Иванов д о сепсис новорожденных

Полный текст:

1. Bone R.C. Gram-negative Sepsis: a Dilemma Of Modern Medicine // Clin. Microbiol. Rev. - 1993. - Vol. 6, № 1. - P. 57-68.

2. Иванов Д.О. Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - СПб. - 2002. - С. 47.

3. Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Сепсис новорожденных // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2003. - № 5. - С. 46-56.

4. Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Сепсис новорожденных // Медицинский академический журнал. - 2001. - Т. 1. № 3. - С. 81-86.

5. Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Сепсис новорожденных. Новости фармакотерапии. - 2000. - № 7. - С. 62.

6. Иванов Д.О., Шабалов Н.П., Петренко Ю.В. Неонатальный сепсис. Опыт построения гипотезы // Детская медицина Северо-Запада. - 2012. - Т. 3. № 3. - С. 37-45.

7. Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2000. - № 3. - С. 22-32.

8. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении // Врачебное дело. - 1941. - № 1, С. 31-33.

9. Atici A., Satar M., Alpar N. Serum interleukin-1 beta in neonatal sepsis // Acta Paediatr. - 1996. - Vol. 85, № 3. - P. 371-374.

10. Marie C., Muret J., Fitting C. et al. Reduced ex vivo interleukin-8 production by neutrophils in septic and nonseptic systemic inflammatory response syndrome // Blood. - 1998. - Vol. 91, № 9. - P. 3439-3446.

11. Kurt A.N., Aygun A.D., Godekmerdan A. et al. Serum IL-1beta, IL-6, IL-8, and TNF-alpha levels in early diagnosis and management of neonatal sepsis // Mediators Inflamm. - 2007. - P. 31397.

12. Ucar B., Yildiz B., Aksit M.A. et al. Serum amyloid A, procalcitonin, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-1beta levels in neonatal late-onset sepsis // Mediators Inflamm. - 2008. - P. 737.

13. Su H., Chang S.S., Han C.M. et al. Inflammatory markers in cord blood or maternal serum for early detection of neonatal sepsis-a systemic review and meta-analysis // J. Perinatol. - 2014.

14. Azizia M., Lloyd J., Allen M.et al. Immune status in very preterm neonates // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129, № 4. - P. 967-974.

15. Kawasaki T., Kawasaki C., Ueki M. et al. Dexmedetomidine suppresses proinflammatory mediator production in human whole blood in vitro// J. Trauma Acute Care Surg. - 2013. - Vol. 74, № 5. - P. 1370-1375.

16. Muniandy S., Qvist R., Yan G.O. et al. The oxidative stress of hyperglycemia and the inflammatory process in endothelial cells // J. Med. Invest. - 2009. - Vol. 56, № 1-2. - P. 6-10.

18. Исаков Ю. Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. Москва: Издатель Мокеев, 2000. - 369 с.

19. Balduyck M., Albani D., Jourdain M. et al. Inflammation-induced systemic proteolysis of inter-alpha-inhibitor in plasma from patients with sepsis. // J. Lab. Clin. Med. - 2000. - Vol. 135, № 2. - Р. 188-198.

20. Sakr Y., Reinhart K., Bloos F. et al. Time course and relationship between plasma selenium concentrations, systemic inflammatory response, sepsis, and multiorgan failure // Br. J. Anaesth. - 2007. - Vol. 98, № 6. - P. 775-784.

21. Bossink A.W., GroeneveldA.B., Thijs L.G. Prediction of microbial infection and mortality in medical patients with fever: plasma procalcitonin, neutrophilic elastase-alpha1-antitrypsin, and lactoferrin compared with clinical variables // Clin. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 29, № 2. - P. 398-407.

22. Srugo I., Berger A., Lapidot Z. et al. Interleukin-1 secretion by blood monocytes of septic premature infants // Infection. - 1991. - Vol. 19, № 3. - P. 150-154.

23. Tang Y., Li B., Wang N., Xie Y. et al. Fluorofenidone protects mice from lethal endotoxemia through the inhibition of TNF-alpha and IL-1beta release // Int. Immunopharma-col. - 2010. - Vol. 10, № 5. - P. 580-583.

24. Bertok L.J. Endotoxins and endocrine system // Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, № 9. - P. 3071-3077.

