Пентаглобин в лечении сепсиса

Владельцы патента RU 2271221:

Изобретение относится к области медицины, и может применяться для лечения сепсиса. Поводят антибактериальную и инфузионную терапию. При этом дополнительно, после восполнения объема циркулирующей крови в составе инфузионной терапии больному вводят 30 тыс. ME противогангренозной поливалентной лошадиной сыворотки внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора NaCl. Первый 1 мл раствора вводят в течение 5 минут, а остальной объем в течение 1-1,5 часа. Способ позволяет оптимизировать имуннокорригирующую терапию без сенсибилизации организма больного. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно: реаниматологии, хирургии, урологии и гинекологии.

Сепсис - генерализованная, воспалительная реакция макроорганизма на чрезмерную микробную нагрузку, вызванная не столько циркуляцией в крови живых микроорганизмов, сколько избыточным поступлением в кровь структурных компонентов и молекул микробного происхождения из мест естественной колонизации (Н.В.Белобородин). Сепсис чаще вызывается микробами самого больного в госпитальных условиях (В.Д.Малышев).

Разработано много эффективных схем лечения сепсиса: дренирование очагов локализации и размножения микробов, антибактериальная терапия в сочетании с аминогликозидами, методы детоксикации путем воздействия на главные экскреторные органы, ингибиторы протеолиза (трентал, гордокс), респираторная поддержка (увлажненный кислород, ИВЛ), ультрафиолетовое облучение, иммуностимулирующая терапия.

Высокая летальность больных септическим шоком в отделениях интенсивной терапии, в среднем 40% от общей летальности, (В.Д.Малышев), является проблемой, заставляющей искать новые подходы к лечению сепсиса. Обширные травмы. хирургические вмешательства, иммунодепрессивная терапия, необоснованная антибактериальная терапия, интоксикация приводят к нарушению эубиоза, т.е. динамического равновесия микрофлоры человека и макроорганизма, нарушению колонизационной резистентности микробов. Аномально размножающиеся в других экологических нишах микробы активно продуцируют токсины. (А.В.Воробьев). Даже при высоком уровне реактивности макроорганизма и активном фагоцитозе интоксикация, нестабильность гемодинамики, каждый из этих факторов порознь, тем более в сочетании приводит к транслокации в кровь, ретикуло-эндотелиальную систему и соединительную ткань условно-патогенных микробов и их метаболитов. При лечении данной патологии используется препарат "пентаглобин".

"Пентаглобин" - это внутривенный иммуноглобулин, связывающий эндотоксин микробов.

В "Пентаглобине" в повышенном титре присутствует антитела к грамотрицательным бактериям. Раннее назначение пентоглобина, при грамотрицательном сепсисе и септическом шоке, увеличивает выживаемость больных.

Доза пентоглобина - 3-10 мл на кг в сутки, 3 дня подряд, в/в капельно (этиотропная и патогеническая терапия СШ, (А.Румянцев, Лекции по актуальным вопросам педиатрии, 2002 г.).

Противопоказания к введению препарата "Пентаглобина":

1. Нельзя вводить при высоком уровне сывороточного креатинина, т.е. при почечной недостаточности.

2. Введение Пентаглобина может отрицательно влиять на действие живых вакцин против вирусных заболеваний.

Побочные действия, которые могут быть на введение Пентаглобина: озноб, повышение температуры, головная боль, тошнота, рвота.

Описаны случаи асептического менингита после введения Пентаглобина.

В качестве прототипа нами взят способ лечения кишечного сепсиса иммуноглобулином нормальным человеческим (инструкция по применению утверждена Министерством Здравоохранения РФ 23.04.02 г.).

Иммуноглобулин нормальный человеческий представляет собой иммунологически активную белковую фракцию, действующим началом которой является иммуноглобулины различной специфичности. Препарат обладает также неспецифической активностью, повышая резистентность организма.

Биологические и иммунологические свойства - нейтрализация микробов и их токсинов, антителами, содержащимися в иммуноглобулине.

Способ введения: внутримышечно, внутривенно. Максимально вводимая разовая доза 0,2 мл на кг массы, повторное введение через 24-72 часа.

