Роль хеликобактер пилори в развитии язвенной болезни

РОЛЬ ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗА В ПОРАЖЕНИИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

Важным моментом в развитии гастроэнтерологии стало открытие в 1983 г. желудочных микробов, отнесенных вначале к Campilobacter, а затем ввиду наличия существенных культуральных особенностей выделенных в новый род - Helicobacter с сохранением видового названия - pylori. Опрос гастроэнтерологов, проведенный недавно в Великобритании, показал, что около 30% из них не признают роли Helicobacter pylori (HP) в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК), больше половины - в развитии язвенной болезни желудка (ЯБЖ), 83% - в развитии рака желудка [76]. В связи с этим проблема изучения инфекционной природы поражения желудка и двенадцатиперстной кишки и популяризация этих знаний в медицинской среде представляются очень актуальной. HP - спиралевидная, с несколькими жгутиками, микроаэрофильная, грамотрицательная бактерия, выделяющая в большом количестве уреазу. Последняя расщепляет мочевину, благодаря чему вокруг микроба образуется слой 002 и аммиака, предупреждающий гибель микробов при контакте с соляной кислотой желудка. Высокая концентрация СО^, кроме того, способствует быстрому росту бактерий [40]. Эти микробы синтезируют супероксиддисмутазу и каталазу, которые тормозят фагоцитоз, и несколько разновидностей фосфолипаз, расщепляющих фосфолипиды слизистого барьера желудка [83]. От повреждающего действия кислоты бактерии защищает также расположение под слоем слизи, где ионы водорода нейтрализованы пристеночной секрецией бикарбонатов. Бактерии, проникшие благодаря особенностям своей формы через защитный слой слизи, фиксируются на покровно-ямочном эпителии или проникают в межклеточное пространство. Но адгезируется только незначительная часть штаммов HP. Причем изъязвления возникают только при инфицировании штаммами, способными к прилипанию [85]. Желудочный эпителий является специфичным для адгезии HP. что подтверждается наличием у него особых рецепторов. Вероятно, из-за способности клеток желудка к эндоцитозу HP оказывается также внутри этих клеток, поэтому антимикробная терапия не всегда эффективна. Излюбленная локализация микробов - антральный отдел желудка, намного реже они обнаруживаются в области тела и дна желудка, а их пребывание в двенадцатиперстной кишке подтверждено лишь в участках желудочной метаплазии [911. Выделяемые HP ферменты непосредственно повреждают клетки желудка, а также разрушают фосфолипидный слой на поверхности слизистого геля желудка и уменьшают толщину слоя слизи [81, 83], при этом собственная соляная кислота и пепсин разрушают эпителий. Прямое токсическое действие на него, как показано в эксперименте, оказывает и окружающий микробы аммиак [551. Несомненно, повреждают слизистую оболочку желудка стимулированные HP клеточные факторы иммунного ответа [801, в частности нейтрофильные гранулоциты [22], миеломоноцитарные клетки (63], а также лимфоциты [12], в том числе сенсибилизированные к "кишечному" антигену [23]. Появление этих клеток в участках скопления микробов объясняют хемотаксической реакцией на так называемый вакуольный токсин HP, который и сам является причиной вакуольной дегенерации и гибели клеток [47]. Различные штаммы HP оказывают разное повреждающее действие на слизистую оболочку желудка. Так, штаммы, продуцирующие "ассоциированный" белок, названный Cag А, и "вакуольный токсин", которые стимулируют выработку интерлейкина-8, достоверно чаще вызывают тяжелые гистологические изменения, в том числе геморрагический гастрит и изъязвления [46,58]. Описанные свойства бактерий приводят к тому. что появление HP на слизистой оболочке желудка всегда является причиной видимых изменений даже в случаях так называемого бессимптомного носительства [49]. Хотя, следует отметить, что не все авторы согласны с этим утверждением [22]. В свете инфекционной теории поражения гастродуоденальной зоны получили объяснение результаты исследования такого звена защитного механизма слизистой оболочки желудка, как простагландины (ПГ). Ранее было неясно, почему уровень ПГЕ+ПГА в желудочном соке больных хроническим гастритом (ХГ) с пониженной кислотообразующей функцией желудка выше, чем у здоровых, и почему ремиссия при суперацидном гастрите и Я Б ДПК не сопровождалась выраженным снижением уровня ПГЕ + ПГА [7]. G. Oderta и соавт. [81] показал. что уровень ПГЕ^ в слизистой желудка выше при ассоциации поражения с HP. он существенно снижается при их исчезновении и обратно пропорционален толщине слоя слизистого геля. Роль HP в патогенезе гастродуоденальной патологии хотя и не общепризнана, но очевидна, поэтому мы решили нс повторять здесь известные постулаты. В то же время представляется интересным анализ работ по распространенности хеликобактериоза в различных нозологических, возрастных и этнических группах людей. Этому микроорганизму отводится значительная роль в возникновении ХГ. В то же время попытка различных авторов выявить частоту обсеменения HP пациентов с ХГ без подразделения гастритов по клиническим проявлениям с использованием широко распространенной и признанной классификации P. Correa (24, 45, 57, 90] выглядят неубедительно [1, 2, 4, 18, 20, 25]. Так, гастрит типа В. или инфекционный, или диффузный антральный. всегда подразумевает инфицирование, а при аутоиммунном гастрите типа А (диффузный фундальный) обсемененность HP встречается с частотой, не превышающей таковую в популяции [3, 64]. Реже HP выявляют и при рефлюкс-гастрите, что связывают с морфологическими особенностями слизистой оболочки желудка (II, 25]. Поражение желудка при ХГ, связанном с HP, выражено сильнее, чем при ХГ без инфицирования [29]. При этом тяжесть поражения [61] и частота обострений [17] зависят от числа бактерий, и наоборот, при тяжелых, в частности эрозивных, изменениях обсемененность HP встречается чаще [2. 18, 20,21,24]. Значительное число статей посвящено распространенности HP при ХГ у детей. Она составляет от 36 до 89% [II. 16, 49]. Такой разброс данных связан с различным возрастом обследованных детей и разной информативностью используемых методик [52]. Именно последнее объясняет более высокий процент пораженности хеликобактериозом больных за рубежом. Степень обсемененности у взрослых пациентов выше, чем у детей и увеличивается с возрастом больных [4, 21, 49, 92, 97].

