Синдром полиорганной недостаточности при сепсисе

Синдром полиорганной недостаточности (СПОН) – развитие недостаточности 2-х и более органов или систем органов.

Под недостаточностью органа или системы органов понимают такое нарушение его функции, при котором поддержание гомеостаза (т. е. постоянства внутренней среды организма в физиологических пределах) невозможно без медицинского вмешательства. Под медицинским вмешательством понимают как медикаментозное лечение, так и применение аппаратных методов.

В течение последних десятилетий наблюдается неуклонный рост количества пациентов с синдромом полиорганной недостаточности. Так, в зависимости от исследуемой популяции СПОН развивается у 7-25% пациентов. Причинами этого являются:

• рост частоты сепсиса, как основной причины синдрома полиорганной недостаточности (около 70%);
• внедрение эффективных методов лечения острых заболеваний различной этиологии, которые обеспечивают выживаемость пациентов после первичного эпизода воспалительного ответа, которые, впрочем, нередко требуют длительного поддержания жизни;
• рост количества больных, особенно пожилого возраста, с большим количеством сопутствующих заболеваний, которые в случае выживания от острого заболевания, угрожающие жизни требуют длительного поддержания жизни.

СПОН характеризуется длительной госпитализацией и высокой смертностью пациентов, которая в зависимости от количества пораженных систем органов составляет 27 - 100%. Так, при развитии недостаточности одной системы органов смертность обычно не превышает 20% (при почечной недостаточности — 5-7%), а при недостаточности 2-х систем органов достигает 25%, 3-х — 50%, 4-х и более — 70-90% .

Рисунок 1. Смертность пациентов с синдромом полиорганной недостаточности в зависимости от количества систем органов и степени нарушение функции почек.

Механизмы развития синдрома полиорганной недостаточности не до конца понятны. Для их объяснения было предложено несколько гипотез (гипоперфузии кишечника, гипоксии тканей, эндотоксиновая, митохондриальная и др.), однако ни одна из них не является общепринятой. В конце концов, эти гипотезы могут быть компонентами или стадиями нарушения гомеостаза у больных с синдромом полиорганной недостаточности.

Различают ранний синдром полиорганной недостаточности, который развивается в течение 3-х суток от развития синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), который в свою очередь является следствием острых неинфекционных (ишемически-реперфузионное повреждение) или инфекционных воздействий. Второй пик развития синдрома полиорганной недостаточности, поздний СПОН, наблюдается на 7 сутки после развития SIRS. Для объяснения развития позднего синдрома полиорганной недостаточности в середине 90-х годов прошлого столетия были предложены теории последовательного и параллельного развития синдромов системной воспалительной и компенсаторной противовоспалительного ответа (CARS) (Bone R., 1992; Moore et al, 1996; Bone R., 1996). Развитие позднего синдрома полиорганной недостаточности объяснялся развитием инфекционных осложнений вследствие дефекта адаптивного иммунитета (CARS) индуцированного системным воспалительным ответом (SIRS)

Рисунок 2. Современные представления о фенотипа синдрома полиорганной недостаточности и их взаимосвязь и причины возникновения.(СПОН - синдром полиорганной недостаточности; ССВО - синдром системного воспалительного ответа; СКПВО - синдром компенсаторного противовоспалительного ответа; СПВИК - синдром персистирующего воспалительного / иммуносупревисвного катаболизма; ССОА - синдром смешанного ответа антагонистов)

Другим феноменом, который наблюдается в течение последнего десятилетия в развитых странах является исчезновение второго пика синдрома полиорганной недостаточности (поздний СПОН). Вместо этого наблюдается увеличение пациентов с синдромом хронического критического заболевания (то есть PICS или MARS и др.), что позволяет рассматривать это состояние, как новый фенотип (проявление) синдрома полиорганной недостаточности . Причины такого патоморфоза СПОН заключаются во внедрении в практику здравоохранения, в первую очередь, эффективных методов профилактики развития СПОН (ранняя цель-ориентированная терапия сепсиса, применение низких дыхательных объемов, ограничение гемотрансфузий и др.). Во-вторых, увеличение эффективности современных методов поддержки или замещения утраченной функции органов обеспечило выживаемость пациентов при раннем или позднем синдроме полиорганной недостаточности и, таким образом, увеличило количество пациентов с затяжным течением хронического заболевания.

