Интерлейкин 6 при сепсисе
В. Б. Белобородов
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Статья опубликована в журнале "Вестник интенсивной терапии", 2010 г, №4. Сепсис
Клиническое значение тяжелого сепсиса определяется его распространенностью и высокой летальностью. Несмотря на существенные достижения в развитии медицинских технологий, в частности, расширение диагностических и терапевтических возможностей, существенного снижения летальности не достигнуто. В значительной степени это связано с недостаточной изученностью механизмов иммунологических нарушений, возникающих в процессе развития инфекции и полиорганной недостаточности, и отсутствием эффективных методов их коррекции.
К настоящему времени в качестве иммунной коррекции в лечении сепсиса клиническими исследованиями доказана эффективность только заместительной терапии иммуноглобулинами (lg) для внутривенного введения. Показано снижение летальности при применении иммуноглобулинов, содержащих в своем составе иммуноглобулины классов G, М и A (IgGMA), в отличие от иммуноглобулинов класса G (IgG) и специфических моноклональных антител против фактора некроза опухолей (ФНО-α) и растворимых рецепторов интерлейкина-1 (ИЛ-1). В современных рекомендациях имеются показания только для IgGMA.
Клеточные повреждения, связанные с медиаторами воспаления
Около 30 лет назад были проведены первые экспериментальные и клинические исследования, показавшие ключевую роль медиаторов в процессе развития сепсиса. Грамположительные и грамотрицательные бактерии способны быть причиной синтеза и выделения провоспалительных медиаторов (в том числе, цитокинов). Цитокины играют важнейшую роль в развитии сепсиса и септического шока. Компонентами клеточной стенки, которые способствуют образованию цитокинов, являются липополисахарид (ЛПС - грамотрицательные бактерии), пептидогликан (грамположительные и грамотрицательные бактерии) и липотейхоевая кислота (грамположительные бактерии). Кроме того, грамположительные бактерии способны к секреции суперантигена — белковой субстанции, которая связывается напрямую с рецепторами главного комплекса гистосовместимости и Т-рецепторами, что приводит к массивной продукции цитокинов.
На начальных этапах активации врожденного иммунитета происходит синтез небольших пептидов (провоспалительных цитокинов), которые являются активаторами многих типов клеток: от иммунных эффекторных клеток до клеток гладкой мускулатуры сосудов и клеток паренхимы различных органов.
Некоторые цитокины (фактор некроза опухолей — ФНО-α и интерлейкин-1 — ИЛ-1) сами являются стимуляторами выделения других цитокинов. ФНО-α и ИЛ-1 способствуют ограничению распространения инфекции, однако в случае ее генерализации их эффект может становиться негативным.
Уровень другого провоспалительного цитокина (ИЛ-6) коррелирует с исходом генерализованной инфекции. Высокий уровень ИЛ-6 связан с высокой летальностью, однако до настоящего времени не ясно, принимает ли он участие в танатогенезе?
ИЛ-8 является важным регулятором функции нейтрофилов, синтезируется и выделяется в процессе развития сепсиса. Его активацию связывают с поражением легких и дисфункцией других органов.
Некоторые хемокины (хемоаттрактантный белок-1 моноцитов) регулируют процесс миграции лейкоцитов. Менее важную роль в процессе генерализованного воспаления играют другие цитокины (ИЛ-10, ИЛ-12, фактор ингибирования миграции макрофагов, гранулоцит-колониестимулирущий фактор).
Активация системы комплемента ответственна за клиренс возбудителей. В условиях высокой концентрации циркулирующей ЛПС в крови и связывания его компонента — липида А с эндотелием сосудов, на поверхности эндотелия формируется множество мембранатакующих комплексов комплемента (МАК). Это приводит к образованию пор на поверхности эндотелиальных клеток и их повреждению. Одновременное поражение обширных полей эндотелиальных клеток приводит к образованию тромбов на их поверхности и нарушению трансмембранного обмена, что является причиной снижения или прекращения доставки кислорода и нутриентов клеткам органов, кровоснабжаемых этими сосудами. Другой стороной активации системы комплемента является выделение брадикинина, который участвует в индукции выделения оксида азота. Последний играет важнейшую роль в гемодинамических нарушениях, характерных для септического шока, которые вначале имеют гипердинамический характер.