25. Bilbo S.D., Schwarz J.M. The immune system and developmental programming of brain and behavior // Front Neuroendocrinol. - 2012. - Vol. 33, № 3. - P. 267-286.

26. Annane D., Sebille V., Troche G. et al. T3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. // JAMA. - 2000. - Vol. 283, № 8. - Р. 1038-1045.

27. Leon-Sanz M., Lorente J.A., Larrodera L. et al. Pituitary-thyroid function in patients with septic shock and its relation with outcome// Eur. J. Med. Res. - 1997. - Vol. 2, № 11. P. 477-482.

28. Borkowski J., Siemiatkowski A., Wołczyński S. et al. [Assessment of the release of thyroid hormones in septic shock-prognostic significance] // Pol. Merkur. Lekarski. - 2005. - Vol. 18, № 103. - P. 45-48.

29. Sumita S., Ujike Y., Namiki A. Supression of thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone and its association with severity of critical illness // Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 22, № 10. - P. 1603-1610.

30. Marie C., Muret J., Fitting C. et al. Reduced ex vivo interleukin-8 production by neutrophils in septic and nonseptic systemic inflammatory response syndrome // Blood. - 1998. - Vol. 91, № 9. - P. 3439-3446.

31. Hiimskerk V.H., Daemen M.A., Buurman W.A. Insulin-like grows factor-1 (IGF-1) and grows hormone (GH) in immunity and inflammation // Cytokine Grows Factor Rev. - 1999. - Vol. 10, № 1. - P. 5-14.

32. Monneret G., Labaune J.M., Isaac C. et al. Procalcitonin and C-reactive protein levels in neonatal infections // Acta Paediatr. - 1997. - Vol. 86, № 2. - Р 209-212.

33. В.В. Серов, В.С. Пауков. Воспаление. Руководство для врачей // Медицина. - 1995. - С. 640.

34. Watson R.W., Redmond H.P., Wang J.H. et al. Neutrophils undergo apoptosis following ingestion of Escherichia coli // J. Immunol. - 1996. - Vol. 156, № 10. - P. 3986-3992.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

1 1 На правах рукописи. Иванов Дмитрий Олегович КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ СЕПСИСА НОВОРОЖДЕННЫХ Педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Санкт-Петербург

8 8 однократно. На этой же группе детей получены нормативные данные агрегации тромбоцитов с адреналином и АДФ, оцениваемые агрегометром фирмы "Biochemack". Исследования выполнены на базе отделений новорожденных родильных домов 16 и 7 г. Санкт-Петербурга, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ 1 г. Санкт-Петербурга, лаборатории кафедры педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии ФПК ПП СПбГПМА в течении годов. Полученные результаты обработаны методами вариационной и непараметрической статистики, проведен корреляционный анализ. Обсчет данных проведен на IBM PC/AT-Р-II. Методы исследования тромбоцитарного гемостаза включали определение количества тромбоцитов и оценку функциональной активности тромбоцитов. Агрегационную активность тромбоцитов изучали двумя методами: микроскопическим и с помощью агрегометра. Микроскопическое определение агрегации проводили по методу O'Brein J.R. (1963) в модификации Чумаковой Г.Н. и соавт. (1987). В качестве агрегантов использовали АДФ (Calbiochem Behring Corp.), адреналин (Calbiochem Behring Corp.), ампулированный препарат ристоцетина. Для оценки агрегационной активности мы применяли максимальные дозы агрегантов: АДФ в конечной концентрации 10-5 Моль, ристоцетин -1 мг/мл, адреналин -0,01 мг/мл. Для оценки динамических свойств тромбоцитов также использовался агрегометр марки "THROMLITE 1006". Количество тромбоцитов определяли также двумя методами: фазово-контрастной микроскопией, а у части детей с помощью автоматического счетчика. Все параметры коагуляционного гемостаза определяли с помощью реагентов фирмы Behring (Германия). Общекоагуляционные тесты: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), тромбиновое время (ТВ), батроксобиное время (БТ) определяли энзиматическим методом с помощью добавления стандартного реагента фирмы Behring к 0,1 мл плазмы больного. Время образования сгустка оценивали на коагулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Содержание фибриногена (ФГ), фибронектина (ФН), антитромбина III (АТ-III), C1-ингибитора (С1-ИГ), 1-антитрипсина ( 1-АТ), 2- макроглобулина ( 2-МГ), -фетопротеина ( -ФП), плазминогена (ПГ) исследовали методом прямой радиальной иммунодиффузии в агаровом геле. Уровень фактора Виллебранда (ФВ) определяли методом агглютинации лиофилизированных стандартных тромбоцитов. Концентрации ФГ, II, Y, YII, YIII, IX, X, XI, XII факторов коагуляции, а также протеина С (Prot. C) и высокомолекулярного кининогена (ВМК) определяли энзиматическим методом с использованием соответствующих дефицитных плазм. Время образования сгустка оценивали на коагулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Определение XIII фактора проводили с помощью Rapid-реагента и оценивали по устойчивости сгустка в монохлоруксусной кислоте. Содержание продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) исследовали полуколичественным методом агглютинации стафиллококков. Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G. et al., 1965). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли двумя методами: осаждением в полиэтиленгликоле-6000 (ПЭГ), а у части детей по методике Косицкой А.С. и соавт. (1986) c использованием 0,025% уксусной кислоты. Для оценки состояния тромбоцитов и их вклада в коагуляционный гемостаз было выполнено специальное исследование. Сопоставлялось содержание Y, IX, X, ФВ, ПДФ в "богатой" и "бедной" тромбоцитами плазме. Содержание прокоагулянтов в "богатой" тромбоцитами плазме обозначалось нами, как "тромбоцитарный пул прокоагулянтов". Определение уровней гормонов (базальный гормон роста (соматотропный гормон, СТГ) тиреотропный гормон (ТТГ), трийодтиронин (Т 3 )) в плазме крови выполнены с помощью реактивов научно-производственной фирмы Хема (Москва), по технологии фирмы Fitzgerald International Industries, Inc. (США). 8