К недостатками прототипа можно отнести то, что он неустойчив к расщеплению под воздействием бактериальной протеазы, не всегда дает желаемый клинический результат, состояние сепсиса у больных может прогрессировать, приходится использовать другие средства.

Сущность предлагаемого способа в качестве изобретения заключается в следующем.

В составе инфузионной терапии, наиболее тяжелым, в прогностическом плане больным. предлагается использовать противогангренозную поливалентную лошадиную сыворотку - ПГС.

С 1967 года ПГС применяется для экстренной серопрофилактики в военно-полевых условиях и при травматических повреждениях в быту при нарушении целостности костных покровов. Инструкция по применению утверждена начальником главного управления лечебно-профилактической помощи МЗ СССР 14.11.1988 г.

Основной механизм действия противогангренозной поливалентной лошадиной сыворотки сводится к связыванию и нейтрализации экзо- и эндотоксинов микробов антителами содержащимися в сыворотке.

Способ. 30 тыс. ME противогангренозной поливалентной лошадиной сыворотки вводится в/в капельно, на 200 мл изотонического раствора NaCl после восполнения объема циркулирующей жидкости. При этом первые 1 мл в течение 5 мин, остальной объем в течение 1-1,5 часа.

В нашей практике ПГС введена 23 хирургическим и 9 соматическим больным с полиорганной недостаточностью. Все больные за исключением одного хирургического в удовлетворительном состоянии переведены в профильные отделения.

У всех больных, которым введена противогангренозная поливалентная лошадиная сыворотка, в ближайшие сутки отмечалась положительная динамика: улучшалась реакция на внешние раздражители, нормализовалась температура тела, показатели периферической крови, биохимические показатели, у оперированных больных разрешался парез кишечника.

Примеры конкретного выполнения способа.

1. История болезни №2087.

26.02.04. Доставлен больной с жалобами: на беспокойство, вздутие живота. повышение температуры, рвоту.

Из анамнеза: оперирован 16.02.04 г. Операция: дезинвагинация кишечника. Дивертикулостомия. Состояние тяжелое. Бледный. Микроциркуляторные расстройства. Токсико-эксикоз II ст. По зонду из желудка отходит - застойное желудочное содержимое зеленого цвета. В анализах: Hb - 88 г/л, L - 5,4·10 9 , СОЭ - 55 мм/ч.

26.02.04 г. релапаротомия. Резекция повздошной кишки. Послеоперационный диагноз: множественные перфорации, разлитой гнойный перитонит, инфекционный гастроэнтероколит, инфекционно-токсический гепатит. Инфекционно-токсический кордит.

В анализах повышены т/аминазы, (ALT - 1,4 AST - 1,6) Тимоловая проба (1,6 ед.) Общий белок 45,5 г/л. В анализах периферической крови: лимфоцитоз - 42, лейкоциты - 13,2·10 9 , СОЭ - 46 мм/ч. В анализах мочи следы белка, лейкоциты до 20 в поле зрения, бактерии.

Проводилось лечение. Респираторная поддержка, антибиотики, селективная деконтоминация, кардиотоники, гепатопротекторы, передуральное введение лидокоина, ингибиторы протеолиза, иммуностимулирующая терапия (иммуноглобулин - нормальный человеческий 3 дозы 27, 28, 29 февраля). На фоне проводимой терапии сохранялась интоксикация. Тахикардия. Парез кишечника - по зонду из желудка отходит кишечное отделяемое. 02.03.04 г. с составе инфузионной терапии, на 5 день операции перелита ПГС в/в капельно.

5.03.04 г. Состояние средней тяжести. Начато энтеральное кормление. 10.03.04 г. Больной в удовлетворительном состоянии переведен в профильное отделение. Сравнительный анализ периферической крови до и после введения ПГС отражен в таблице.

2. История болезни №374.

Больная, А, 2001 года рождения (2 года 5 месяцев) доставлена в ОРИТ 11.01.03 г. в крайне тяжелом состоянии из ЦРБ г. Гудермеса.