При этом, с развитием технологий в течение нескольких последних десятилетий произошел ощутимый сдвиг в замещении утраченных функций органа от медикаментозного лечения до применения аппаратных методов. Ярким подтверждением этого является тот факт, что такие аппаратные методы поддержки/замещение функции почек (CVVH, SLED), сердца (SCUF, IABP, ECLS) и легких (ECMO, ECCO2R) заняли свое место, часто — ведущее, в клинических практических рекомендациях авторитетных международных медицинских организаций и групп экспертов с лечения соответствующих патологических состояний (KDIGO, 2012; ESC, 2012; ACCF/AHA, 2013; Sangalli F. et al., 2014; Levy B. et al. 2015; ELSO, 2015). При этом, более 150 проведенных рандомизированных контролируемых исследований новых фармакологических средств для лечения SIRS не имели положительных результатов и не были разрешены к применению. Исключение — активированный протеин С, который был разрешен FDA, однако он был изъят с рынка производителем самостоятельно из-за его низкой эффективности. Итак, на сегодня и ближайшие десятилетия (пока на смену не придут технологии регенеративной медицины) ведущее место принадлежит аппаратным методам замещения/поддержку функции органов. Это объясняет распространение концепции (multi-orgat support threapy — MOST), которая предусматривает применение совокупности аппаратных методов поддержки/замещение утраченной функции органов отделениями интенсивной терапии .

RRT — renal replacement therapy; SCUF — slow continuous ultrafiltration; ECLS — extracorporeal life support; LS — liver support; CPTS – continuous protective therapy of sepsis.

Рис. 3. Концепция MOST-терапии - аппаратное замещение утраченной функции органов (Ronco C., 2009).

Клиника EuReCa, среди прочего, специализируется на лечении пациентов с полиорганной недостаточностью, имеет все необходимые материалы и ресурсы и является единственным центром в Украине, который применяет MOST-терапию на практике.

Высокая смертность при СПОН и высокая стоимость его лечения предоставляет особой важности профилактике его развития. Это достигается, в первую очередь, выявление пациентов с риском развития СПОН, применение подходов к терапии острых заболеваний уменьшают риск развития недостаточности любой из систем органов и их оптимизация с учетом коморбидности. Специалисты клиники EuReCa не только оценят риск развития того или иного фенотипа синдрома полиорганной недостаточности, но и предложат программу лечения, которая приведет к нарушению функции органов и развития синдрома полиорганной недостаточности.

полиорганная недостаточность
Синонимы	Общий отказ органа, мультисистемный отказ органа, полиорганная недостаточность
причины	Инфекция, травма, гиперметаболизм
Прогноз	Летальность 30% -100% в зависимости от количества органов, которые не удалось

Множественный синдром дисфункции органов ( MODS ), также известный как полиорганная недостаточность ( MOF ), полный отказ органа ( TOF ) или мультисистемная недостаточность органов ( MSOF ), изменяется орган функции в остро больном пациенте , требующий медицинское вмешательство для достижения гомеостаза .

содержание

причина

Некоторые из них разработали мышь модели сепсиса через слепой кишки перевязки и пункции (CLP). Мужской BALB / C мышей , подвергнутых CLP были даны IL-10 -проведение вектор или пустой вектор управления. Легкая , печень и почки разрушения ткани измеряли путем оценки малондиальдегида и миелопероксидаза активности; эти последние два являются эндогенными окисляющими соединениями , полученных в ходе ткани воспаления . Авторы оценивали уровень нейтрофилов инфильтрации в легких и печени ткани. IL-10 , экспрессия белка была измерена с помощью иммуногистохимии. Экспрессия фактора некроза опухоли-альфа (TNF - α-) мРНК была измерена на 3, 8 и 24 часа после CLP с помощью обратной транскрипции - полимеразной цепной реакции . Их результаты показывают значительно снижается повреждение органа с помощью IL-10 переноса генов, как и количественно путем снижения миелопероксидазы активности в легких , печени и почек . Уровень malonialdehyde не зависит от переноса в печени . Печень мышей , инфицированных вектором аденовируса показали уменьшенный нейтрофилов активность. В легких и почках образцов у мышей , несущих ген показали более низкую экспрессию TNF-α мРНК . Исследователи пришли к выводу , что увеличение ИЛ-10 экспрессия значительно уменьшаются сепсис индуцированные несколько повреждения органов.

патофизиология

Определенное объяснение не было найдено. Местные и системные реакции инициируются повреждением ткани. Дыхательная недостаточность является общей в течение первых 72 часов. Впоследствии, можно видеть , печеночную недостаточность (5-7 дней), желудочно - кишечные кровотечения (10-15 дней) и почечную недостаточность (11-17 дней).

Наиболее популярная гипотеза по Дейчу объяснить MODS больных в критическом состоянии является кишка гипотезы. Благодаря висцеральной гипоперфузии и последующей ишемии слизистой оболочки существует структурные изменения и изменения в клеточной функции. Это приводит к увеличению проницаемости кишечника , изменил иммунную функцию кишечника и увеличение транслокации бактерий . Дисфункция печени приводит к токсинам , вылетающей в системный кровоток и активации иммунного ответа. Это приводит к повреждению тканей и дисфункции органов.