Нейтрофилы при сепсисе являются важнейшей системой, ограничивающей распространение возбудителей инфекции в органах и тканях. Их роль заключается в поиске и разрушении живых возбудителей с помощью механизма фагоцитоза. С другой стороны, переваренные и выброшенные во внешнюю среду фрагменты бактерий являются, по своей сути, дополнительной нагрузкой, т.к. представляют собой липополисахариды, липотейхоевые кислоты и пептидогликан, которые способствуют дальнейшей активации макрофагов и усилению генерализованного воспаления, способствуют повреждению тканей и органной дисфункции.
Кроме того, при сепсисе происходит выделение других биологически активных веществ: липидных медиаторов (эйкозаноидов), фактора активации тромбоцитов, фосфолипазы А2, однако их роль в патогенезе сепсиса остается недостаточно установленной.
Тканевые повреждения в результате активации системы свертывания
Дисбаланс гомеостатических механизмов в результате генерализованного воспаления приводит к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию и возникновению тромбов в микрососудах, что является причиной органной дисфункции, полиорганной недостаточности и гибели пациентов. Активаторы воспаления способны приводить к прямому повреждению сосудистого эндотелия и выделению из эндотелиальных клеток тканевого фактора, который запускает коагуляционный каскад и усиливает продукцию тромбина, который превращает растворимый фибриноген в фибрин, который вместе с агрегированными тромбоцитами образуют внутрисосудистые тромбы.
Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-α) активируют тканевой фактор и запускают процесс коагуляции. Этот феномен при сепсисе подтверждается наличием высокого уровня комлексов тромбин-антитромбин, наличием D-димеров в плазме, что указывает на активацию системы свертывания и фибринолиза. Появление тканевого активатора плазминогена приводит к превращению плазминогена в плазмин, который является мощным фибринолитиком.
Эндотоксин увеличивает активность ингибиторов фибринолиза за счет активатора ингибитора плазминогена-1 и ингибитора фибринолиза активированного тромбином. Уровень протеина С и эндогенно активированного протеина С при сепсисе снижается. Эндогенный активированный протеин С является мощным протеолитическим ингибитором коагуляции. Тромбин посредством тромбомодулина активирует протеин С, который работает в качестве антитромболитика в микрососудах. Эндогенный активированный протеин С повышает фибринолиз, нейтрализуя активатор ингибитора плазминогена-1 и усиливая лизис сгустков. Дисбаланс между воспалением, коагуляцией и фибринолизом приводит к распространенной коагулопатии, тромбозу в микрососудистом ложе и подавлению фибринолиза — основным причинам, приводящим к полиорганной дисфункции и гибели пациентов.
Тканевые повреждения в результате других причин
Очень трудно представить совокупность причин тканевых повреждений у конкретного пациента в определенный момент течения сепсиса. Синдром полиорганной недостаточности связан с распространенным поражением эндотелиальных и паренхиматозных клеток. Нарушение микроциркуляции и обширные тромбозы на поверхности поврежденного эндотелия нарушают доставку кислорода и метаболитов, создавая условия для формирования органной дисфункции. Выделение атомарного кислорода, литических ферментов, вазоактивных веществ (оксид азота) и факторов роста эндотелиальных клеток создают условия для формирования микроциркуляторных повреждений и нарушения нормальной циркуляции эритроцитов.
Эндотоксин, ФНО-α и оксид азота могут обладать прямым цитоксическим эффектом, быть причиной повреждения транспорта электронов в митохондриях и нарушениях энергетического метаболизма. Этот процесс называют цитопатической или гистотоксической аноксией, когда даже при наличии кислорода нарушается его утилизация.
Апоптоз (программированная клеточная смерть) является важным механизмом нормальной элиминации клеток, имеющих функциональные нарушения. Провоспалительные цитокины способны тормозить апоптоз активированных макрофагов и нейтрофилов. Однако в других тканях, таких как эпителий кишечника, процессы апоптоза могут усиливаться. Поэтому нарушения регуляции апоптоза рассматриваются как важный механизм тканевых повреждений у пациентов с сепсисом.
Клинические рекомендации по иммунотерапии сепсиса
Обоснованность клинических рекомендаций.