ЯБ является полиэтиологическим заболеванием, но открытие учеными J.R. Warren, B. Marshal (1983) роли Helicobacter pylori (Hp) в развитии ЯБ привело, с начала 80-х годов, к значительному переосмыслению этиологии и патогенеза данного заболевания [4,9,16,33].

Helicobacter pylori в настоящее время является основным инфекционным агентом, приводящим к развитию ЯБ. По своим биологическим свойствам Hp относится к микроорганизмам с окислительным типом метаболизма, вырабатывающим ферменты: уреазу, каталазу, оксидазу, щелочную фосфатазу, глютамин, аминопептидазу, ДНК-азу и цитотоксин, повреждающие эпителиальные клетки, образуя в них адгезивный бактериальный слой, тем самым участвуя в развитии язвенных поражений желудка [4,35,69,70,81]. Цитотоксин способствует продвижению бактерий в межклеточное пространство и образованию колоний, тем самым вызывая повреждение слизистой оболочки желудка (СОЖ) [34,55,67]. Уреаза вызывает расщепление мочевины, что приводит к образованию углекислого газа и аммиака, которые нейтрализуют соляную кислоту и, являясь важным фактором повреждения, воздействуют как на слой слизи, так и на клетки желудочного эпителия, продуцируя провоспалительные агенты [31]. Кроме того, Hp секретируют поверхностные белки и фактор активации тромбоцитов, которые являются медиаторами воспаления, активируют моноциты, несущие рецепторы к ИЛ-2 и вырабатывают свободные радикалы кислорода, тем самым способствуя выделению протеаз, фосфолипаз, разрушающих слизистый гель, вызывая хронический воспалительный процесс и иммунный ответ [40,41,43,75,85]. При этом уменьшается количество и вязкость слизи, снижается секреция соляной кислоты и пепсина вплоть до ахлоргидрии, что способствует устойчивой колонизации Hp, тем самым вызывая развитие неопластических процессов в стенке желудка [55].

Под влиянием Нр и активирования лейкоцитов происходит повреждение сосудистого эндотелия, нарушение микроциркуляции и трофики СОЖ, что ведет к развитию воспалительных, дистрофических и некробиотических изменений [58,77], определяя высокую частоту рецидивов язв после их заживления [6,10,12].

К предраковым состояниям относят рецидивирующие и длительно незаживающие формы язвенной болезни с ахлоргидрией [80], каллезные язвы, торпидное течение процесса рубцевания язвенного дефекта, полиповидные изменения СОЖ [10,11,16,25,31,35,62], сопутствующие атрофические и диспластические изменения [1,36,54]. Согласно рекомендациям Международного координационного комитета ВОЗ по гистологической классификации предраковых заболеваний желудка (1978), введено понятие дисплазия, в которое входят клеточная атипия, нарушение дифференцировки и структуры СОЖ.

При неблагоприятном течении ЯБ, ассоциированной с Hp и активном воспалительном процессе в СОЖ под влиянием факторов окружающей среды, вредных привычек, генетической предрасположенности усиливаются процессы пролиферации, что ведет к развитию и прогрессированию предраковых изменений в эпителии органа [9,22,63,83,87]. По данным ряда исследований, повреждения клеток СОЖ, вызывающих метапластические, диспластические изменения в эпителии желудка, связаны с аутоиммунной агрессией индуцированной Hp [6,9,22,23,40]. В зонах кишечной метаплазии и железистом эпителии СОЖ с признаками дисплазии выявляют кишечные антигены. Таким образом, ученые полагают, что трофические расстройства и диспластические изменения эпителия желудка сопровождаются антигенной перестройкой по кишечному типу [36], поэтому у больных ЯБ, ассоциированной с Hp, нередко выявляются данные патоморфологические нарушения на фоне кишечной метаплазии [80].

Данные о частоте малигнизации язв желудка вариабельны и противоречивы: от 4,6-28 % до 60 % [16,28], что объясняется сложностями дифференциальной диагностики ЯБ и первично-язвенной формы рака, встречаемой в 10-15 % всех случаев язв желудка [5].