Грамотрицательные инфекции у больных MODS являются довольно распространенным явлением, поэтому эндотоксины были выдвинуты в качестве главного посредника в этом беспорядке. Считается , что следующие начальные события цитокины произведены и выпущены. Провоспалительных медиаторов являются: фактор некроза опухоли-альфа (TNF - α-), интерлейкина -1, интерлейкин-6, тромбоксана А2, простациклина , фактор активации тромбоцитов и оксид азота .

В результате макро- и микрососудистых изменяет недостаточное снабжение кислородом происходит. Гипоксемия приводит к гибели клеток и дисфункции органов.

Согласно выводам профессора Жолт Balohh и его команда в Университете Ньюкасла (Австралия) , митохондриальная ДНК является основной причиной тяжелого воспаления из - за огромного количества митохондриальной ДНК , которая просачивается в поток крови из - за гибели клеток пациентов , которые выжили из основных травмы .

Митохондриальная ДНК напоминает бактериальную ДНК. Если бактерия вызывает лейкоциты, митохондриальная ДНК может сделать то же самое. При столкновении с бактериями, белые кровяные клетки, или нейтрофильных гранулоцитов , ведут себя как хищные пауки. Они выплюнуть паутину, или сеть, чтобы поймать захватчик, а затем ударили их со смертельным окислительным взрывом, образуя нейтрофильные внеклеточные ловушки (НРТ).

Это приводит к катастрофическому иммунному ответу, ведущему к синдрому полиорганной.

Поскольку в большинстве случаев не обнаружена не первопричина, условие может быть частью скомпрометированного гомеостаза с участием предыдущих механизмов.

диагностика

Четыре клинические фазы были предложены:

• Этап 1 пациент повышенные требования объема и мягкий респираторный алкалоз , который сопровождается олигурии , гипергликемии и увеличение инсулина требованиям.
• Стадия 2 пациент tachypneic , гипокапнический и гипоксемия ; развивается умеренное нарушение функции печени и возможные отклонения гематологических.
• Стадия 3 у пациента развивается шок с азотемией и кислотно-основными нарушениями; имеет значительные коагуляции аномалии.
• Стадия 4 пациента вазопрессоров зависит и олигурический или анурию ; впоследствии развивается ишемический колит и молочнокислого ацидоза .

Синдром полиорганной недостаточности является наличие измененной функции органа в остро больных таким образом, что гомеостаз не может поддерживаться без вмешательства. Это , как правило , включает в себя два или более систем органов.

управление

В настоящее время не существует лекарственного средства или устройство , которое может изменить орган сбой , который был судить по команде медико - санитарной помощи , чтобы быть с медицинской точки зрения и / или хирургическим необратимым (функции органов можно восстановить, по крайней мере , до некоторой степени, у пациентов , чьи органы очень дисфункциональным, где пациент не умер, а некоторые органы, как печень или кожу, может регенерировать лучше , чем другие), - с возможным исключением одного или нескольких трансплантации органов или использование искусственных органов или частей органов, в некоторых кандидатов в конкретные ситуации. Терапия поэтому, как правило , в основном ограничивается поддерживающей терапией, т.е. защищающих гемодинамики и дыхания. Поддержание адекватной оксигенации тканей является основной целью. Начиная энтеральное питание в течение 36 часов с момента поступления на отделение интенсивной терапии уменьшило инфекционных осложнений.

Прогноз

Смертность колеблется от 30% до 100% , где шансы на выживание уменьшается как количество органов , участвующих возрастает. С 1980 - х годов уровень смертности не изменилась. У больных с сепсисом , септическим шоком или полиорганная недостаточность, которая обусловлена крупной травмой , то rs1800625 полиморфизм представляет собой функциональный полиморфизм единичного нуклеотида , часть рецептора для продвинутых конечных продуктов гликирования (RAGE) трансмембранного рецептора гена (части иммуноглобулина надсемейство ) и дает принимающую восприимчивость к сепсису и MODS у этих больных.

история

Историческое происхождение концепции MODS заключается в следующем. В течение многих лет, некоторые пациенты были свободно классифицированы как имеющий сепсис или синдром сепсиса . В последние годы, эти понятия были уточнены - так что есть конкретные определения сепсиса - и две новые концепции были разработаны: ССВО и СПОН.

Сепсис и септический шок закономерно относятся к наиболее тяжелым заболеваниям, показатели смертности при которых варьируют от 30 % до 50 % [10]. Эволюция взглядов на причины, механизмы развития, клинические проявления и формы сепсиса служит поводом для проведения регулярных согласительных конференций и выполнения дальнейших клинико-экспериментальных исследований. Согласно решениям третьего международного консенсуса по определению сепсиса и септического шока (сепсис – 3), сепсис является опасной для жизни дисфункцией органов, развившейся вследствие дизрегуляторной реакции макроорганизма на инфекцию [19]. То есть в настоящее время основным проявлением сепсиса считается наличие органной недостаточности.