Метаанализ клинических исследований считается одним из доказательств наиболее высокого уровня целесообразности применения препаратов или методов лечения. Самый последний метаанализ, посвященный эффективности применения иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ), был опубликован в 2007 году [2]. В него были включены 14 рандомизированных клинических исследований (РКИ), опубликованных с 1988 по 2006 год. Большинство из них не являются крупными, в которых применялись низкие дозы ИГВВ, большинство пациентов имели хирургические инфекции, вызванные грамотрицательной флорой. Основным результатом метаанализа было достоверное снижение летальности, связанной с применением IgGAM с отношением рисков 0,66 (95% CI 0,53-0,83; р 2 = 0,009), что подтверждалось уровнем L² (53,8%). При оценке только исследований высокого качества, отношение рисков летальности составило 0,96 (95% confidence interval 0,71-1,3; р = 0,78), т.е. отсутствовало достоверное снижение летальности.
При проведении систематического обзора литературы отмечается достоверное снижение летальности у взрослых пациентов в критическом состоянии с тяжелым сепсисом и септическим шоком, которым применяли поликлональные IgGAM. Это заключение основано на результатах 14 опубликованных и неопубликованных рандомизированных клинических исследований, которые различались по качеству методического проведения.
Достоверная гетерогенность исследований была связана только с одним исследованием высокого качества, кроме того в метаанализе были использованы неопубликованные ранее исследования, которые также оказывали достоверное влияние на результаты в целом. Данные регрессионного анализа показали, что на гетерогенность оказывают влияние такие показатели, как год публикации, качество исследования и общая доза ИГВВ.
При графическом сравнении результатов исследований была выявлена асимметрия показателей, обычно такая асимметрия не бывает связанной с одной причиной [3]. Ее причинами могут быть гетерогенность и небольшое количество пациентов, включенных в исследования. Имеются подтверждения того, что почти всегда исследования, включенные в метаанализ, обладают определенной гетерогенностью [4]. Гетерогенность данного исследования была подтверждена статистически с помощью исследования L² Это свидетельствует о том, что реальное влияние ИГВВ на летальность может быть различным в разных популяциях пациентов с разными источниками инфекции, разными возбудителями или разной степенью иммунных нарушений. Кроме того, свой вклад в гетерогенность могут вносить различия в определении тяжелого сепсиса. Риск летального исхода, связанный с хронической патологией, также может оказывать эффект и модифицировать результаты лечения, однако провести точную оценку таких влияний очень сложно [5].
Другой проблемой исследований является качество методической мощности клинического исследования. Имеются общепринятые правила оценки мощности исследований, однако они не описывают все аспекты проведения рандомизированных клинических исследований, что может оказывать влияние на надежность полученных результатов [6]. Некоторые работы, включенные в метаанализ, хотя и считаются исследованиями высокого качества, однако включали неопубликованные исследования с коротким периодом последующего наблюдения (9 суток), что затрудняет оценку их доказательности [7, 8]. При выделении исследований только высокого качества не было получено достоверного эффекта применения ИГВВ, что в определенном плане противоречит выявленному снижению летальности, связанной с применением ИГВВ в этой группе. Данные метаанализа описывают определенную популяцию пациентов, и в целом его результаты соответствуют описанным в предшествующих обзорах 10.
Публикация рекомендаций по лечению тяжелого сепсиса и септического шока, основанных на принципах доказательной медицины, резко повысила интерес к доказательствам высокого уровня, одним из которых является метаанализ 21. Широко известные рекомендации включают разделы, касающиеся применения кортикостероидов, инсулина, ранней целенаправленной терапии, активированного протеина С на основании результатов однократно проведенных исследований 25. ИГВВ обладают сходным, если не сказать, более высоким эффектом в отношении исхода тяжелого сепсиса и септического шока, десятилетиями доказана безопасность их применения при различных заболеваниях [26]. Сегодня выглядит аномальным, что в широко распространенных международных рекомендациях недостаточно обсуждается применение ИГВВ, поэтому они редко включаются в национальные рекомендации и, следовательно, применяется во многих странах для лечения пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком [19, 26].
Метаанализ сам по себе не направлен на оценку качества РКИ. Появление информации о сложностях, которые испытали исследователи при проведении методически несложных исследований (SAFE и CRASH), посвященных важным проблемам интенсивной терапии, становится понятным, что и метаанализ может не дать надежных рекомендаций 28. Для окончательного решения об эффективности ИГВВ в лечении сепсиса и септического шока было бы хорошо иметь результаты статистически мощного, хорошо спланированного прозрачного клинического исследования у взрослых.