Рак желудка (РЖ) является одним из наиболее распространенных форм рака и второй причиной онкологической смертности во всем мире [71]. В мире ежегодно диагностируется приблизительно от 700 000 до 900 000 новых случаев [71]. В России РЖ занимает третье место в структуре злокачественных заболеваний, а по показателям смертности - второе [18,30,38,39].

Показатели заболеваемости РЖ во всем мире отличаются друг от друга географически, причем в развитых странах в течение нескольких десятилетий отмечается снижение числа заболевших [45]. Выживаемость больных РЖ в мире варьируется в пределах 15 % при диагностике заболевания на более поздних стадиях и 65 % - при идентификации болезни на ранних стадиях.

В 1994 году Международное агентство по изучению рака включило Hp в список канцерогенов первой группы [83].

РЖ, как правило, выявляется в поздней стадии и зачастую хирургическое лечение его бывает неэффективным [18,19,25,28,29,38], поэтому в последние годы пытаются выявлять предраковые изменения СОЖ на ранних этапах с применением новых и усовершенствованных методов исследований.

Также, активно изучается эрадикация Hp как метод предупреждения развития предраковых состояний и профилактики РЖ [25,35,37,86]. Имеются сведения о том, что эрадикация Hp сопровождается обратным развитием морфологических изменений, таких, как атрофия, метаплазия, дисплазия, однако эти сведения носят противоречивый характер и требуют дальнейшего изучения [12,24,35,50,57].

Современный способ ФГДС в сочетании с методикой инсуфляции воздуха в полость желудка для расправления складок позволяет оценить состояние слизистой и под визуальным контролем взять биопсийный материал со дна язвы, ее краев и окружающей СОЖ, при этом опухолевидное изъязвление, ригидность стенки желудка, не раздуваемой воздухом, являются симптомами малигнизации язвы желудка. Для ранней диагностики кишечной метаплазии в СОЖ может использоваться метод хромогастроскопии с применением метиленовой сини. Ультразвуковое исследование желудка выявляет процессы, сопровождающиеся утолщением стенки органа в результате отека, фиброза, кровоизлияния, опухоли. Также, используются анализы крови больных ЯБ на основные биохимические показатели - уровень лактатдегидрогеназы и ß2-макроглобулина, определение уровня сывороточного гастрина, увеличение которого свидетельствует о наличии инфекционного агента в стенке желудке и атрофического гастрита. Гистологический метод кроме верификации микробного обсеменения СОЖ, позволяет оценить ее состояние воспаления, атрофии, метаплазии или малигнизации. Также, для выявления Hp используют высокочувствительный, специфичный метод гибридизации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в парафиновых срезах, а также ХЕЛПИЛЛ-тесты. Иммунологическая диагностика позволяет определять антитела в сыворотке крови больных с помощью серологических методов - реакции агглютинации, непрямой гемагглютинации, преципитации с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), а также, более специфичного и чувствительного теста с применением иммунного блоттинга выявляют антитела классов IgM, IgG, IgA в сыворотке крови к антигенам Hp и секреторные IgM, IgG в слюне и содержимом желудка, а также патогенность штаммов бактерии с CagA-статусом [42]. Современные экспресс-тесты с помощью твердофазного ИФА за несколько минут позволяют провести качественную оценку гуморального иммунного ответа на комплекс антигенов Hp. С 2000 года применяется тест-система для определения концентрации антигена Hp в кале с помощью количественного ИФА, цитогенетический метод FISH, а также тест URINELISA Hp Antibodi, основанный на твердофазном ИФА для определения микроба в моче больного ЯБ [15]. После расшифровки генома Hp стало известно, что онкогенными являются специфические участки ДНК некоторых штаммов микроба. Молекулярный метод идентификации штаммов Hp с применением полимеразной цепной реакции основан на выявлении фрагмента различных генов (cagA, ureC, vacA) микроорганизма в биоптатах СОЖ, зубном налете, слюне, копрофильтрате, желудочном соке [14,16].

Несмотря на положительный эффект от стандартных схем лечения ЯБ, частота случаев рецидивирующих, длительно незаживающих, рецидивирующих язв как риск развития предраковых изменений и РЖ в наше время остается высокой [25,28]. Эффективное, комплексное лечение ЯБ с сопутствующим неблагоприятным фоном должно приводить к восстановлению иммунного статуса и целостности эпителиального пласта в зоне язвенного дефекта в оптимальные сроки, восстанавливая функции желез, слизи, способствуя полноценной эрадикации Hp и дальнейшему предупреждению малигнизации язв [87].

Рецензенты:

Магазов Р.Ш., д.м.н., профессор, академик Академии наук Республики Башкортостан, г. Уфа.
Сыртланова Э.Р., д.м.н., главный врач поликлиники №33, г. Уфа.

Работа получена 20.10.2011.

, MD, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health

Last full review/revision July 2018 by Nimish Vakil, MD

H. pylori – это грамотрицательный микроорганизм спиральной формы, хорошо адаптированный к жизни в кислой среде. В развивающихся странах этот микроб часто вызывает хроническую инфекцию, заражение обычно проиходит в детстве. В США инфекция у детей встречается реже и увеличивается с возрастом: 50% инфицированы к возрасту 60 лет. Инфекция чаще встречается у чернокожих американцев, а также американцев латиноамериканского или азиатского происхождения.