Из анамнеза: болеет 5 дней. Заболевание началось с повышения температуры до 38,5 С. беспокойства. Больной, в ЦРБ г. Гудермеса, для подавления теплопродукции, внутрь и наружно назначена яблочная эссенция (в разведении 2 чайные ложки на стакан воды), аспирин 1 /₂ тб., ампициллин. Планово: викасол, никотиновая кислота, глюконат кальция, гормоны в дозе 20 мг/кг сутки (1295 мг). В момент госпитализации в ОРИТ больная в коме I, выраженная одышка смешанного характера, температура тела - 38,8°С, тахикардия, микроциркуляторные расстройства, парез кишечника. На рентгенограмме - очаговоподобные тени. Печень и селезенка увеличена. Мочи нет.

В анализах периферической крови: лейкоциты 49,10, л, лимфонемия (3-4 в поле зрения - результат иммунодепрессии) на фоне введения больших доз гормонов. Свертываемость по Моравицу 1 минута 30 секунд, тромбоцитопения, анемия. В биохимическом анализе крови - повышены грансаминазы (ALt, Ast - 1,2 ммоль/л). Мочевина - 13 ммоль/л. В анализах мочи - сплошь лейкоциты, белок. Локально - нижние конечности багрово-синюшного цвета, на обеих конечностях (р. 3×4 см), пузыри с прозрачным содержимым.

Диагноз: 11.01.03 г. Химический ожог ротоглотки, пищевода, двухсторонняя пневмония, инфекционно-токсический гепатит, инфекционно-токсический кордит, кома. Тромбоз нижних конечностей. Сепсис.

На фоне проводимой респираторной поддержки (ИВЛ), антибактериальной терапии, гепаринотерапии (500 ед/кг массы), после восстановления ОЦК, на физиологическом растворе введена ПГС 1 доза (30 тыс. ME) 2 раза с интервалом 24 часа. На 3-й день после 2-кратного введения улучшилась реакция на внешние раздражители, нормализовалась температура тела и показатели периферической крови, стабилизировалась гемодинамика. Санировались очаги инфекции. В удовлетворительном состоянии больная направлена в г. Москву для аутотрансплантации.

3. История болезни №11293/545.

17.10.2003. Больной А, возраст 1 год, 1 месяц доставлен из центральной районной больницы (с. Акуша) с жалобами: боли в животе, рвота, повышение температуры до 38,9°С, беспокойство. В день обращения в анализах крови - лейкоциты 19,2·10 9 /л; Hb - 112 г/л; признаки системного воспаления.

В анализах мочи белок - 3,5 г/л. эритроциты, лейкоциты сплошь, бактерии +++.

17.10.2003 г. Операция: лапаротомия. Ревизия брюшной полости. Пиелостомия слева. Послеоперационный диагноз: врожденный гидронефроз слева на почве сужения пиелоуретрального сегмента. Консервативно: Ампиокс 500 мг 3 раза в сутки; Реополиглюкин; Свежезамороженная плазма, 10% раствор глюкозы, трентал, анальгетики.

23.10.2003 года - на шестой день после операции, состояние ухудшилось; рвота 3-кратная. Лихорадит - 39°С, тахикардия. ЧСС - 168 ударов в минуту. Локально: живот вздут, напряжен, болезненный при пальпации. По дренажу из брюшной полости отходит гнойное отделяемое, в области операционной раны инфильтрат. При ревизии раны - грязно-гемморагическая жидкость.

23.10.2003 г. Операция: люмботомия. Резекция лоханочно-мочеточникового сегмента. Пиелоуретеронеоанатомоз. Нефросгомия. Послеоперационный диагноз: врожденный стеноз пиелоурегрального сегмента. Гидронефроз. Состояние после лапаротомии, паранефрит, мочевой затек. Перитонит.

25.10.2003 г. Больной бледный, температура - 37,8°С. Рвота, стойкие микроциркуляторные расстройства. Локально: боли в животе, явление пареза кишечника, по зонду из желудка застойное отделяемое.

В анализах мочи - белок 0,3 г/л, лейкоциты, эритроциты. Визуально: моча концентрированная, с примесью эритроцитов. Уд. вес мочи 1023. Больному 25.10.2003 г. - внутривенно, капельное введение ПГС. 1 доза (30000 тыс. МЕ).