Среди основных органов-мишеней, поражаемых при сепсисе, особое место занимает печень, обеспечивающая защиту организма от развития инфекционных заболеваний и являющаяся важным звеном формирования синдрома полиорганной недостаточности [5, 11].

Цель работы: анализ данных литературы о роли печени в развитии и прогрессировании сепсиса.

Как известно, печень участвует в регуляции практически всех основных путей метаболизма, что обеспечивается наличием различных типов клеток. Паренхима органа представлена гепатоцитами, составляющими порядка 60 % от общего количества клеток. Остальные – это в основном так называемые синусоидальные клетки, представленные, в частности, эндотелиальными клетками, звездчатыми макрофагоцитами (клетками Купфера) и перисинусоидальными (звездчатыми) клетками (клетками Ито).

И гепатоциты и клетки Купфера могут быть активированы при помощи патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs) (в частности, эндотоксином), вследствие чего запускается секреция ряда провоспалительных цитокинов, обеспечивающих повышенное поступление нейтрофилов для обезвреживания бактерий и / или бактериальных продуктов, циркулирующих в кровотоке. В условиях инфекции и при развитии сепсиса гепатоциты участвуют в регуляции иммунного ответа и сдвига метаболизма в сторону глюконеогенеза [3, 11]. В результате взаимодействия рецепторов гепатоцитов с растворимыми медиаторами сепсиса, включая эндотоксин, цитокины, вазоактивные вещества, происходит изменение их метаболизма в сторону повышения захвата аминокислот, мочевинообразования, увеличения синтеза факторов свертывания крови, системы комплемента, а также белков острой фазы воспаления. Паренхиматозные клетки печени являются также продуцентами и реактивных радикалов кислорода.

Клетки Купфера, составляющие порядка 25 % от всех резидентных макрофагов организма человека, осуществляют элиминацию циркулирующих бактерий и эндотоксина. В этой связи пациенты с хроническими заболеваниями печени характеризуются не только нарушенным клиренсом эндотоксина, но и более высокой восприимчивостью к инфекции [17].

Установлено, что клетки Купфера способны продуцировать целый ряд провоспалительных медиаторов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), известный как ключевой цитокин развития синдрома системной воспалительной реакции, а также белки острой фазы и оксид азота (No). Взаимодействие клеток Купфера с циркулирующими клетками крови (лейкоцитами, тромбоцитами, эритроцитами) приводит к развитию так называемых лейкостазов в печеночных синусоидах и усилению провоспалительных реакций. Так, в печени пациентов без признаков инфекционного поражения лейкоциты составляют порядка 1–2 % от общего числа непаренхиматозных клеток, а при сепсисе их количество увеличивается в 10–20 раз в течение нескольких часов. Эндотелиальные клетки печеночных синусоидов регулируют обмен веществ и молекул между циркулирующей кровью и перисинусоидным пространством Диссе. В условиях же сепсиса эндотелиоциты приобретают прокоагулянтную способность, обеспечивающую адгезию, активацию и миграцию лейкоцитов [16]. Одновременно с этим в эндотелиоцитах отмечается секреция провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 6), а также оксида азота и оксида углерода, что приводит к нарушениям системной и внутрипеченочной гемодинамики.

К сожалению, развивающиеся при сепсисе нарушения функции печени не однозначны, в связи с чем выделяют два основных варианта клинических проявлений [12, 23]. Первый – это гипоксический гепатит, развивающийся главным образом в результате нарушений кровотока в магистральных сосудах. Второй – это желтуха или сепсис-индуцированный холестаз, обусловленный преимущественно внутрипеченочными повреждениями.

Частота выявления гипоксического гепатита при септическом шоке составляет, по данным [12], 32 % от всех случаев его развития у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, в ряде наблюдений он может привести к фульминантной печеночной недостаточности. При кардиогенном шоке гипоксический гепатит считается вторичным, поскольку развивается из-за уменьшения сердечного выброса и снижения доставки кислорода. Вместе с тем нарушения гемодинамики в печени не всегда приводят к развитию гипоксического гепатита. Важную роль в его развитии отводят зндотоксину и провоспалительным цитокинам. Авторами в экспериментах по моделированию системной эндотоксинемии у собак было установлено снижение напряжения кислорода в ткани печени. Имеются также указания о роли реоксигенации в развитии гипоксического гепатита, обусловленного процессами ишемии / реперфузии, а также окислительного стресса, ранней активации клеток Купфера и вторичной активации циркулирующих нейтрофилов [23].

Клинико-биохимические проявления гипоксического гепатита характеризуются первоначальным (в первые 24 часа) повышением в сыворотке крови уровней активности трансаминаз и лактатдегидрогеназы с последующим снижением их уровней через 2–3 дня и нормализацией показателей примерно через две недели.