13 13 вого энтеротоксина как суперантигена на пролиферацию Т лимфоцитов и соответствующий их вклад в гиперцитокинемию и токсикоз. Вместе с тем и в этом варианте SIRS, полагаем, принимает участие ЭТ грамотрицательных бактерий поступающих через слизистую кишечника. Рисунок 1. % Ф акторы риска в развития гипоэргического (А ) и гиперэргического (Б ) вариантов неонатального сепсиса у доношенных детей А Б эндокринопатии матери; 2- аллергия у матери; 3 - хронические заболевания желудочно- киш ечного тракта матери; 4 - анемия беременны х; 5- ЗВУР Гестоз оказался более значимым фактором в риске гипоэргического варианта сепсиса. Его частота при гипоэргическом варианте сепсиса составляла 72% что в 1 8 раза выше чем при гиперэргическом варианте. Сердечно-сосудистые заболевания и анемия во время беременности, приводя к хронической гипоксии матери (циркуляторной в первом случае и гемической во втором), способствовали возникновению хронической гипоксии плода. Эти факторы более существенны при гипоэргическом варианте, чем при гиперэргическом. Как видно из таблицы 2 все дети независимо от варианта сепсиса перенесли гипоксию в родах однако степень ее тяжести была различной. В 2-3 раза чаще при варианте А отмечена тяжелая сочетанная гипоксия. Длительный безводный промежуток является значимым фактором для развития обоих вариантов сепсиса у доношенных. Затяжные роды на фоне слабости и дискоординированной родовой деятельности почти в 3 раза чаще имели место при варианте Б что в сочетании с травмирующими факторами (в 2 раза выше чем при А) обуславливает более тяжелый родовой стресс (пусковой механизм гиперцитокинемии) и следовательно иной гормональный и цитокиновый профиль варианта Б. Исключительно высокая частота пороков развития ( в группе А она составляла 57 6% а в группе Б -36 0%) свидетельствует о неблагоприятном течении внутриутробного периода развития одним из признаков иммуно-нейро-эндокринных нарушений в системе мать- плацента- плод. Более высокая частота пороков развития при гипоэргическом варианте подтверждает на наш взгляд участие генетических механизмов а не только вредное воздействие на беременную средовых факторов. Таблица 2. Сравнительная клиническая характеристика течения интранатального периода у обследованных групп новорожденных. Признак Срок гестации 32 недель Глубоконедоношен. Пнев- 13