27.10.2003 нормализовалась температура тела, стабилизировались гемодинамические показатели, разрешился парез кишечника. Больной в удовлетворительном состоянии переведен в профильное отделение.

При использовании ПГС с лечебной целью, в комплексном лечении больных сепсисом отмечены положительные результаты у 30 больных при отсутствии побочных эффектов в ближайшие дни после введения.

Признаки, отличительные от прототипа:

- при лечении кишечного сепсиса данный препарат не использовался.

Полезность предлагаемого способа заключается в следующем:

- достижение стойкого, быстрого, положительного результата от одного или 2-кратного введения ПГС, уже на 2-й, 3-й день наблюдаются клинические и лабораторные результаты;

- оптимизация иммунно-коррегирующей терапии без сенсибилизации организма больного;

- сокращение сроков пребывания в стационаре тяжелых больных;

- отсутствие противопоказания к введению препарата;

- устойчивость к расщеплению бактериальными токсинами и ферментами.

Показатели периферической крови и t - реакции до и после введения ПГС
Дата	19.01.	23.01.	9.03.	18.03.	19.03.	23.03.	5.04.
Лейкоциты	9,2	6,4	7,7	8,8	7,8	7,7	7,9
Лимфоциты	38	23	55	47	38	55	27
Палочкоядерные	0	0	0	1	1	0	2
Дата	4.04.	5.04.	6.04.	7.04.	8.04.	9.04.	10.04.
t тела	38°С	38°С	38°С	38°С	39°С	38°С	38°С
Дни после операции	2	3	4	5	6	7	8

Способ лечения сепсиса, вызванного кишечной инфекцией, заключающийся в проведении антибактериальной терапии, отличающийся тем, что при лечении сепсиса в составе инфузионной терапии больному вводят 30 тыс. МЕ противогангренозной поливалентной лошадиной сыворотки внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора NaCl после восполнения объема циркулирующей жидкости, при этом первый 1 мл вводят в течение 5 мин, остальной объем в течение 1-1,5 ч.

Кондратенко И.В. * , Заплатников А.Л. ** , Бологов А.А. *
* РДКБ, Москва, Кондратенко Ирина Вадимовна, д.м.н., профессор
* РДКБ, Москва, Бологов Андрей Анатольевич, к.м.н., зам. главного врача по лечебной работе
** РМАПО, кафедра педиатрии, Заплатников Андрей Леонидович, д.м.н., профессор

В настоящее время одну из ведущих позиций среди всех иммунобиологических лекарственных средств, зарегистрированных и разрешенных к применению у детей, занимают иммуноглобулины. Опыт использования антител в составе лечебных сывороток для профилактики и лечения инфекционных заболеваний насчитывает более чем 100-летнюю историю. В то же время практическое применение непосредственно иммуноглобулинов стало возможным только в 50-е годы ХХ столетия после разработки E.J.Kohn (1952) метода спиртового фракционирования плазмы крови. Благодаря этому открытию появилась возможность не только выделять в чистом виде и в большом количестве гамма-глобулины из нормальной плазмы, но и готовить из них лечебные препараты, содержащие антитела в высокой концентрации. Вначале иммунобиологической фарминдустрией был налажен выпуск иммуноглобулинов для внутримышечного введения (ИГВМ). ИГВМ характеризуется низкой скоростью поступления молекул иммуноглобулина в системный кровоток и существенным уровнем их разрушения в месте введения (Martin Du Pan R., 1959). Предпринимавшиеся попытки внутривенного введения препаратов иммуноглобулина для внутримышечного введения оказались крайне неудачными, т.к. сопровождались выраженными побочными эффектами. В дальнейшем было показано, что серьезные побочные эффекты при внутривенном введении ИГВМ обусловлены мощной стимуляцией системы комплемента агрегатами, состоящими из молекул иммуноглобулина. Оказалось, что в процессе производства ИГВМ происходит активация Fc-фрагмента иммуноглобулина, что приводит к образованию иммуноглобулиновых агрегатов. Только после разработки и внедрения в практику специальных методов обработки плазмы, препятствующих активации Fc-фрагмента молекулы антитела, появилась возможность производства безопасных препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения (H.E.Schultze, G.Schwick, 1962; S.Barandum et al.,1962). В 70-80 годы внедрены технологии, позволившие создать внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ), открывшие новую эру в лечении иммунной недостаточности и аутоиммунных заболеваний. (1,2,3).