Согласно данным литературы [12], в основе диагностики гипоксического гепатита лежат три критерия:

● клинические признаки сердечной, сосудистой или дыхательной недостаточности;

● длительное или транзиторное повышение в сыворотке крови активности амино-трансфераз (в 20 раз по сравнению с верхней границей нормальных показателей);

● исключение других возможных причин развития некроза ткани печени.

В качестве характерного признака используется и значительное снижение количества протромбина, ответственного за развитие геморрагического синдрома [14]. У 65 % пациентов отмечается повышение в сыворотке крови концентрации креатинина (более 20 мг/л или 177 мкмоль/л), которое, скорее всего, связано с формированием уже почечной недостаточности в условиях нарушения системного кровообращения. Несомненно, что при гипоксическом гепатите может наблюдаться и повышение уровня билирубина, но в большинстве случаев без визуальных признаков желтухи.

Признаки желтухи выявляются примерно у 20 % больных, страдающих сепсисом и / или внепеченочными инфекциями [23]. Кроме того, она может наблюдаться у пациентов, перенесших тяжелую травму и имеющих признаки синдрома системной воспалительной реакции. Считается, что любая разновидность системной инфекции (бактериальная, вирусная, простейшими) может привести к развитию желтухи, но чаще всего она проявляется при грамотрицательной бактериальной инфекции. Наиболее часто желтуха отмечается при внутрибрюшных инфекциях, в частности при перитоните, дивертикулите, аппендиците. Такие заболевания, как пневмония, инфекционный эндокардит, менингит и инфекции мочевыводящих путей, также способствуют ее развитию.

Обычно признаки желтухи определяются через 2–7 дней после начала бактериемии [13]. Тем не менее бактериемия не является четким предвестником развития печеночной дисфункции или холестаза. Так, примерно одна треть пациентов с сепсисом имеет признаки холестатической желтухи за 1–9 дней до первых положительных результатов посева крови. Наиболее часто такое наблюдается у пациентов с недостаточностью кишечного барьера (из-за сепсиса, шока, воспалительных или инфекционных поражений кишечника), что приводит к развитию бактериальной транслокации из просвета кишечника в систему воротной крови при отсутствии клинически выявляемой бактериемии.

Наиболее характерным биохимическим показателем считается гипербилирубинемия (75–80 % конъюгированного) по сравнению с небольшим повышением уровней щелочной фосфатазы и трансаминаз в сыворотке крови. Концентрация билирубина в сыворотке крови составляет, как правило, от 85 до 170 ммоль/л, но может превышать и 500 ммоль/л. Повышение уровня билирубина в сыворотке крови при сепсисе отмечается, как правило, в случаях развития уже полиорганной недостаточности, при этом высокие его концентрации сочетаются с плохим прогнозом. Однако следует добавить, что в подобных случаях должны быть исключены другие причины нарушения функций печени, в частности ишемический и медикаментозный гепатит.

Согласно данным литературы, сепсис-индуцированную дисфункцию печени подразделяют на раннюю и позднюю [20] или первичную и вторичную [21]. Ранняя (первичная) печеночная дисфункция возникает в первые часы сепсиса и связана с гипоперфузией гепатоспланхнической области. Важную роль при этом играют нарушения микроциркуляции, в том числе вследствие развития синдрома диссеминированного свертывания крови [11]. Именно ишемия и гипоксия вызывают повреждение клеток печени, проявляющееся повышением концентрации сывороточных маркеров повреждения печени (трансаминаз, лактатдегидрогеназы, билирубина). При этом развивающиеся нарушения способны к восстановлению при адекватной интенсивной терапии. Поздняя печеночная дисфункция считается более тяжелым и коварным процессом. Она обусловлена синергическим действием микроорганизмов, эндотоксинов, медиаторов воспаления и характеризуется выраженными нарушениями структуры и функции печени с формированием полиорганной недостаточности [22]. В качестве подтверждения G. Szabo с соавт. [22] приводят данные о нарушении функций печени после инфузии эндотоксина или фактора некроза опухоли при отсутствии выраженных изменений циркуляции крови.

Вместе с тем из анализа данных литературы можно заключить, что на сегодняшний день не существует четкого однозначного критерия развития печеночной дисфункции и ее недостаточности, что, соответственно, не позволяет провести и объективный анализ частоты ее развития при сепсисе. Так, K.E. Sands c соавт. [18] определяют печеночную недостаточность при наличии комплекса изменений: увеличения в сыворотке крови содержания общего билирубина более 2 мг/дл (> 34 мкмоль/л) и повышения уровня щелочной фосфатазы или аминотрансфераз более чем в два раза по сравнению с нормальными показателями. При изучении 1342 наблюдений сепсис-синдрома печеночная недостаточность отмечалась у 12 % больных в течение 28 дней от начала заболевания [18]. В то же время, согласно данным D.C. Angus с соавт. [8], печеночная недостаточность фигурировала лишь в 1,5 % наблюдений при анализе кодов патологических состояний и заболеваний, согласно МКБ-9, выявленных у 192980 больных с тяжелым сепсисом в семи штатах США.