Патофизиология

Эффекты от инфекции H. pylori зависят от локализации ее проявления в желудке.

Инфекция преимущественно антрального отдела приводит к увеличению продукции гастрина, возможно, за счет местного нарушения секреции соматостатина. В итоге гиперсекреция кислоты предрасполагает к препилорической или дуоденальной язве.

Инфекция преимущественно тела желудка приводит к развитию атрофического гастрита и снижению продукции кислоты, возможно, за счет увеличения местной продукции интерлейкина IL-1 β . Больные с инфекцией преимущественно тела желудка предрасопложены к язве желудка и аденокарциноме желудка.

У некоторых пациентов инфекция затрагивает и антральный отдел, и тело желудка, что приводит к различным клиническим эффектам. Во многих случаях инфекция H. pylori не проявляется никакими значимыми клиническими эффектами.

Продуцируемый бактерией H. pylori аммиак позволяет микроорганизму выживать в кислой среде желудка и может разрушать слизистый барьер. Цитотоксины и муколитические ферменты (например, протеаза, липаза), продуцируемые бактерией H. pylori, могут играть роль в повреждении слизистой желудка и последующем развитии ульцерогенеза.

У инфицированных лиц рак желудка развивается в 3–6 раз чаще. Развитие аденокарциномы тела желудка и его антрального отдела, но не рака кардии желудка, связано с инфекцией H. pylori. Другими ассоциированными с H. pylori опухолями являются лимфома желудка и лимфома лимфоидной ткани слизистых оболочек (ЛТСО) – моноклональная В-клеточная опухоль.

Диагностика

Уреазный дыхательный тест и определение антигена в кале

Скрининг бессимптомных лиц не целесообразен. Тесты проводят при диагностике язвенной болезни или гастрита. Тестирование после лечения необходимо для подтверждения эрадикации микроорганизма.

Серологические анализы в лабораторных и амбулаторных условиях на антитела к H. pylori обладают более чем 85%-й чувствительностью и специфичностью и прежде считались неинвазивными тестами, предпочтительными для первичного подтверждения инфекции H. pylori . Однако, поскольку распространенность инфекции снизилась, процент ложноположительных результатов при серологических анализах значительно возрос, что делает эти тесты слишком ненадежными в большинстве стран и регионов. В результате, для первичной диагностики предпочтение отдается уреазному дыхательному тесту и определению антигена в кале. Качественные методики дают положительный результат вплоть до 3-х лет после успешного излечения, а поскольку уровни антител существенно не изменяются в течение 6-12 мес. после лечения, серологические исследования обычно не используются для оценки эффективности лечения.

В мочевинном дыхательном тесте используется пероральный прием определенной дозы мочевины, меченной 13 С или 14 С. У инфицированного больного микроорганизм метаболизирует мочевину, что освобождает CO₂, который выделяется с выдохом и может быть количественно определен в пробе выдыхаемого воздуха, полученной через 20–30 мин после приема мочевины. Чувствительность и специфичность составляют > 95%. Мочевинные дыхательные тесты хорошо изучены для подтверждения эрадикации микроорганизма после лечения. Ложноотрицательные результаты возможны при недавнем приеме антибиотиков или одновременном приеме ингибиторов протонной помпы, поэтому повторные тесты следует проводить не ранее, чем через 4 недели и более после антибиотикотерапии и через неделю после лечения ингибиторами протонной помпы. H₂-блокаторы не оказывают влияние на тест.

Антигенный анализ кала, по-видимому, имеет сходную чувствительность и специфичность с мочевинным дыхательным тестом, особенно при первоначальной диагностике; методика соответствующего анализа кала, который можно выполнить в амбулаторных условиях, находится в состоянии разработки.

БУТ, при котором наличие уреазы бактерии в биопсийном образце вызывает изменение цвета специальной среды, служит диагностическим методом выбора для образца ткани. Гистологическое окрашивание биопсийного материала должно быть проведено для больных с отрицательным результатом БУТ, но клиническими признаками, подозрительными для инфекции H. pylori, недавним приемом антибиотиков или лечением ингибиторами протонной помпы. БУТ и гистологическое окрашивание имеют чувствительность и специфичность более 90%.

Лечение

Антибиотики (различные режимы) в сочетании с ингибитором протонной помпы

Для подтверждения эрадикации используют уреазный дыхательный тест, определение антигена в кале или эзофагогастродуоденоскопию

(См. также Руководство по тактике лечения инфекции Helicobacter pylori (Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection) от Американской коллегии гастроэнтерологов).

Пациентам с осложнениями (например, язвой, раком) необходимо проведение эрадикации микроорганизма. Эрадикация H. pylori в некоторых случаях может даже устранить ЛТСО-лимфому (но не другие опухоли, связанные с инфекцией). Терапия бессимптомной инфекции является спорным вопросом, однако признание роли H. pylori в развитии рака привело к разработке рекомендаций по лечению. Вакцины, профилактическая и терапевтическая (т.е. дополняющая лечение инфицированного пациента) находятся в состоянии разработки.