Недостаточность иммуноглобулинов, и связанные с этим нарушения противоинфекционной резистентности возникают при первичных (генетически детерминированных) иммунодефицитах и вторичных иммунодефицитах, возникающих при воздействии неблагоприятных факторов на организм. Такими неблагоприятными факторами могут быть химио- и радиотерапия злокачественных новообразований, иммуносупрессивная терапия в трансплантологии, потеря белков плазмы и иммунокомпетентных клеток при кровопотерях, операциях, ожоговой болезни; воздействие эндотоксинов при некоторых инфекционных и паразитарных заболеваниях (4,5,6)

Другими областями применения ВВИГ являются лечение и профилактика определенных вирусных инфекций и лечение аутоиммунных заболеваний [7,8,9].

Существует много различных статей и монографий по применению иммуноглобулинов для внутривенного введения в различных областях медицины. Однако постоянно дискутируются три главных вопроса:

• Когда применять иммуноглобулин?
• Какая доза препарата должна вводиться?
• Какой иммуноглобулин следует выбрать? Есть ли разница между ними?

Для того чтобы ответить на эти вопросы, необходимо определиться с классификацией иммуноглобулинов, представленных на Российском рынке. Для практических целей может быть использована классификация ИГВВ, в основу которой положена особенность антительного состава препаратов. Принято выделять следующие группы ИГВВ:

• Стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения - (Интратект,Интраглобин, Октагам, Гамунекс, иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения и др.).
• Обогащенные иммуноглобулины для внутривенного введения –препараты ИГВВ, содержащие антитела класса IgG и обогащенные антителами класса IgМ и IgА (Пентаглобин).
• Специфические или гипериммунные иммуноглобулины для внутривенного введения – препараты ИГВВ, содержащие антитела класса IgG, при этом против определенных возбудителей концентрация антител значительно выше, чем в стандартных иммуноглобулинах (Неоцитотект, Неогепатект и др.).

• Разный способ производства
• Разный состав
• Разное содержание IgA и IgM
• Разный состав подклассов IgG
• Разные способы и количество стадий инактивации и элиминации вирусов

У иммунобиологических препаратов производственный процесс влияет на качество. Поэтому так важно определиться в выборе препарата при рассмотрении клинической ситуации и быть уверенным в его эффективности и безопасности.

Вирусная безопасность препарата ВВИГ обеспечивается вирусной безопасностью плазмы и совершенством технологии производства. Контроль плазмы осуществляется при обследовании доноров в донорских центрах, карантинизацией с обязательным контрольным обследованием доноров в этот период. В процессе производства обязательна вирусная очистка и вирусная инактивация. Вирусная очистка включает:

• фракционирование этанолом по Кону (уменьшает концентрацию вирусного загрязнения, физически удаляя вирусные частицы);
• методы фильтрации и ультрафильтрации (удаляют оболочечные - гепатиты В,С, ВИЧ и безоболочечные - гепатит А, парвовирус В19 вирусы);

Методы, используемые для вирусной инактивации варьируют у разных производителей: сольвент/детергентный метод, инкубация с низким рН , обработка бета-пропиолактоном, адсорбция на аэросиле, обработка октановой (каприловой) кислотой. Должно быть использовано не менее двух методов. Особое внимание необходимо обратить на гарантии элиминации парвовируса В19.

В противоположность здоровым людям, у которых парвовирусная инфекция манифестирует в виде инфекционной эритемы или полиартропатии, у пациентов группы риска парвовирус В19 может вызвать серьезные нарушения кровообразования, в особенности эритропоэза.