Таким образом, метаанализ выявил общее снижение летальности при применении ИГВВ в качестве дополнительного метода лечения тяжелого сепсиса и септического шока у взрослых. Однако ввиду определенной гетерогенности включенных в него исследований не получено статистического подтверждения снижения летальности в подгруппе исследований высокого качества. Эффективность ИГВВ существенно повышалась при увеличении дозы препарата (> 1 г/кг) и при сравнении препарата с плацебо.
Заключение
Тяжелый сепсис и, особенно, септический шок до настоящего времени остаются одной из актуальных проблем медицины критических состояний. Принятие согласительной классификации сепсиса в 1991 году и ее быстрое клиническое внедрение оказало существенное влияние на возможности получения актуальных данных по эпидемиологии, этиологической структуре, летальности и экономическим затратам. Описательная классификация способна только в общих чертах создать портрет пациента с сепсисом и не способствует индивидуализации лечения. Дополнительную информацию состояния пациентов могут давать системы балльной оценки (APACHE и SAPS). Однако ни один из этих методов не предполагает оценки иммунологического состояния пациента. Широко бытует мнение о том, что в основе сепсиса лежат иммунологические проблемы, однако степень доказательств таких утверждений не очень высока. Это связано с тем, что иммунная система при сепсисе испытывает те же самые влияния, что и другие системы и органы, и умирает вместе с ними. Поэтому степень обратимости иммунологических нарушений на разных стадиях септического процесса еще предстоит выяснить.
Однако методы получения доказательств далеки от совершенства. Невозможно встать на формальную точку зрения и применять в интенсивной терапии только те препараты и методы, которые имеют высокую доказательную базу, т.к. таковых до настоящего времени крайне недостаточно.
Интерлейкин 6 (ИЛ-6, IL-6) – цитокин, показатель иммунного ответа при заболеваниях сопровождающихся воспалением. Медиатор воспаления.
Основные показания к применению: исследование иммунного статуса при тяжелых воспалительных заболеваниях и бактериальных инфекциях. Подтверждения бактериального сепсиса у новорожденных (маркер внутриматочной инфекции при беременности).
Интерлейкин-6 представляет собой гликопротеин молекулярной массы 26 кДа. Является цитокином, координирующим иммунный и острофазный воспалительный ответы, а также онкогенез и гемопоэз.
Цитокинами называют специфические белки, с помощью которых клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Цитокины включают в себя некоторые белковые молекулы - интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF), ряд интерлейкинов, колонии стимулирующий фактор (CSF) и другие.
Считается, что количественные соотношения цитокинов определяют направление развития иммуновоспалительного ответа.
Синтез ИЛ-6 осуществляется как лимфоидными, так и нелимфоидными клетками (лимфоцитами, макрофагами, фибробластами, гепатоцитами, васкулярными, эндотелиальными, опухолевыми и другими). Основным источником ИЛ-6 являются макрофаги. Он продуцируется моноцитами и эндометриальными стромальными клетками. Его продукция стимулируется другими цитокинами: ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-альфа, интерфероном-альфа, а также вирусами и липополисахаридами бактерий. Быстрое формирование реакции организма на внедрение чужеродных патогенов или при повреждении тканей позволяет причислить этот цитокин к ранним медиаторам воспаления.
Одной из основных функций ИЛ-6 является регуляция процессов созревания антителообразующих клеток и продукция ими иммуноглобулинов. Основное действие ИЛ-6 связано с участием в дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины, а так же в стимуляции пролиферации Т-лимфоцитов, их активации в реакциях костномозгового гемопоэза.
Считается, что ИЛ-6 является одним из главных регуляторов иммунного ответа, реакций острой фазы воспаления и гемопоэза. Он выполняет функцию медиатора защитных процессов от инфекций и повреждения тканей. Кроме того, он способен ингибировать синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ФНО), может оказывать гормоноподобное действие на печень, поддерживая гомеостаз глюкозы. ИЛ-6 повышает содержание триглицеридов и глюкозы в крови и стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.
ИЛ-6 считают важнейшим медиатором острой фазы воспаления поскольку он индуцирует синтез острофазных белков: фибриногена, альфа1-антихемотрипсина, С-реактивного белка, гаптоглобина, сывороточного амилоида А. ИЛ-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции.
В норме происходит минимальная выработка ИЛ-6. Но при встрече с патогенами его содержание в кровяном русле увеличивается. ИЛ-6 активирует в печени синтез белков острой фазы, в то время как ИЛ-1 и ФНО стимулируют их синтез опосредовано.