14 14 Доношенные Масса гр Масса гр Масса 1000 гр мония А* Б* А* Б* А* Б* n=62 n=31 n=55 n=22 n=29 n=25 n=21 n=22 % детей, имеющих данный признак. Многоводие 12,8 36,0 18,4 42,0 20,0 19,2 9,0 9,6 Маловодие 9,6 7,2 4,6 0,0 8,0 9,6 9,0 8,0 Слаб. и диск. род. деятельности 19,2 37,8 9,2 14,0 20,0 33,6 9,0 40,0 Затяжные роды 9,6 28,8 4,6 21,0 16,0 38,4 0,0 12,8 Быстрые роды 19,2 16,2 23,0 14,0 20,0 28,8 54,0 11,2 Прежд. отслойка плаценты 16,0 0,0 4,6 14,0 20,0 24,0 27,0 8,0 Прежд. излитие вод 19,2 3,6 9,2 14,0 16,0 14,4 22,5 25,6 Длител. Безв. промежуток 25,6 32,4 23,0 28,0 32,0 43,2 49,5 19,2 Трав.факт.в родах 19,2 36,0 13,8 14,0 12,0 19,2 9,0 57,6 Кесарево сечение 28,8 32,0 18,4 28,0 16,0 48,0 18,0 36,8 Хр.гипоксия плода 67,2 14,4 27,6 14,0 32,0 19,2 81,0 68,8 ЗВУР 25,6 7,2 27,6 14,0 36,0 19,2 63,0 25,6 Тяжелая асфиксия 25,6 7,2 36,8 14,0 44,0 24,0 59,5 48,0 Среднетяжелая асфиксия 76,8 91,8 63,2 86,0 56,0 76,0 40,5 52,0 Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса. - Р 15 15 Рисунок 2. Частота геморрагического синдрома при двух вариантах неонатального сепсиса в первые сутки жизни % донош. недон. 0 вариант А вариант Б Для варианта А типична сероватые с желтизной окраска кожных покровов петехии некрозы. Характерна анорексия дефицит массы тела. У 28 8% выявлен энтероколит и у 22 4% доношенных детей перитонит. На фоне выраженных признаков интоксикации отсутствовали локальные гнойные очаги воспаления в виде омфалита, остеомиелита, имелись четкие рентгенологические признаки пневмонии. Инфекции мочевыводящих путей также чаще наблюдались при варианте А при этом у доношенных в 6 раз а у недоношенных в 4 раза чаще чем в варианте Б. Высокая частота данного признака (80%) делает его высокочувствительным и специфичным для данного варианта. При варианте Б у 86% и у 100% детей с пневмонией отсутствует инфекция мочевыводящих путей. При варианте гиперэргическом - Б клиническое течение неонатального сепсиса характеризовалось ранним острым началом, у 52% детей имелись признаками глубокого угнетения ЦНС вплоть до комы, кратковременные признаки возбуждения центральной нервной системы. Респираторный дистресс-синдром взрослого типа в 4 раза чаще наблюдался при данном клинико- лабораторном варианте. Дети с гипоэргическим вариантом неонатального сепсиса были склонны к гипотермии и гипотензии. Как известно, нарушения температурного гомеостаза являются обязательным компонентом системной воспалительной реакции, независимо от ее этиологии. Достаточно часто, примерно у половины больных, они встречаются при начале инфекционного процесса, при этом гипертермия чаще встречается при гиперэргическом варианте сепсиса, а гипотермия при гипоэргическом варианте. Необходимо отметить, что такие же закономерности отмечены и в разгар процесса, но различия между вариантами сепсиса более выражены, особенно это касается гипотермии (см. таблицу 3). Так, если при варианте А гипотермия отмечена у четверти доношенных детей, то при варианте Б она встречается в 3 раза реже. Возможно, эти различия обусловлены отличием в спектре цитокинов, касающихся не только различий между вариантами, но и того, что на разных этапах сепсиса изменения терморегуляции обеспечивается различными медиаторами. Гипотензия со снижением АД 50 мм.рт.ст. при А-варианте отмечена у 46% доношенных детей (в 2 раза чаще чем в Б-варианте). Гипотензия при гиперэргическом варианте развивается рано, однако, требует лишь кратковременной инотропной поддержки. При А варианте она развивалась в более поздние сроки и при неблагоприятном течении длилась до летального исхода. 15

