₃ повышает чувствительность ХГC-инфицированных гепатоцитов к терапии ПЭГ-ИФН и рибавирином за счет экспрессии ИФН-стимулирующих генов и снижения продукции ИФН-гамма-индуцируемого белка 10 мононуклеарными клетками периферической крови. Следовательно, можно оптимизировать эффективность лечения первичных пациентов с ХГС-1 и дефицитом витамина D и повысить в полтора-два раза шансы на излечение, добавив к комбинации ПЭГ-ИФН и рибавирина витамин D₃.

Итак, именно максимизация эффективности ПЭГ-ИФН-альфа и наличие вводного периода позволяют обоснованно назначать или не назначать тройную терапию ХГС с ингибитором протеазы.

Согласно данным регистрационных исследований тройной терапии с применением боцепревира, в частности исследования SPRINT-2, при добавлении боцепревира к ПЭГ-ИФН и рибавирину уже к восьмой неделе тройной терапии диагностирована авиремия у 62% пациентов, ранее не получавших лечения, с фиброзом печени стадий F0–F2 по шкале METAVIR. 89% из них достигли УВО 7 .

Профессор П.П. Огурцов представил алгоритм принятия решения о длительности терапии c добавлением боцепревира на основании диагностики РНК ХГC на восьмой неделе:

1) при РНК(-) – короткий курс:

вводный период + 32 недели тройной терапии с боцепревиром у пациентов с неэффективной предшествующей терапией;

2) при РНК(+) – увеличение продолжительности:

вводный период + 32 недели тройной терапии с боцепревиром + 12 недель ПЭГ-ИФН + рибавирин у пациентов с неэффективной предшествующей терапией;

вводный период + 44 недели тройной терапии с боцепревиром у пациентов с нулевым ответом и циррозом печени.

Боцепревир подлежит отмене, если:

количество РНК ХГC ≥ 1000 МЕ/мл на восьмой неделе 9 ;

количество РНК ХГC ≥ 100 ME/мл на 12-й неделе;

определяемая РНК(+) ультрачув­ствительным методом на 24-й неделе.

Хотя тройная терапия с боцепревиром снижает уровень гемоглобина (Hb) у больных ХГС, анемия в ходе ранней терапии служит предиктором УВО, и ее можно корректировать простым снижением дозы рибавирина без применения эритропоэтинов, что уменьшает финансовую нагрузку на пациентов (рис. 2) 10 .

При снижении уровня Hb 11 . Это подтверждают и результаты исследования, проведенного в 2013 г. сотрудниками Центра изучения печени. Оценка динамики количества тромбоцитов на фоне ПВТ ХГС показала достоверный (р 7 .

Таким образом, у больных с набором благоприятных прогностических признаков (прежде всего ранее не леченных пациентов без цирроза печени) целесообразно применять официально зарегистрированную короткую 28-недельную схему лечения тройной комбинацией препаратов с включением в нее боцепревира.

Безусловно, курс лечения по тройной схеме с боцепревиром будет более продолжительным (36 недель). Вместе с тем при наличии у этих больных продленного БВО частота достижения УВО составляет 91% 10 .

Сегодня боцепревир представляет хороший вариант в составе тройной ПВТ для пациентов, отвечающих на такое лечение. В то же время схема применения боцепревира имеет и классические точки отмены терапии, которые позволяют при отсутствии ответа на лечение вовремя прервать терапию и снизить финансовые затраты.

В настоящее время к двум классическим точкам остановки терапии (12-я и 24-я недели) на основе анализа всех клинических исследований рассматривается поправка, касающаяся третьей точки остановки лечения, которая приходится на восьмую неделю ПВТ. Таким образом, если на восьмой неделе тройной терапии (то есть на четвертой неделе с момента добавления боцепревира к двойной терапии) РНК ВГC ≥ 1000 МЕ/мл 9 , это дает основание оперативно остановить неэффективное лечение.

Если же в данной точке (восьмая неделя) достигнута авиремия, пациент может рассчитывать на эффективность терапии более 90%, что абсолютно сопоставимо с новыми противовирусными препаратами.

Исходя из сказанного, портрет пациента с ХГС выглядит следующим образом:

ранее не леченный пациент с БВО – кандидат на двойную терапию;

тяжелый пациент – кандидат на тройную терапию с симепревиром;

между ними – пациент, которому предназначена тройная терапия с боцепревиром.

В ближайшей перспективе наиболее рентабельной в лечении пациентов, инфицированных ВГС-1, будет пошаговая терапия с добавлением после вводного периода боцепревира.