ИЛ-6 является маркером внутриматочной инфекции во время беременности, при этом обнаруживается его высокое содержание в амниотической жидкости и пуповинной крови новорожденных. Определение в амниотической жидкости может иметь большое прогностическое значение. Повышенная экспрессия свидетельствует о повышенной вероятности наступления преждевременных родов и или преждевременного разрыва плодных оболочек.
Повышенная продукция Ил-6 и ФНО вызывает нарушение регуляции клеточного энергообмена и метаболизма у детей с ишемией миокарда при тяжелой перинатальной гипоксии. В ответ на внедрение патогенов начинается повышенная продукция ИЛ-6 плацентарными макрофагами. Определение содержания ИЛ-6 у новорожденных необходимо для подтверждения бактериального сепсиса, так как этот цитокин имеет высокую чувствительность и специфичность при таких состояниях.
Повышенное содержание ИЛ-6 наблюдаются при многих патологических состояниях человека:
- Бактериальные и вирусные инфекции.
- Воспалительные процессы.
- Травмы.
- Инфаркт миокарда.
- Острый панкреатит .
- Артриты.
- Болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов).
- Гломерулонефрит.
- Псориаз.
- Воспаление кишечника.
Возрастание содержания отмечают при онкологических процессах - злокачественные плазмоцитома, миелома , лимфома, лейкемия, рак яичников.
Его концентрация также возрастает при травмах или обширных хирургических операциях, ишемии и ожогах.
Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови человека коррелирует с индексом массы тела, возрастая при ожирении и атеросклерозе .
| Стоимость услуги: | 1690 руб.* Заказать |
Взятие крови проводится не ранее, чем через 3 часа после последнего приема пищи, допускается употребление негазированной воды.
Метод исследования: Электрохемилюминесцентный анализ
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) плейотропный цитокин широкого спектра действия. Продукция ИЛ-6 существенно повышается на фоне острых воспалительных реакций, связанных с ранениями, травмами, стрессами, инфекциями и другими ургентными ситуациями. Мониторинг уровня ИЛ-6 в сыворотке крови показан для оценки выраженности синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), сепсиса и септического шока, служит в качестве раннего маркера неонатального сепсиса. Имеет значение при составлении прогноза на исход заболевания. Также ИЛ-6 играет важную роль в оценке неопластических и хронических воспалительных процессов (например, при ревматоидном артрите).
ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:
- Оценка активации иммунитета на фоне острых и хронических воспалительных процессов различной этиологии и локализации (при инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваниях);
- Определение выраженности (серьезности) синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) при сепсисе, септическом шоке;
- Мониторинг повреждений и прогноз риска развития осложнений на фоне обширных хирургических вмешательств, при тяжелых ранениях, травмах, ожогах;
- Оценка иммунологических нарушений при неопластических процессах;
- Диагностика и мониторинг различных видов иммунопатологических процессов.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ:
Референсные значения (вариант нормы):
| Параметр | Референсные значения | Единицы измерения | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Интерлейкин 6 | string(4) "1690" ["cito_price"]=> NULL ["parent"]=> string(2) "29" [10]=> string(1) "1" ["limit"]=> NULL ["bmats"]=> array(1) < [0]=>array(3) < ["cito"]=>string(1) "N" ["own_bmat"]=> string(2) "12" ["name"]=> string(43) "Замороженная сыворотка" > > > | ||||
| Биоматериал и доступные способы взятия: |
| ||||
| Подготовка к исследованию: |
Взятие крови проводится не ранее, чем через 3 часа после последнего приема пищи, допускается употребление негазированной воды. Метод исследования: Электрохемилюминесцентный анализ Интерлейкин-6 (ИЛ-6) плейотропный цитокин широкого спектра действия. Продукция ИЛ-6 существенно повышается на фоне острых воспалительных реакций, связанных с ранениями, травмами, стрессами, инфекциями и другими ургентными ситуациями. Мониторинг уровня ИЛ-6 в сыворотке крови показан для оценки выраженности синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), сепсиса и септического шока, служит в качестве раннего маркера неонатального сепсиса. Имеет значение при составлении прогноза на исход заболевания. Также ИЛ-6 играет важную роль в оценке неопластических и хронических воспалительных процессов (например, при ревматоидном артрите). ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ:Референсные значения (вариант нормы):
|