При обследовании 312 пациентов с септическим шоком [9] установили развитие печеночной недостаточности в 20 % наблюдений в течение 72 часов от начала лечения. Печеночная недостаточность определялась по наличию как минимум двух из трех критериев:

● содержание общего билирубина более 2,5 мг/ дл (> 43 мкмоль/л),

● уровень аланинаминотрансаминазы в сыворотке в крови более чем в два раза превышает верхнюю границу нормы,

● протромбиновое время или международное нормализованное отношение более чем в 1,5 раза превышает контрольные значения [9].

Согласно решениям Международной конференции по определению сепсиса [15], для диагностики полиорганной недостаточности рекомендуется использовать шкалу Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) и Logistic Organ Dysfunction System (LODS) шкалу. Рекомендованные системы основаны на количественной оценке степени выраженности дисфункции отдельных органов, в том числе и печени. В шкале SOFA в качестве маркера используется билирубин, в системе LODS – билирубин и протромбин.

Другим важным моментом, сдерживающим выяснение роли печени в развитии сепсиса, является, на наш взгляд, относительно малое количество работ, посвященных морфологическому изучению органов и тканей, включая печень, у больных, страдающих и / или погибших от сепсиса. Более того, большинство работ по патологии сепсиса в последнее время выполнены в экспериментах на животных либо посвящены молекулярным исследованиям.

Тем не менее при аутопсийном исследовании тел больных, погибших от сепсиса и особенно от септического шока, наблюдается увеличение размеров и массы печени. В случае присоединения ДВС-синдрома печень, как со стороны капсулы, так и на разрезе, имеет пёстрый вид за счёт множественных кровоизлияний. При микроскопическом изучении препаратов ткани печени отмечаются отложения фибрина и скопления нейтрофилов в синусоидах [6]. Повреждения и некрозы гепатоцитов локализуются преимущественно в III зоне ацинусов (центральных отделов долек) [5]. К характерным признакам также относятся повреждения и уменьшение количества эндотелиоцитов и клеток Купфера, что более наглядно проявляется при иммуногистохимических исследованиях с антителами к CD 31, CD 34 и CD 68 [1, 2]. Наличие явлений холестаза при отсутствии внепеченочной обструкции служит дополнительным критерием поражения печени при сепсисе [7].

Таким образом, печень играет важную роль в развитии и прогрессировании сепсиса. Выполняя функции детоксикации и элиминации циркулирующих микроорганизмов, клетки печени способны вырабатывать разнообразные провоспалительные цитокины и биологически активные вещества, усугубляющие повреждение ткани печени и прогрессирование заболевания. Клиническими вариантами развития печеночной дисфункции при сепсисе считаются гипоксический гепатит и сепсис-индуцированный холестаз. Относительно малое количество работ, посвященных морфологическому изучению органов и тканей, включая печень, у больных, страдающих и / или погибших от сепсиса, свидетельствует о необходимости проведения полноценных клинико-патологоанатомических сопоставлений для выяснения звеньев патогенеза печеночной и полиорганной недостаточности.

, MD, MBA, Stanford University Medical Center

Last full review/revision February 2018 by Paul M. Maggio, MD, MBA

Сепсис представляет собой спектр заболеваний с риском смерти, колеблющимся от умеренного (например, 10%) до значительного (например, > 40%) в зависимости от различных возбудителей и факторов со стороны хозяина, наряду со своевременностью выявления и предоставления соответствующего лечения.

Септический шок является разновидностью сепсиса со значительно повышенным уровнем смертности в связи с серьезными нарушениями кровообращения и/или клеточного метаболизма. Септический шок предполагает наличие персистирующей гипотонии (определяется как потребность в вазопрессорах для поддержания среднего артериального давления ≥ 65 мм рт. ст., и уровень сывороточного лактата > 18 мг/дл [2 ммоль/л], несмотря на реанимационные мероприятия, проведенные в достаточном объеме [1]).

Понятие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), которое определяется специфическими нарушениями жизненно важных функций и результами лабораторных исследований, уже давно используется для выявления сепсиса на ранних стадиях. Однако было обнаружено, что критерии ССВО имеют недостаточную чувствительность и специфичность при повышенном риске смерти, что является основным аспектом использования такой концептуальной модели. Отсутствие специфичности может быть обусловлено тем, что ССВО чаще является адаптивным, а не патологическим ответом.

Справочные материалы

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al: The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA 315:801–810, 2016.

Этиология

Большинство случаев септического шока вызвано внутрибольничными грамотрицательными бактериями или грамположительными кокками и часто возникает у пациентов с ослабленным иммунитетом и у пациентов с хроническими заболеваниями. Реже возбудителями являются грибы рода Candida. Следует заподозрить послеоперационную инфекцию (глубокую или поверхностную) в качестве причины септического шока у пациентов, которые недавно перенесли операцию. Неспецифическая, редкая форма шока, вызванная токсинами стафилококков и стрептококков называется синдромом токсического шока.