Эрадикация H. pylori требует многокомпонентной терапии, обычно с помощью антибиотиков в сочетании с препаратами, подавляющими выделение желудочной кислоты (1). Ингибиторы протонной помпы подавляют инфекцию H. pylori, а повышение желудочного рН, сопровождающее их использование, способно увеличить тканевую концентрацию и эффективность антимикробных средств, что создает враждебную среду для H. pylori.

Тройная терапия является наиболее часто назначаемой схемой лечения инфекции H. pylori. Следующие лекарственные средства применяются на протяжении 10–14 дней:

Ингибитор протоновой помпи (лансопразол 30 мг перорально 2 раза/день, омепразол 20 мг перорально 2 раза/день, пантопразол 40 мг перорально 2 раза/день, рабепразол 20 мг перорально 2 раза/день, или эзомепразол 40 мг перорально 1 раз/день)

Амоксициллин (1 г перорально 2 раза в день) или метронидазол 250 мг четыре раза в день

Кларитромицин (500 мг перорально 2 раза в день)

Тем не менее, во многих регионах мира, скорость развития резистентности к кларитромицину растет и неефективность тройной терапии является более вероятной. Таким образом, эта схема не рекомендуется для начальной терапии, кроме случаев когда ≥ 85% местных штаммов H. pylori являются чувствительными или схема лечения до сих пор является клинически эффективной в данной местности.

Для штаммов H. pylori с множественной лекарственной резистентностю, тройная терапия с рифабутином является эффективной (2).

Квадротерапия является лучшей начальной терапией в тех областях, когда резистентность к кларитромицину > 15%. При квадротерапии следующие лекарственные средства назначаются от 10 до 14 дней (3):

Висмут салицилат (524 мг перорально 4 раза в день)

Метронидазол 250 мг 4 раза в день

Тетрациклин 500 мг четыре раза в день

Инфицированные больные с язвой двенадцатиперстной кишки или желудка нуждаются в продолжении кислотосупрессивной терапии минимум до 4 недель. Эрадикация может быть подтверждена с помощью уреазного дыхательного теста, определения антигена в кале или эзофагогастродуоденоскопии, сделаних через 4 недели или более после завершения терапии. Подтверждение эрадикации целесообразно для всех пациентов, но является обязательным у пациентов, имеющих серьезные проявления инфекции H. pylori (например, язва, осложненная кровотечением). Без эрадикации инфекции есть вероятность развития рецедива язвенного кровотечения.

Лечение повторяют, если эрадикация H. pylori оказалась не завершенной. Если два курса не привели к успеху, то некоторые эксперты рекомендуют эндокопию для получения культуры и определения чувствительности к антбиотикам.

1. Yang JC, Lin CJ, Wang HL, et alYang JC, Lin CJ, Wang HL, et al: High-dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy for Helicobacter pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 13(5):895–905.e5, 2015. doi: 10.1016/j.cgh.2014.10.036.

2. Fiorini G, Zullo A, Vakil N, et al: Rifabutin triple therapy is effective in patients with multidrug-resistant strains of Helicobacter pylori. J Clin Gastroenterol 52(2):137–140, 2018. doi: 10.1097/MCG.0000000000000540.

3. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al: The Toronto consensus for the treatment of Helicobacter pylori infection in adults. Gastroenterology 151(1):51–69, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.006.

Основные положения

H. pylori - это грамотрицательный микроорганизм, в высшей степени приспособленный к существованию в кислой среде, чаще всего поражает желудок; заболеваемость этой инфекцией увеличивается с возрастом - к 60 годам зараженными оказываются около 50% людей.

Инфекция провоцирует развитие язвы желудка, двенадцатиперстной кишки и препилорической язвы, а также увеличивает риск аденокарциномы и лимфомы желудка.

Следует провести первоначальную диагностику с помощью мочевинного дыхательного теста или анализа стула на антигены; если по другим показаниям проводится эндоскопия, следует проанализировать образцы тканей, взятые на биопсию, используя быстрый уреазный тест или гистологическое окрашивание.

У больных с осложнениями (например, с язвенной болезнью, раком) должна назначаться эрадикационная терапия; типичная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы вместе с антибиотиками (например, кларитромицин плюс либо амоксициллин, либо метронидазол) или квадротерапию в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину.

Подтверждение результата лечения проводят с помощью уреазного дыхательного теста, определение антигена в кале или эзофагогастродуоденоскопии.

Дополнительная информация

Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection from the American College of Gastroenterology

М.Дж. Блейзер
Решение проблемы инфекции Helicobacter pylori неоднозначно

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Blaser M.J. In a world of black and white, Helicobacter pylori is gray. Ann Intern Med 1999;130:695—7.

Во всем мире лечение носителей инфекции Helicobacter pylori направлено на уничтожение данного микроорганизма. Открытие H. pylori [1] и выяснение ее роли в развитии язвенной болезни и рака желудка [2] стало началом новой эры в медицине. За относительно короткое время микрофлора желудка стала играть важную роль в медицинской практике. В данной статье анализируются различные аспекты взаимодействия между H. pylori и организмом человека. Прежде чем усовершенствовать методы диагностики и лечения этой инфекции, следует ответить на более общий вопрос: "Каким больным лечение этого заболевания принесет пользу?"