В группу риска входят также иммунокомпрометированные пациенты, так как вследствие нарушений гуморального иммунитета и недостаточной способности к элиминации вируса может возникнуть персистирующая инфекция с хронически протекающей парциальной красноклеточной аплазией костного мозга. Это касается пациентов с врожденным или приобретенным иммунодефицитом, пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями во время/после химиотерапии и пациентов с ятрогенной иммуносупрессией (например, после высокодозовой химиотерапии и трансплантации стволовых клеток, вследствие аутоиммунных заболеваний, после трансплантации органов). Специфической противовирусной терапии не существует. В этом случае приходится прерывать терапию иммунодепрессантами или цитостатиками. В качестве методов лечения следует применять иммуноглобулины, предварительно убедившись, что они сами не контаминированы парвовирусом (так как обычные методы вирусинактивации не являются эффективными) и имеют специфические антитела против парвовируса.

Помимо хронической анемии у пациентов после аллогенной и аутологичной ТКМ было отмечено поражение парвовирусом внутренних органов. Так, у нескольких пациентов с кожной экзантемой при помощи ПЦР вирус был обнаружен не только в крови, но и частично в коже, у пациента с кардимиопатией – в миокарде, у пациента с гепатитом – в печени, а у пациента с гемолитико-уремическим синдромом – в почке. Летальность, ассоциированная с парвовирусной инфекцией, в данной группе пациентов составила 7%. Поэтому у иммунокомпрометированных пациентов с невыясненной причиной органной недостаточности следует исключать паровирусную инфекцию при помощи ПЦР из биопсийного материала.

Исходя из вышеизложенного, в терапии иммуноглобулинами пациентов из группы риска следует использовать только препараты, абсолютно безопасные с точки зрения передачи парвовируса В19.

В настоящее время только включение в производственный процесс нанофильтрации на фильтрах 20 нм приводит к полноценной элиминации парвовируса В19 (рис. 1). Все остальные способы вирусинактивации лишь ограниченно способны инактивировать данный вирус. Это отмечено в инструкции по применению, например, препарата Октагам. По открытым данным о производстве препаратов, иммуноглобулины Имбио и Габриглобин проходят только одну стадию вирусной инактивации, данных об элиминации парвовируса В19 нет. В настоящее время в РФ зарегистрирован препарат иммуноглобулина человека Интратект, в процесс производства которого наряду с традиционными стадиями инактивации / элиминации вирусов также включена нанофильтрация.

Эффективность и переносимость ВВИГ обеспечивается:

• 100% сохранностью Fс фрагментa
• Общим содержание IgG (%): >95%
• Содержанием мономеров и димеров (%): > 90%
• Отсутствием фрагментов
• Распределение подклассов IgG должно соответствовать распределению в нормальной плазме: IgG1-66%, IgG2-23%, IgG3-7%, IgG4-4%

Применение стандартных иммуноглобулинов - IgG.

Основные показания к применению стандартных иммуноглобулинов:

1. Профилактика или заместительная терапия.

Механизм действия заместительной терапии заключается в связывании и нейтрализация микробного антигена, блокировании присоединения вирусов и бактерий к клетке-мишени, опсонизации и инициация поглощения и переваривания вирусов и бактерий фагоцитами, наличием нейтрализующих антител против суперантигенов. Стандартными дозами ВВИГ для заместительной терапии являются 400-500 мг/кг массы тела пациента 1 раз в 3-4 недели (период полураспада IgG). Необходимо обратить внимание на то, чтобы претрансфузионный уровень сывороточного IgG был не менее 4-5 г/л. Хорошее состояние и нормальный претрансфузионный уровень IgG не являются показанием для уменьшения дозы вводимого ВВИГ и/или увеличения интервалов между трансфузиями. Для заместительной терапии используют только препараты стандартных иммуноглобулинов (11, 12). Применение Пентаглобина нерационально и может вызвать серьезные побочные реакции в связи активацией комплемента и образованием IgM содержащих иммунных комплексов (13, 14). Кому же применяется заместительная терапия?

• Больным с первичными иммунодефицитами с нарушениями продукции антител (со сниженным или нормальным содержанием общего IgG),
• При СПИДе у детей с повторяющимися инфекциями
• При аллогенной трансплантация костного мозга
• При развитии гипогаммаглобулинемии на фоне иммуносупрессии

2. Терапия аутоиммунных заболеваний.