Септический шок встречается чаще у новорожденных ( Неонатальный сепсис), у пожилых людей и беременных женщин. Предрасполагающие факторы включают:

Лейкопению (особенно, связанную с раком или лечением цитотоксическими лекарственными средствами)

Наличие инвазивных устройств (в том числе эндотрахеальных трубок, сосудистых или мочевых катетеров, дренажей и других инородных материалов)

Первоочередным лечением являются антибиотики или кортикостероиды

К наиболее распространенным локализациям инфекции относятся легкие, мочевые и желчные пути и ЖКТ.

Патофизиология

Патогенез септического шока полностью не изучен. Воспалительные агенты (например, бактериальный токсин) провоцируют выработку провоспалительных медиаторов, включая ФНО и ИЛ-1. Эти цитокины вызывают нейтрофильно-эндотелиальную клеточную адгезию, активируют механизмы свертывания крови и обуславливают образование микротромбов. Они также способствуют высвобождению других медиаторов, включая лейкотриены, липоксигеназу, гистамин, брадикинин, серотонин и IL-2. Им противостоят противовоспалительные медиаторы, такие как IL-4 и IL-10, в результате механизма обратной отрицательной связи.

Сначала артерии и артериолы расширяются, уменьшается периферическое артериальное сопротивление; сердечный выброс, как правило, увеличивается. Этот этап называется тепловым шоком. Позже, сердечный выброс может уменьшиться, падает АД (с или без увеличения периферического сопротивления), и появляются типичные признаки шока.

Даже на стадии увеличенного сердечного выброса, вазоактивные медиаторы приводят к тому, что кровоток минует капилляры (распределительный дефект). Ослабленный капиллярный ток из этого шунтирования наряду с капиллярной обструкцией микротромбами уменьшают доставку кислорода и снижают выведение углекислого газа и других продуктов распада. Гипоперфузия приводит к дисфункции, а иногда и к недостаточности одного или более органов, включая почки, легкие, печень, мозг и сердце.

Коагулопатия может развиться из-за внутрисосудистой коагуляции с участием основных факторов свертывания крови, усиленного фибринолиза, и чаще комбинации обоих.

Клинические проявления

Симптомы и признаки сепсиса могут быть малозаметными и часто легко принимаются за проявления других заболеваний (например, белая горячка, первичная дисфункция сердца, эмболия легочной артерии), особенно у послеоперационных больных. У пациентов с сепсисом, как правило, отмечаются: лихорадка, тахикардия, обильное потоотделение и тахипноэ; АД остается в норме. Также могут присутствовать другие признаки инфекции, являющейся ричиной сепсиса. По мере ухудшения состояния больного с сепсисом или при развитии септического шока ранним симптомом, особенно у пожилых людей и маленьких детей, может быть спутанность сознания или снижение активности. АД снижается, однако кожа остается парадоксально теплой. Позже, конечности становятся прохладными и бледными с периферическим цианозом. Дисфункция органов приводит к появлению дополнительных симптомов и признаков в зависимости от пораженного органа (например, олигурия, одышка).

Диагностика

АД, частота сердечных сокращений и мониторинг кислородного статуса

Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, уровень электролитов, креатинина и лактата

Показания инвазивного центрального венозного давления (ЦВД), Pa O ₂ и сатурации кислорода в центральной вене (ScvO₂)

Бактериологический посев крови, мочи и других потенциальных очагов инфекции, в том числе из ран у пациентов после операции

Сепсис подозревают, когда у пациента с известной инфекцией развиваются системные симптомы воспаления или органной дисфункции. Аналогичным образом, у пациентов с необъяснимыми признаками системного воспаления необходимо изучить наличие инфекционных заболеваний в анамнезе, провести медицинский осмотр и лабораторные исследования, которые включают общий анализ мочи и бактериологический посев мочи (особенно у пациентов с постоянными катетерами), бактериологический посев крови и посевы других подозрительных жидкостей организма. Пациентам с подозрением на хирургическую или скрытую причину сепсиса может потребоваться УЗИ, КТ или МРТ в зависимости от предполагаемого источника. При тяжелом сепсисе уровни C- реактивного белка и прокальцитонина в крови часто повышены и могут облегчить постановку диагноза, но эти показатели не являются специфичными. Диагноз основывается прежде всего на клинических проявлениях.

Другие причины шока (например, гиповолемия, инфаркт миокарда) должны быть исключены с помощью анамнеза, медицинского осмотра, электрокардиограммы и анализа кардиомаркеров в сыворотке крови. Даже в отсутствие ИМ гипоперфузия, обусловленная сепсисом, может привести к появлению признаков ишемии на электрокардиограмме, включая неспецифические отклонения ST-T, инверсии зубца T, наджелудочковые и желудочковые экстрасистолии.