За последние 15 лет наши знания об инфекции H. pylori существенно расширились [2]. Известно, что после заражения в отсутствие антибактериальной терапии H. pylori обитает в организме в течение всей жизни. В конце концов это может привести к атрофическому гастриту (обычно он относится к поздним осложнениям инфекции). Известно также, что у носителей H. pylori в слизистой оболочке желудка наблюдается местная тканевая реакция (так называемый хронический активный гастрит), которая тем не менее в большинстве случаев протекает бессимптомно. До начала лечения инфекцию H. pylori можно достаточно надежно диагностировать с помощью эндоскопии (посев или гистологическое исследование биоптата слизистой желудка, уреазный тест), серологических тестов или определения уровня мочевины в выдыхаемом воздухе. При излечении инфекции уровень специфических антител в крови снижается так медленно, что серологические тесты нельзя использовать для оценки эффективности лечения в течение по меньшей мере 6 мес. Инфекция H. pylori повышает риск развития язвенной болезни, аденокарцином желудка, локализованных вне кардиальной части, и В-клеточных лимфом, растущих из лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT-лимфом) [2, 3]. В большинстве случаев излечение H. pylori благоприятно влияет на течение язвенной болезни и MALT-лимфом [2]. Согласно современным рекомендациям, при язвенной болезни показаны препараты, активные в отношении H. pylori, так как в этом случае эффективность терапии значительно перевешивает риск и стоимость. Однако такие больные составляют лишь малую часть носителей H. pylori.

Данные, требующие уточнения

Появляется все больше микробиологических и эпидемиологических доказательств в пользу того, что в прошлом H. pylori была гораздо более распространенным микроорганизмом и встречалась практически у каждого человека [4]. Связанное с индустриализацией изменение условий жизни способствует снижению числа носителей H. pylori [5]. Широкое применение антибиотиков и совместные усилия современных врачей, направленные на уничтожение H. pylori у большой части населения, вероятно, ускорили данный процесс. Если эта инфекция была столь распространенной (какой она и остается сейчас в большинстве развивающихся стран) и протекала в общем доброкачественно, не может ли колонизация организма человека данными микроорганизмами оказаться эффективной и экономически целесообразной?

Штаммы H. pylori характеризуются большим разнообразием. Появляются данные о том, что риск развития болезни у конкретного человека зависит от штамма, носителем которого он является. В западных странах носительство штаммов cagA + , vacA s1 и iceA1 связано с повышенным риском развития язвы двенадцатиперстной кишки, атрофического гастрита и аденокарцином желудка, локализованных вне кардиальной части [6—8]. К сожалению, различия в штаммахH. pylori между географическими регионами не позволяют обобщить данные о вирулентности H. pylori [9]. Это особенно справедливо для США, поскольку предки современных американцев были выходцами из разных регионов (Европы, Африки, Азии и Америки) и, соответственно, носителями разных штаммов H. pylori. Определение характера связи между генотипами микроорганизма и хозяина и клиническими исходами — одна из наиболее динамично развивающихся областей изучения H. pylori.

По мере исчезновения инфекции H. pylori, как и ожидалось, снижается частота развития язвенной болезни и рака желудка, локализованного вне кардиальной части. В то же время резко возросла частота таких заболеваний, как желудочно-пищеводный рефлюкс, синдром Бэрретта, а также аденокарцинома нижних отделов пищевода и кардиальной части желудка. В настоящее время у белых американцев аденокарциномы пищевода занимают ведущее место по частоте среди всех опухолей этой локализации, опережая плоскоклеточный рак, а среди опухолей желудка рак кардиальной части стал почти столь же распространенным, как и злокачественные опухоли более дистальных его отделов. Существует ли связь между этим явлением и снижением распространен

Адрес для корреспонденции: Martin J. Blaser, MD, Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University School of Medicine, A-3310 Medical Center North, 1161 21st Avenue South, Nashville, TN 37232-2605, USA.

ности H. pylori, еще предстоит выяснить. Результаты предварительных исследований позволяют предположить, что наличие H. pylori (особенно штаммов cagA + ) может предотвратить развитие указанных заболеваний [10—13]. Как ни парадоксально, именно с наличием штаммов cagA + связывают наибольший риск поражения не кардиального, а иных отделов желудка [7]. Если предварительные данные подтвердятся (в чем автор статьи уверен), клиническое значение инфекции H. pylori придется переоценить. Уничтожая этот микроорганизм и снижая риск развития заболеваний одной группы, не повышаем ли мы тем самым риск развития других? Все это позволяет предположить, не имеет ли носительство H. pylori не известных на сегодняшний день преимуществ, потеря которых может подвергнуть человека другой опасности? Одна из интересных гипотез состоит в том, что H. pylori защищает организм от патогенных микроорганизмов, проникающих пероральным путем; в настоящее время некоторые авторы пытаются получить экспериментальное подтверждение этой гипотезы [14].