ДМИТРИЙ ОЛЕГОВИЧ ИВАНОВ

д.м.н., Главный неонатолог Минздрава России

С 1996 года работал в Ленинградском педиатрическом медицинском институте в должности ассистента, а с 2003 года по 2009 год — доцента кафедры педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии Факультета повышения квалификации и профессиональной подготовки. С февраля 2009 по 2015 годы работал >>>

С 1 февраля 2019 года назначен ректором ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 18 января 2019 года №9пк).

Впервые в мире провел исследования особенностей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у новорожденных с тяжелой перинатальной патологией в зависимости от условий внутриутробного развития, определил новый подход к оценке физиологической нормы показателей всех систем, возможность диагностики уровня и тяжести поражения регуляторных механизмов, оценки эффективности лечения и прогноза нервно-психического развития ребенка. Под его руководством проведены фундаментальные исследования молекулярно-клеточных механизмов нарушений функционального развития ЦНС ребенка в условиях хронической и острой гипоксии, разработаны биохимические и электрофизиологические методы ранней диагностики и пути персонифицированного подхода к лечению и профилактике последствий перинатальной патологии. Результаты фундаментальных исследований генеза перинатальных нарушений микроциркуляции и их роли в развитии поражений ЦНС, сердечно-сосудистой системы и дыхания у новорожденных с задержкой внутриутробного развития позволили разработать новые подходы к лечению и значительно снизить тяжесть ее последствий у детей. Научные разработки Д.О. Иванов широко внедрены в практическое здравоохранение России и стран СНГ, что позволило снизить заболеваемость и смертность новорожденных детей и способствовало улучшению демографической ситуации в стране.

Д.О. Иванов разработал теорию гетерогенности системного воспалительного ответа при инфекционной патологии у детей, не имеющую аналогов в современной медицинской науке. На ее основе была разработана концепция о гипоэргическом и гиперэргическом клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса, научные основы и алгоритмы различных подходов к терапии системного воспалительного ответа при гипоксическом, септическом и кардиогенном шоках. На основании обследования детей по 26 параметрам гемостаза, Д.О. Иванов установил два варианта течения ДВС-синдрома у новорожденных детей при сепсисе: декомпенсированный и сверхкомпенсированный. Описал новые формы бронхолегочной дисплазии и ретинопатии новорожденных. Разработал дифференциальную диагностику и различные подходы к терапии системного воспалительного ответа при гипоксическом, септическом, кардиогенном шоках. Сформулировал концепцию гетерогенности синдрома дыхательных расстройств у детей и предложил дифференцированные подходы к диагностике и лечению этого состояния, что позволило снизить развитие хронических неспецифических заболеваний легких у детей.

В настоящее время научные исследования Д.О. Иванова сосредоточены на изучении сплошного отдаленного катамнеза детей до 20 лет, перенесших экстремальное состояние в перинатальный период, также он непосредственно участвует в разработке и внедрении в клиническую практику Федеральных протоколов и стандартов оказания помощи новорожденным детям.

Д.О. Иванов является членом Союза педиатров России, Европейской ассоциации перинатальной медицины, Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, принимает активное участие в организации и проведении региональных и международных научных конференций по актуальным проблемам педиатрии, регулярно выступает с устными докладами и лекциями в России и за рубежом.

Под руководством Д.О. Иванова защищены 4 диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по катамнезу детей с тяжелой патологией в перинатальном периоде. В настоящее время под его научным руководством готовятся к защите 5 кандидатских и 2 докторские работы.

Информация о приёме граждан ректором

Прием граждан проводится в Административном корпусе СПбГПМУ (Литовская ул., д. 2, этаж № 2, каб.№201) в первую и третью среду каждого месяца с 15 до 17 часов .

ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСЬ:

+7 (812) 542-39-83

Материалы приема граждан публикуются на портале СПбГПМУ. Посетитель, приходящий на прием, соглашается с опубликованием задаваемого вопроса и обсуждения, состоявшегося в ходе приема.