Важно выявить дисфункцию органа как можно раньше. Был разработан ряд систем оценки, но шкала динамической оценки органной недостаточности (шкала SOFA) и шкала quick SOFA (qSOFA) были одобрены в отношении риска смерти и являются относительно простыми в использовании.

С помощью критериев шкалы qSOFA выявляют пациентов, которым необходимо провести дальнейшие клинические и лабораторные исследования (должны присутствовать все 3 критерия):

Частота дыхания ≥ 22/мин

Систолическое АД ≤ 100 мм рт. ст.

Оценка по шкале SOFA является более надежной, но требует проведения лабораторных исследований ( Шкала динамической оценки органной недостаточности (SOFA)).

≥ 400 мм рт. ст. (53,3 кПа)

12,0 мг/дл (204 мкмоль/л)

САД ≥ 70 мм рт. ст.

САД 15 мкг/кг/мин в течение ≥ 1 ч

Эпинефрин > 0,1 мкг/кг/мин в течение ≥ 1 ч

Норэпинефрин > 0,1 мкг/кг/мин в течение ≥ 1 ч

5,0 мг/дл (440 мкмоль/л)

* Более высокий балл указывает на лучшее состояние неврологических функций.

F IO ₂ = фракция вдыхаемого O₂; кПа = килопаскали; САД = среднее артериальное давление; Pao₂ = парциальное давление кислорода артериальной крови.

По материалам Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al: The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA 315:801-810, 2016.

Проводят ОАК, ГСАК, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, анализ уровней электролитов в сыворотке, азота, мочевины крови и креатинина, P co ₂ и проб печени. Измерение уровня лактата в сыворотке или сатурации кислорода в центральной вене (ScvO₂) (или сразу оба анализа) могут помочь в определении лечения. Количество лейкоцитов может быть уменьшено ( 4 000/мкл) или увеличено (> 15 000/ мкл ), а количество ПМЯ-клеток может снизиться до 20%. В ходе развития сепсиса количество лейкоцитов может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от тяжести сепсиса или шока, иммунологического статуса пациента и этиологии инфекции. Одновременное использование кортикостероидов может увеличить количество лейкоцитов и, таким образом, маскировать изменения в анализах, связанные с проявлениями болезни.

Гипервентиляция с дыхательным алкалозом (низкий Pa co ₂ и повышенный pH крови) появляется рано, как реакция компенсации метаболического ацидоза. Уровень сывороточного бикарбоната обычно низкий, а уровни лактата в сыворотке и крови повышаются. Шок прогрессирует, метаболический ацидоз ухудшается, и снижается pH крови. Раннее развитие гипоксемической дыхательной недостаточности приводит к снижению соотношения PaO₂:F IO ₂, а иногда и к выраженной гипоксемии с Pa o ₂ 70 мм рт. ст. Диффузные инфильтраты на рентгенограмме грудной клетки могут появляться вследствие развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Уровень мочевины и креатинина обычно прогрессивно возрастают в результате почечной недостаточности. Значения билирубина и трансаминазы могут повыситься, хотя клинически выраженная печеночная недостаточность редко встречается у пациентов с нормальными исходными функциональными пробами печени.

У большинства пациентов с тяжелым сепсисом развивается относительная недостаточность коры надпочечников (т. е. нормальный или немного повышенный исходный уровень кортизола, который не увеличивается в значительной степени в ответ на дальнейший стресс или экзогенный АКТГ). Функция надпочечников может быть проверена путем измерения сывороточного кортизола в 8 часов утра , уровень 5 мг/дл считается неадекватным. При другом подходе уровень кортизола можно измерять до и после введения 250 мкг синтетического AКТГ; повышение уровня 9 мкг/дл считают недостаточным. Тем не менее, при резистентном септическом шоке проведение анализов на кортизол не требуется перед началом кортикостероидной терапии.

Измерения гемодинамики с помощью центрально-венозного или легочно-артериального катетера ( Мониторинг и обследование тяжелобольных пациентов : Методика) могут использоваться, когда неясен тип шока или необходимы большие объемы жидкости (например, > 4–5 литров 0,9% физиологического раствора в течение более, чем 6–8 ч). Эхокардиография, проведенная у постели больного в ОИТ, является практичным и неинвазивным альтернативным методом контроля гемодинамики. При септическом шоке сердечный выброс увеличивается, а периферическое сосудистое сопротивление уменьшается, в то время как при других формах шока сердечный выброс, как правило, снижается, а периферическое сосудистое сопротивление увеличивается. Показатели ЦВД и давления заклинивания в лёгочной артерии (ДЗЛА) вероятнее всего будут в норме при септическом шоке, в отличие от гиповолемического, обструктивного или кардиогенного шока.