Учитывая все изложенное, должны ли мы рассматривать носительство H. pylori как колонизацию или как инфекцию? Инфекция подразумевает, что микроорганизм причиняет хозяину вред. Колонизация — более широкий термин, предполагающий постоянное взаимодействие микро- и макроорганизма без уточнения, приносит ли оно вред хозяину или нет. В пользу гипотезы об инфекции говорит тот факт, что внедрение H. pylori в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта вызывает развитие ответной тканевой реакции и повышает риск развития некоторых заболеваний. С другой стороны, показано, что у животных, выращенных в стерильных условиях, собственная пластинка слизистой оболочки толстой кишки практически лишена клеток до тех пор, пока не восстановится нормальная микрофлора кишечника; в последующем в собственной пластинке появляются иммунные клетки и фагоциты, что расценивается как нормальная ответная реакция. Автор данной статьи уверен, что аналогичная реакция имеет место и в слизистой оболочке желудка при внедрении в нее H. pylori, хотя ее и называют хроническим активным гастритом. Streptococcus viridans и бактероиды — микроорганизмы, постоянно обитающие в организме человека — могут иногда вызывать эндокардит (St. viridans) и перитонит (бактероиды), однако в большинстве случаев их влияние благоприятно. Их физиологическая роль во многом сходна с ролью H. pylori. Носительство H. pylori повышает риск развития одних заболеваний (например, язвенной болезни) и снижает риск развития других (например, заболеваний пищевода). Поэтому для описания взаимодействия организма человека и H. pylori вместо термина "инфекция", по-видимому, лучше использовать более широкий термин "колонизация".

Проблемы, связанные с лечением инфекции H. pylori

Лечение инфекции H. pylori постоянно совершенствуется. В настоящее время оптимальная терапевтическая схема включает три или четыре препарата: обычно два антибиотика (амоксициллин, метронидазол, тетрациклин или кларитромицин), ингибиторы секреции соляной кислоты (ингибиторы H + -K + -АТФазы или H₂-блокаторы) и соли висмута [15]. Эффективность комбинированной терапии, назначаемой на 7—10-е сутки, превышает 90%. Однако тщательно проведенные исследования показали, что результаты, полученные в США, на 10—20% хуже, чем в Европе. Кроме того, не проводилось испытаний с прямым сравнением различных схем лечения. Устойчивость бактерий к макролидам (кларитромицин) и нитроимидазолам (метронидазол) значительно снижает эффективность лечения, причем количество устойчивых штаммов постоянно растет [16].

Еще более важный вопрос заключается в том, каким носителям H. pylori показано лечение? Данные многочисленных исследований свидетельствуют, что связь между излечением инфекции H. pylori и клинически значимым (т.е. более выраженным, чем эффект плацебо) уменьшением выраженности симптомов неязвенной диспепсии незначительна или вообще отсутствует [17]. Даже в исследованиях с наилучшими результатами эффект был кратковременным и наблюдался лишь у немногих больных [18]. Выявить группу больных с неязвенной диспепсией, которым лечение принесет пользу, невозможно. Несмотря на это во всем мире больным с неязвенной диспепсией назначают лечение, направленное на уничтожение H. pylori. Ответить на вопрос о соотношении пользы и вреда такого лечения частично позволит изучение связи между H. pylori и заболеваниями пищевода.

У некоторых больных колонизация слизистой оболочки желудка H. pylori вызывает развитие хронического атрофического гастрита, что в свою очередь может привести к развитию рака желудка кишечного типа. Может ли раннее начало лечения предотвратить развитие данных заболеваний? Испытание, проведенное в Японии, показало, что излечение инфекции H. pylori после удаления опухоли желудка, снижает вероятность развития рака желудка [19]. Хотя эти результаты предварительные, они позволяют предположить, что у некоторых больных профилактическое лечение инфекции H. pylori может снизить риск развития рака желудка, локализованного вне кардиальной его части. Таким образом, перед врачами стоит важная задача: определить, в каких группах больных эффективность лечения превосходит связанные с ним затраты и риск, и разработать простые методы выявления таких больных.

Перспективы изучения H. pylori

Изучение связи между инфекцией H. pylori и развитием некоторых заболеваний было начато врачами, особое внимание уделявшими симптомам и клиническим исходам. Такой подход оказался весьма эффективным, особенно в отношении язвенной болезни. До недавних пор не было разработано приемлемой модели биологического взаимодействия между H. pylori и организмом человека, а рассмотрение только клинических данных часто приводит к скрытым систематическим ошибкам.

Такой подход не учитывает отдаленные последствия вмешательства и отдает предпочтение сиюминутным результатам. Чтобы изучение H. pylori принесло наибольшую пользу, следует учитывать как ближайшие, так и отдаленные последствия уничтожения этого микроорганизма. Подобная модель должна быть экологически обоснованной и базироваться на понимании тех сил естественного отбора, которые с давних пор определяли взаимодействие организма человека и H. pylori [20].

Предположение Коха о роли H. pylori в развитии язвенной болезни так и не было окончательно подтверждено, хотя эта точка зрения остается общепринятой. Язвенная болезнь редко встречалась в то время, когда H. pylori была широко распространена в странах, которые сейчас называются развитыми, и по-прежнему не часто наблюдается во многих развивающихся странах, где практически все взрослое население является носителем данной инфекции [4, 5]. Почему же язвенная болезнь стала более распространенной в популяциях, где H. pylori исчезает? Почему частота этого заболевания различна среди мужчин и женщин, в то время как и те и другие одинаково часто оказываются носителями? Почему язвенная болезнь развивается лишь в определенном возрасте, тогда как носительство может быть пожизненным? Даже в том случае, если развитие язвенной болезни действительно связано с инфекцией H. pylori, многие важные вопросы, касающиеся данного микроорганизма, остаются нерешенными.