Эффект высокодозовой терапии (1-2 г/кг массы тела пациента в течение последовательных 2-3 дней) обеспечивается следующими механизмами (15, 16, 17, 18):

• предоставлением нейтрализующих антител к неизвестному до настоящего времени причинному инфекционному агенту
• подавлением формирования аутоантител по принципу антиидиотипического действия
• блокирование Fc рецепторов IgG на фагоцитирующих клетках
• подавление пролиферации Т-клеток и продукции иммуноглобулинов
• взаимодействие с системой комплемента
• блокирование активации и действия цитокинов
• блокирование экспресс молекул адгезии на эндотелиальных клетках

Препаратами первой линии терапии ВВИГ являются при:

• Синдроме Кавасаки
• Идиопатической тромбоцитопенической пурпуре
• Синдроме Гийена-Барре
• Аутоиммунных полинейропатиях
• Энтеровирусных энцефалитах у пациентов с агаммаглобулинемией

Высокодозовая терапия ВВИГ используется также при:

Рассеянном склерозе, миастении гравис, воспалительных миозитах, системных васкулитах, аутоиммунных цитопениях при системной красной волчанке, аутоиммунных дерматитах, в профилактике спонтанных абортов (лечение антифосфолипидного синдрома), аутоиммунных цитопениях (аутоиммунная нейтропения, аутоиммунная гемолитическая анемия, аллоиммунной неонатальной тромбоцитопении и гемолитической анемии) (19, 20).

За 30 лет применения ВВИГ проведено много рандомизированных, контролируемых исследований, которые достоверно доказали снижение частоты и интенсивности инфекционных осложнений при проведении ежемесячной терапии иммуноглобулином IgG в дозе 250-500 мкг/кг массы тела (21, 22, 23).

Вторая группа – поликлональных ВВИГ, обогащенных IgM и IgA, представлена единственным препаратом, не имеющим аналогов, под торговым названием Пентаглобин. Состав препарата: Ig G = 76%, Ig M = 12% и Ig А=12 %.

Все положительные эффекты данного препарата связаны именно с наличием в их структуре иммуноглобулина М и иммуноглобулина А.

Пентаглобин разработан для лечения распространенных тяжелых бактериальных инфекций за счет специфических функций, которыми обладают иммуноглобулины классов А и М.

Основным показанием к клиническому применению Пентаглобина является адъювантная терапия бактериальных инфекций. Преимущество Пентаглобина перед стандартными ВВИГ в терапии сепсиса доказано многочисленными клиническими исследованиями. Вначале проводились оригинальные, рандомизированные клинические исследования, а с 2001 года начали проводиться мета-анализы для получения более достоверных с точки зрения статистики данных, которые объединяют качественные клинические исследования и оценивают эффективность адъювантной терапии иммуноглобулинами. Все они показали преимущества Пентаглобина и подтверждены международными экспертами 25. Один из ведущих специалистов в области интенсивной терапии профессор Werdan K в 2007 году провел мультицентровое исследование SBITS (30) с целью доказательства эффективности применения стандартных иммуноглобулинов (IgG) в лечении сепсиса у взрослых больных. Протокол был опубликован до начала исследования и послужил основой для последующей дискуссии о методологии клинических исследований по сепсису. Результаты работы были опубликованы в одном из самых авторитетных журналов по интенсивной терапии Critical Care Medicine. В группу IgG было включено 321 пациент, в контрольной группе (плацебо альбумин) было 303 больных.

Летальность в группе IgG составила 39,3%, а группе альбумина 37,3%.

Ожидания исследователей не оправдались: у взрослых пациентов с сепсисом не произошло статистически достоверного снижения летальности. Авторы сделали вывод, что стандартные иммуноглобулины IgG не должны использоваться в качестве адъювантной терапии сепсиса.

По мнению международных экспертов, это исследование превосходит все проведенные прежде исследования как по качеству, так и по числу включенных пациентов, и должно рассматриваться как знаковое в этой области.

Таким образом, пентаглобин является первым и единственным препаратом, который воплощает естественные, природные принципы физиологической защиты организма человека:

• Содержит широкий спектр антител против клинически релевантных микроорганизмов комплемент - опосредованного уничтожения микроорганизмов и повышения фагоцитарной активности моноцитов/макрофагов и гранулоцитов.
• Модулирует cиcтемные чрезмерные реакции воспаления и результате ингибирования провоспалительно действующих цитокинов и стимуляции высвобождения их антагонистов
• Модулирует воспалительное действие комплемента за счет нейтрализации факторов комплемента С3b и C4b, и тем самым комплемент - опосредованного разрушения клеток

Третья группа – специфические гипериммунные иммуноглобулины. К ним относятся антицитомегаловирусный ВВИГ - Неоцитотект (цитотект) и иммуноглобулин, обогащенный антителами к HBs – Неогепатект. Оба этих иммуноглобулина готовятся из плазмы специально отобранных доноров, с исходно более высоким, чем общепопуляционный, титром специфических антител.

Распространенность инфицирования ЦМВ в развитых странах составляет 50 – 80% у взрослых и 65% у детей школьного возраста. Риск манифестации симптоматической инфекции возрастает во время беременности, у новорожденных и при иммунной недостаточности (врожденных иммунодефицитах, после транплантации органов и костного мозга. Показания к применению Неоцитотекта - лечение активной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) у иммунокомпрометированных пациентов, у беременных женщин с целью снижения риска антенатальной передачи вируса и поражения плода (31), для лечения активной ЦМВИ у новорожденных и детей раннего возраста (12, 32), для профилактики манифестации заболевания у инфицированных больных в трансплантологии.

Режим дозирования: лечение активной инфекции 1 – 2 мл на кг массы тела каждые 48 часов 3 – 5 введений или до исчезновения клинических симптомов; профилактика реактивации – 1 мл/кг массы тела 1 раз в триместр у беременных или 6 раз с интервалом 3-4 недели после трансплантации. Необходимо отметить, что использование иммуноглобулинов совместно с виростатическими препаратами дает лучшие результаты (33).

Применение Неоцитотекта предотвращает развитие вирус-индуцированной лимфопролиферации (34). Результаты ретроспективного анализа более чем 26000 пациентов с трансплантированной почкой выявили стандартизированную частота развития опухоли в 1-й год после операции:

• Пациенты после трансплантации почки без профилактики ЦМВ 26,4
• Пациенты после трансплантации почки с противовирусной терапией 24,2
• Пациенты после трансплантации почки с терапией анти-ЦМВ IgG 0

Неогепатект применятся для профилактики заражения гепатитом В одновременно с вакцинацией у новорожденных, родившихся от матерей вирусоносителей, пациентов, получающих терапию гемодиализом, пациентов, получающих множественные гемотрансфузии; у невакцинированных лиц, при контакте с кровью больного (35, 36, 37, 38, 39, 40). Также Неогепатект вводится лицам, не ответившим на предшествующую вакцинацию при риске заражения. Режим дозирования:

• Новорожденные от матерей – носительниц HBs должны получать иммуноглобулин непосредственно после рождения одновременно с первым вакцинированием- 0,4 мл/ кг массы тела Неогепатекта , но минимально 2 мл
• После возможного заражения в результате контакта с кровью или секретом в течение первых шести часов одновременно с первым вакцинированием (для всех лиц, которые к моменту возможного заражения не имели антител к HBs)- 0,12 – 0,20 мл/кг массы тела Неогепатекта, но минимально 10 мл
• При продолжительной инфекционной опасности (например, медицинский персонал или пациенты диализных отделений без обнаружения антител к HBs)- 10 мл Неогепатекта, повторение дозы каждые 2 месяца

• Создание ВВИГ позволили обеспечить высокоэффективную и безопасную терапию многих тяжелых заболеваний, таких как ПИД, аутоиммунные болезни, сепсис, и значительно снизить риск возникновения жизнеугрожающих осложнений в транспланталогии, онкологии.
• В клинической практике должны применяться только ВВИГ, полностью соответствующие международным требованиям к безопасности и эффективности. Постоянный прогресс в области технологий производства иммуноглобулинов и терапии непрерывно повышает предъявляемые к биологическим препаратам требования.
• Максимальной эффективности можно достичь только при рациональном применении ВВИГ с учетом особенностей каждой группы препаратов и четкого соблюдения режима дозирования.