Прошло всего 15 лет с тех пор, как была открыта микрофлора желудка. В нашем обществе, где властвует технологический прогресс, врачи находятся под большим давлением — со стороны своих больных, организаций здравоохранения, прессы, фармацевтических компаний и своего собственного желания помочь — и потому охотно назначают новейшие средства лечения. Однако достижения такого масштаба, как открытие пенициллина, встречаются редко. Кроме того, чрезмерное применение любого, даже самого эффективного средства небезопасно.

Какую же тактику должны избрать врачи в отношении инфекции H. pylori? Автор данной статьи считает, что диагностировать и лечить ее необходимо только у больных с язвенной болезнью и MALT-лимфомами желудка. В этих случаях эффективность лечения, по-видимому, перевешивает связанные с ним риск и затраты. Вопрос о назначении лечения другим категориям больных должен быть решен только после завершения проводимых в настоящее время исследований, посвященных изучению H. pylori. Пятнадцать лет — слишком маленький срок для того, чтобы принять окончательное решение о необходимости уничтожения микроорганизма, сосуществующего с человеком в течение миллионов лет. Весьма вероятно, что врачи будущего будут прибегать к колонизации желудка определенными штаммами H. pylori с целью снижения риска развития некоторых заболеваний.

1. Warren J.R., Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis [Letter]. Lancet 1983;1:1273.

2. Dunn B.E., Cohen H., Blaser M.J. Helicobacter pylori. Clin Microbiol Rev 1997;10:720—41.

3. Parsonnet J., Hansen S., Rodriguez L., Gelb A.B., Warnke R.A., Jellum E., et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994;330:1267—71.

4. Blaser M.J. Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era. Gut 1998;43:21—7.

5. Parsonnet J. Incidence of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(Suppl2):45—51.

6. Atherton J.C., Peek R.M. Jr., Tham K.T., Cover T.L., Blaser M.J. The clinical and pathological importance of heterogeneity in vacA, encoding the vacuolating cytotoxin of Helicobacter pylori. Gastroenterolology 1997;112:92—9.

7. Blaser M.J., P ґ erez-P ґ erez J.I., Kleanthous H., Cover T.L., Peek R.M., Chyou P.H., et al. Infection with Helicobacter pylori strains possessing cagA associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach. Cancer Res 1995;55:2111—5.

8. Peek R.M. Jr., Thompson S.A., Donahue J.P., Tham K.T., Atherton J.C., Blaser M.J., et al. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome. Proc Assoc Am Physicians 1998;110:531—44.

9. Pan Z.J., van der Hulst R.W., Feller M., Xiao S.D., Tytgat G.N., Dankert J., et al. Equally high prevalences of infection with cagA-positive Helicobacter pylori in Chinese patients with peptic ulcer disease and those with chronic gastritis-associated dyspepsia. J Clin Microbiol 1997;35:1344—7.

10. Werdmuller B.F., Loffeld R.J.L.F. Helicobacter pylori infection has no role in the pathogenesis of reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1997;42:103—5.

11. Labenz J., Blum A.L., Bayerdorffer E., Meining A., Stolte M., Bцrsch G. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis. Gastroenterology 1997;112:1442—7.

12. Vicari J.J., Peek R.M., Falk G.W., Goldblum J.R., Easley K.A., Schnell J., et al. The seroprevalence of cagA positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1998;115:50—7.

13. Chow W.H., Blaser M.J., Blot W.J., Gammon M.D., Vaughan T.L., Risch H.A., et al. An inverse relation between cagA " strains of Helicobacter pylori infection and risk of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma. Cancer Res 1998;58:588—90.

14. Mattsson A., Lonroth H., Quiding-Jarbrink M., Svennerholm A.M. Induction of B cell responses in the stomach of Helicobacter pylori-infected subjects after oral cholera vaccination. J Clin Invest 1998;102:51—6.

15. Goodwin C.S. Antimicrobial treatment of Helicobacter pylori infection. Clin Infect Dis 1997;25:1023—6.

16. Megraud F. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori infection. Br Med Bull 1998;54:207—16.

17. Blum A.L., Talley N.J., O'Morain C., Van Zanten S.V., Labenz J., Stolte M., et al. Lack of effect of treating Helicobacter pylori infection in patients with nonulcer dyspepsia. Omeprazole plus Clarithromycin and Amoxicillin Effect One Year after Treatment (OCAY) Study Group. N Engl J Med 1998;339:1875—81.

18. McColl K., Murray L., EI-Omar E., Dickson A., EI-Nujumi A., Wirz A., et al. Symptomatic benefit from eradicating Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1998;339:1869—74.

19. Uemura N., Mukai T., Okamoto S., Yamaguchi S., Mashiba H., Taniyama K., et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on subsequent development of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prevent 1997;6:639—42.

Читайте также: