Иммуноглобулины от сибирской язвы

Действующее вещество

Иммуноглобулин противосибиреязвенный лошадиный
Инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛСР-007271/10

Дата последнего изменения: 05.11.2014

Иммуноглобулин противосибиреязвенный лошадиный, раствор для внутримышечного введения, представляет собой иммунологически активные гамма- и бета- глобулиновые фракции сыворотки крови лошадей, иммунизированных вакцинным штаммом сибиреязвенного микроба СТИ-1, авирулентным штаммом Ихтиман и сибиреязвенным токсином, очищенные и концентрированные методом фракционирования этиловым спиртом при температуре от 0 до минус 5°С (4 г в ампуле), стабилизатор: натрия хлорид (0,09 г в ампуле); вода апирогенная (5,91 мл в ампуле).

Экстренная профилактика и лечение сибирской язвы у людей.

С целью экстренной профилактики препарат назначают в случаях: прямого контакта с материалом, содержащим возбудитель сибирской язвы; при уходе за больными сибирской язвой животными; при убое и разделке туш больных животных; при приготовлении и употреблении в пищу мяса больных животных. Экстренно профилактическое введение препарата производится лицам, не привитым против сибирской язвы.

С лечебной целью препарат назначают при среднетяжелом и тяжелом течении сибирской язвы.

Иммуноглобулин противосибиреязвенный лошадиный, раствор для внутримышечного введения, применяют только по назначению врача.

Вопрос о применении препарата лицам, страдающим аллергическими заболеваниями и беременным, должен решаться врачом с учетом степени риска возможного инфицирования возбудителем сибирской язвы. Этим людям, а также ранее получившим препараты, содержащие белок лошадиной сыворотки, перед введением основной дозы иммуноглобулина противосибиреязвенного лошадиного рекомендуется парентеральное введение одного из антигистаминных препаратов.

С целью выявления противопоказаний, врач в день введения препарата проводит опрос и осмотр больного с обязательной термометрией и постановкой внутрикожной пробы с иммуноглобулином противосибиреязвенным лошадиным, разведенным 1:100, для определения чувствительности больного к белкам сыворотки крови лошади. С этой целью 0,1 мл разведенного 1:100 иммуноглобулина (ампула маркирована красным цветом) вводят внутрикожно в область сгибательной поверхности предплечья. Учет реакции проводят через 20 мин.

Пробу считают отрицательной, если диаметр папулы не превышает 0,9 см, а краснота вокруг нее ограничена. При отрицательной внутрикожной пробе 0,1 мл неразведенного иммуноглобулина противосибиреязвенного лошадиного (ампула маркирована синим цветом) вводят подкожно в область средней трети плеча. При отсутствии местной или общей реакции через 30 мин вводят внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы дробно 2-3 раза с интервалом 10-15 мин всю назначенную дозу препарата, после чего привитой должен находиться под наблюдением врача в течение одного часа.

При положительной внутрикожной пробе, а также в случаях развития анафилактической реакции на подкожное введение, иммуноглобулин противосибиреязвенный лошадиный, раствор для внутримышечного введения, вводят больным только по жизненным показаниям под наблюдением врача, с особыми предосторожностями и только после предварительного внутривенного введения 90-120 мг преднизолона. Рекомендуется вначале вводить под кожу иммуноглобулин противосибиреязвенный лошадиный, разведенный 1:100, применяемый для внутрикожной пробы, с интервалом 20 мин в дозах 0,5 мл, 2 мл, 5 мл. При отсутствии реакции на эти дозы, вводят 0,1 мл неразведенного препарата подкожно в область средней трети плеча, при отсутствии местной или общей реакции через 30 мин вводят дробно все назначенное количество препарата.

Препарат не вводят больным с положительной внутрикожной пробой при отсутствии жизненных показаний. В случаях крайне тяжелой формы течения болезни и при сепсисе иммуноглобулин вводится в разные места в количестве 75-100 мл без определения чувствительности и с внутривенным введением 90-120 мг преднизолона. При развитии анафилактической реакции необходимо проведение противошоковых мероприятий.

Препарат следует вводить строго асептически внутримышечно в ягодичную область в подогретом до температуры 36-37°С виде.

С целью экстренной профилактики иммуноглобулин противосибиреязвенный вводят однократно: взрослым - 20-25 мл, детям в зависимости от возраста - 5-8 мл, подросткам от 14 до 17 лет - 12 мл. Применение иммуноглобулина с профилактической целью не рекомендуется в случаях, если прошло более 5 суток после употребления в пищу мяса больного животного или после возможного инфицирования кожных покровов.

С лечебной целью препарат вводят немедленно по установлению диагноза сибирской язвы в сочетании с другими методами лечения (антибиотики и др.) ежесуточно 30-50 мл при среднетяжелом и тяжелом течении болезни, а при крайне тяжелом течении и сепсисе - 75-100 мл в течение первых 3-4 суток болезни. При легком течении болезни вводить препарат не рекомендуется.

С целью лучшего рассасывания иммуноглобулина в одно место следует вводить не более 50 мл препарата.

Реакция на введение.

Введение препарата может сопровождаться местными реакциями (гиперемия, инфильтрат, болезненность), интенсивность которых зависит от индивидуальных особенностей пациента.

После введения иммуноглобулина противосибиреязвенного лошадиного могут развиваться аллергические формы осложнений: анафилактический шок и сывороточная болезнь, в связи, с чем необходимо обеспечить медицинское наблюдение за больными в течение одного часа после инъекции.

Лица, получившие препарат с профилактической целью, должны быть предупреждены о необходимости срочного обращения к врачу в случае повышения температуры, появления симптомов, характерных для сывороточной болезни.

Иммуноглобулин противосибиреязвенный лошадиный - по 10 мл в ампулах.

Иммуноглобулин противосибиреязвенный лошадиный, разведенный 1:100 - по 1 мл в ампулах.

В пачку из картона коробочного (ГОСТ 7933-89Е) вкладывают 5 ампул иммуноглобулина противосибиреязвенного лошадиного и 5 ампул иммуноглобулина противосибиреязвенного лошадиного, разведенного 1:100, инструкцию по применению и ампульный нож.

Препарат хранят и транспортируют в соответствии с СП 3.3.2.1248-03 при температуре от 2 до 8°С.

Срок годности - 2 года.

Для лечебно-профилактических и санитарно-профилактических учреждений.

Одной из научных проблем современной инфектологии является совершенствование медицинской помощи людям, заражённым сибирской язвой. С целью её решения начата фармацевтическая разработка патогенетического лекарственного препарата - противосибиреязвенного внутривенного иммуноглобулина человека (ВВИГ). Многолетний опыт создания и применения специфичных ВВИГ различной направленности, требования к эффективности и безопасности современных иммуноглобулинов, сведения о патогенезе сибирской язвы позволили сформулировать дизайн разработки: иммунологически активная белковая фракция, выделенная из плазмы крови доноров, содержащая терапевтически значимое количество антител к протективному антигену (ПА) сибиреязвенного микроба, безопасная в плане передачи гемотрансмиссивных инфекций и пригодная для внутривенного введения.

Из 12 порций иммунной плазмы, выбранных случайным образом, этанольным методом в лабораторных условиях были получены 6 образцов раствора иммуноглобулинов, содержащего антитела к ПА B. anthracis. Изучение уровня целевых антител в технологических растворах на всех стадиях фракционирования, а также определение основных биохимических параметров конечного раствора иммуноглобулинов позволили сделать заключение о стабильности целевых антител в условиях технологического процесса и возможности их концентрации этанольным методом. На основании данных литературы и результатов определения превентивных свойств полученного раствора иммуноглобулинов в эксперименте на мышах установлено минимальное и достаточное содержание антител к ПА B. anthracis в разрабатываемом противосибиреязвенном ВВИГ и иммунной плазме. Готовый препарат должен содержать целевые антитела в титре не менее 1:1600, а исходная плазма - не менее 1:400 в ИФА.

Антитела к ПА B. anthracis в титре 1:400 или выше, то есть на значимом уровне, были выявлены у 70 % иммунизированных доноров. Средняя суммарная продолжительность регистрации целевых антител в титре не менее 1:400 составила 8 недель, при этом динамика их содержания по результатам 20-недельного мониторинга имела амплитудно-затухающий характер. Ввиду того, что уровень целевых антител периодически снижался до незначимых титров, с целью облегчения определения сроков, благоприятных для заготовки иммунной плазмы, был разработан алгоритмизированный график обследования доноров. График позволяет минимизировать количество предварительных исследований специфической активности крови доноров и заготовить максимально возможный объём иммунной плазмы. Следуя графику, можно дифференцировать доноров в зависимости от их иммунореактивности в отношении первичной иммунизации комбинированной сибиреязвенной вакциной на четыре категории. Относительное количество доноров каждой категории, а также средняя продолжительность регистрации целевых антител на значимом уровне в первой и второй группах доноров были попарно сопоставимы, что указывает на отсутствие существенных различий между применением для иммунизации сухой и жидкой форм вакцины.

Изучение изменения специфической активности в процессе хранения образцов сыворотки, заготовленных при предварительных осмотрах иммунизированных доноров, позволило сделать заключение о стабильности антител к ПА B. anthracis в течение 12 месяцев при температуре не выше минус 30 °С.

Противосибиреязвенная антитоксическая активность ВВИГ была оценена в МТТ-тесте на культуре клеток J774A.1, чувствительных к летальному токсину B. anthracis. Летальный токсин конструировали из полноразмерных рекомбинантных ПА и ЛФ, полученных сотрудниками ГНЦ ПМБ. Серии препарата №№ 1 и 2 нейтрализовали токсин в разведении 1:5, серия № 3 - в разведении 1:80.

Эффективность противосибиреязвенного ВВИГ в комплексной терапии была изучена в опыте на кроликах. Животных заражали подкожным введением 50 LD₅₀ штамма Ч-7 B. anthracis в объёме 1 мл. Через 24 ч животным опытной группы вводили внутривенно по 2,4 мл исследуемого препарата и по 560 мг ампициллина внутримышечно, животным первой группы сравнения - по 1,2 мл препарата сравнения и по 560 мг ампициллина внутримышечно, животным второй группы сравнения - по 560 мг ампициллина внутримышечно. Препараты в указанных дозах вводили 2 раза в сутки в течение 5 дней. На 30 сутки в опытной группе выжило 60 % животных, в первой группе сравнения - 60 %, во второй группе сравнения - 20 %. Животные контрольной группы пали.

Таким образом, в результате проведённых исследований получены экспериментальные образцы нового антитоксического лекарственного средства - противосибиреязвенного ВВИГ, обладающего лечебной и профилактической эффективностью; начато формирование регистрационного досье препарата.

Полный текст:

В статье проведен анализ востребованности гетерологичных препаратов и показана необходимость их применения в практическом здравоохранении. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано 15 гетерологичных иммуноглобулинов и сывороток, из них девять – против бактериальных и вирусных инфекций (сибирская язва, дифтерия, столбняк, ботулизм, бешенство, противогангренозная), одна – против яда змей, пять – иммуноглобулины антитимоцитарные отечественных и зарубежных производителей. Анализ данных показал, что наиболее востребованы в клинической практике иммуноглобулин антирабический, противодифтерийная и противоботулинические сыворотки типов А, В и Е. Выпуск же других лекарственных препаратов данной группы, например, сыворотки противогангренозной, имеет тенденцию к снижению. Достаточное обеспечение лечебно-профилактических учреждений данными препаратами имеет большое значение для оказания своевременной медицинской помощи при инфекционных заболеваниях, таких как сибирская язва, дифтерия, столбняк, ботулизм, бешенство, а также при укусах змей. В профилактике и лечении некоторых заболеваний (экстренная помощь при сибирской язве, бешенстве, укусах ядовитых змей) гетерологичные препараты до сих пор зачастую не имеют альтернативы. Основной проблемой регулирования обращения гетерологичных препаратов является отсутствие критериев качества, эффективности и безопасности, предъявляемых к другим иммунобиологическим препаратам. Выработка единых требований к стандартизации гетерологичных сывороток и иммуноглобулинов различной специфичности, принципов оценки их эффективности и безопасности, необходима для гармонизации действующих инструкций по медицинскому применению. Разработанные ранее подходы ВОЗ для гетерологичных сывороток к ядам змей могут использоваться для проведения мониторинга и процесса гармонизации нормативно-правовых документов по совершенствованию, оценке качества, эффективности и безопасности аналогичных препаратов, находящихся в обращении на фармацевтическом рынке Российской Федерации.

127051, Москва, Петровский бульвар, 8, стр. 2.

1. Арзуманов С.В., Типцов Д.В., Митиш А.Е., Грамотнев А.К. Опыт применения различных протоколов индукционной терапии истощающими антителами при трансплантации почки. Трансплантология. 2015; 2:14–9.

2. Инструкция и методические указания по лабораторной, клинической диагностике, профилактике и лечению сибирской язвы у людей. М.; 1980. 64 С.

3. Колесников А.В., Рябко А.К., Шемякин И.Г., Козырь А.В. Современные подходы к разработке специфической терапии особо опасных токсикоинфекций. Вестник российской академии медицинских наук. 2015; 70(4):428–34. Doi: 10.15690/vramn.v70.i4.1408.

4. Корженкова М.П., Берко А.И., Малышев Н.А. Диагностика и лечение токсической дифтерии. Часть 1. Ранняя диагностика токсической дифтерии. Лечащий врач. 2009; 10:26–30.

5. Корженкова М.П., Свиридов В.В., Берко А.И., Малышев Н.А., Гальвидис И.А., Яковлева И.В., Буркин М.А. Диагностика и лечение токсической дифтерии. Часть 2. Высокие дозы противодифтерийной сыворотки в лечении токсических форм дифтерии. Лечащий врач. 2010; 6:63–7.

6. Мельцин И.И., Никитенко В.И., Афуков И.В., Котлубаев Р.С., Арестова С.В., Куркин А.П., Кремин А.С., Садыков Н.Г., Чарухов Б.Э., Павлов В.А. Клинический случай открытого перелома обеих костей предплечья, осложненного анаэробной клостридиальной инфекцией, газовой гангреной смешанной формы, у ребенка 11 лет. Детская хирургия. 2014; 18(5):51–2.

8. Перелыгина О.В., Комаровская Е.И., Мухамина А.В., Саяпина Л.В., Обухов Ю.И., Бондарев В.П. Гетерологические сывороточные препараты в практике современной медицины. Биопрепараты. Профилактика. Диагностика. Лечение. 2017; 17(1):41–7.

10. Рязанова А.Г., Цыганкова О.И., Аксенова Л.Ю., Варфоломеева Н.Г., Головинская Т.М., Буравцева Н.П., Еременко Е.И., Куличенко А. Н. Эпидемиологическая и эпизоотологическая ситуация по сибирской язве в 2014 г., Прогноз на 2015 г. Проблемы особо опасных инфекций. 2015; 1:26–9. Doi: 10.21055/0370-1069-2015-1-26-29.

11. Шестакова И.В. Сибирская язва ошибок не прощает: оценка информации после вспышки на ямале летом 2016 года. Журнал инфектологии. 2016; 8(3):5–27.

12. Amimoto K., Ohgitani T., Sasaki O., Oishi E., Katayama S., Isogai M. Protective effect of Clostridium septicum alpha-toxoid vaccine against challenge with spores in guinea pigs. J. Vet. Med. Sci. 2002; 64(1): 67–9. DOI: 10.1292/jvms.64.67.

14. Both L., White J., Mandal S., Efstratiou A. Access to diphtheria antitoxin for therapy and diagnostics. Euro Surveill. 2014; 19(24):1–6.

16. Casewell N.R., Cook D.A., Wagstaff S.C., Nasidi A., Durfa N., Wüster W., Harrison R.A. Pre-clinical assays predict pan-African Echis viper efficacy for a species-specific antivenom. PLoS. Negl. Trop. Dis.2010; 4(10):e851. DOI: 10.1371/journal.pntd.0000851.

20. Kasturiratne A., Wickremasinghe A.R., de Silva N., Gunawardena N.K., Pathmeswaran A., Premaratna R., Savioli L., Lalloo D.G., de Silva H.J. The global burden of snakebite: A literature analysis and modeling based on regional estimates of envenoming and deaths. PLoS Med.2008; 5(11):e218. DOI: 10.1371/journal.pmed.0050218.

21. Marsh J.C., Ball S.E., Cavenagh J., Darbyshire P., Dokal I., Gordon-Smith E.C., Keidan J., Laurie A., Martin A., Mercieca J., Killick S.B., Stewart R., Yin J.A. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis andmanagement of aplastic anaemia. Br. J. Haematol. 2009; 147(1):43–70. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07842.x.

27. Schwartz R.S. Paul Ehrlich’s magic bullets. N. Engl. J. Med.2004; 350(11):1079–80. DOI: 10.1056/NEJMp048021.

28. Stevens D.L., Tweten R., Awad M.M., Rood J.I., Bryant A.E. Clostridial gas gangrene: evidence that a and q toxins differentially modulate the immune response and induce acute tissue necrosis. J. Infect. Dis. 1997; 176:189–95.

30. Wagner K.S., White J.M., Lucenko I., Mercer D., Crowcroft N.S., Neal S,. Efstratiou A. Diphtheria Surveillance Network Diphtheria in the Postepidemic Period, Europe, 2000–2009. Emerg. Infect. Dis.2012; 18(2):217–25. DOI: 10.3201/eid1802.110987.

34. Wolf A., Mazenot C., Spadoni S., Calvet F., Demoncheaux J.P. FAV-Africa: a polyvalent antivenom serum used in Africa and Europe. Med. Trop. (Mars).2011; 71(6):537–40.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Главная /
Новости РСН /
Сибирская язва- источник инфекции, симптомы и меры борьбы

Территория Томской области является благополучной по опасному заболеванию сибирской язвой. Но в связи со вспышками данной инфекции в Ямало-Ненецком округе, Управление Россельхознадзора по Томской области напоминает признаки этого заболевания.
Сибирская язва – особо опасная инфекционная болезнь животных и человека, характеризующаяся интоксикацией, развитием серозно-геморрагического воспаления кожи, лимфатических узлов и внутренних органов, протекающая в кожной или септической форме.

Источник возбудителя (Bacillus anthracis) инфекции – больное животное. Экскреты заболевших животных (кал, моча, кровянистые истечения из естественных отверстий) содержат бациллы, которые на воздухе превращаются в споры. Зараженные сибиреязвенными спорами участки почвы и другие объекты внешней среды длительное время являются носителями и факторами передачи возбудителя инфекции.
Заражение человека происходит при уходе за больными животными, в процессе убоя, снятия шкур, разделки туш, кулинарной обработки мяса, уборки и уничтожения трупов, при хранении, транспортировке, первичной переработке и реализации зараженного животного сырья. Возможно заражение человека при контакте с зараженной почвой, а также аспирационными (воздушно-капельный) и трансмиссивным (с участием живого переносчика, зараженного возбудителем инфекционной болезни) путями.

Течение и симптомы. Инкубационный период (отрезок времени от момента попадания микробного агента в организм до проявления симптомов болезни.)1-3 суток. Различают 2 основные формы болезни – септическую (наличие в крови и ткани возбудителей инфекции человека и животных) и кожную (образование карбункулов); по локализации процесса - кишечную, лёгочную и тонзиллярную (ангинозную, характерна для свиней) формы. Сибирская язва протекает молниеносно (сверхостро), остро и подостро, а также хронически и абортивно.
Септическая форма встречается довольно редко. Заболевание начинается с повышением температуры до 39—40 °C. Определяются признаки пневмонии и выпотного плеврита. При развитии инфекционно-токсического шока возникает геморрагический отек легких. В крови находится большое количество сибиреязвенных бактерий. Характерны колики, кровавая рвота, жидкий кровянистый стул. В последующем развивается парез (от греч. páresis — ослабление) кишечника, возможен перитонит. Обнаруживаются симптомы менингоэнцефалита.
Кожная форма отмечается при остром и подостром течении и характеризуется образованием карбункулов. На месте первичного внедрения возбудителя или в других участках тела вначале появляется резко очерченный, твёрдый, болезненный отёк кожи и подкожной клетчатки. Затем отёк приобретает вид диффузной, тестообразной, холодной и безболезненной припухлости, центр которой некротизируется. Далее возникает язва.
Кишечная форма сопровождается высокой температурой и расстройством деятельности желудочно-кишечного тракта (колики, запор, сменяющийся поносом).
Лёгочная форма (пневмония, сопровождающаяся острым отёком лёгких) у животных встречается редко. В отличие от других видов животных, у свиней сибирская язва протекает в виде ангины. Воспаление в области глотки сопровождается опуханием шеи. Глотание и дыхание при этом затрудняются, появляются кашель, сопение. Нередко у свиней наличие болезни обнаруживается лишь при послеубойном осмотре туши.
Что касается людей, то инкубационный период в среднем составляет 2-3 суток. Различают кожную и висцеральную (кишечную, легочную и септическую) формы. При кожной форме в области входных ворот возбудителя возникает сибиреязвенный карбункул, затем лихорадка, общая интоксикация организма; при кишечной - наряду с явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (кровавая рвота, кровавый понос, боли в животе) резко выражены явления общей интоксикации. При легочной форме - лихорадка, признаки поражения дыхательных путей, сердечная слабость. При септической форме - тяжёлое состояние больного с геморрагическими (истечение крови из сосудов при нарушении целостности, проницаемости их стенок) проявлениями. Болезнь чаще заканчивается летально.

Профилактика и меры борьбы. Выявление и ликвидация очагов инфекции проводится по линии ветеринарной службы. Профилактические мероприятия состоят в выявлении, учёте и обеззараживании мест захоронения сибиреязвенных трупов, поголовной ежегодной вакцинации животных в ранее неблагополучных по сибирской язве пунктах. При возникновении данной инфекции больных и подозрительных по заболеванию животных изолируют, проводят вакцинацию всех остальных животных, трупы немедленно сжигают, проводят тщательную уборку и дезинфекцию помещений и территории. На хозяйство накладывают карантин, который снимают через 15 суток после последнего случая падежа или выздоровления животного, окончания реакции на прививки и проведения, заключительных ветеринарно-санитарных мероприятий. По условиям карантина запрещаются ввод и вывод животных, вывоз животного сырья, молока, убой животных на мясо. В качестве лечения применяют гипериммунную противосибиреязвенную сыворотку, гамма-глобулин, антибиотики, местную противовоспалительную терапию.

Лицам, подвергающимся опасности заражения сибирской язвой (работникам предприятий по переработке кожевенного сырья и шерсти, мясокомбинатов, ветеринарным работникам, работникам лабораторий, работающим с возбудителем сибирской язвы), проводят профилактические прививки сибиреязвенной живой сухой вакциной. За лицами, контактировавшими с больными животными, устанавливается медицинское наблюдение в течение 2 недель.

Для исключения заражения необходимо быть очень осторожными при приобретении мяса у частных лиц на импровизированных рынках.

Лечение проводится только в условиях инфекционного отделения. Используются антибиотики, а также специфический иммуноглобулин. Следует отметить, что возбудитель сибирской язвы до сих пор чувствителен к самому обычному пенициллину. Важна активная дезинтоксикация (внутривенные инфузии с добавлением преднизолона). Больных госпитализируют в отдельную палату, в которой ежедневно проводят дезинфекцию. Выписывают после полного выздоровления и заживления язв. У перенесших сибирскую язву развивается стойкий иммунитет, хотя описаны случаи повторного заражения через 10-20 лет после первой инфекции.

, MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;

, MD, Wellington Regional Medical Center, West Palm Beach

Last full review/revision September 2017 by Larry M. Bush, MD, FACP; Maria T. Perez, MD

(В отношении сибирской язвы см. также Готовность к чрезвычайным ситуациям от ЦКЗ (CDC Emergency Preparedness)).

Этиология

Сибирская язва – серьезное инфекционное заболевание домашних животных, встречается у коз, крупного рогатого скота, овец и лошадей. Кроме того, также встречается у диких животных, таких как гиппопотамы, слоны и африканские буйволы. Сибирская язва редко встречается у людей, главным образом, в странах, где в промышленном производстве и сельском хозяйстве не проводится профилактика контактов с зараженными животными и их продуктами (например, шкурами, тушами, шерстью). Распространенность природной инфекции уменьшилась, особенно в развитых странах мира.

Однако потенциальная возможность применения Bacillus anthracis в качестве биологического оружия увеличила страх перед этим болезнетворным микроорганизмом. Споры, переработанные в виде мелкой пудры (для военных целей), могут использоваться в качестве оружия и для биотерроризма; в 2001 г попытки заражения спорами сибирской язвы (споры находились к конвертах писем) были предприняты через почтовую службу США.

Патофизиология

Bacillus anthracis в сухой среде активно формирует споры. Споры устойчивы к различным факторам окружающей среды и могут оставаться жизнеспособными в почве, шерсти и волосяном покрове и шкуре животных в течение многих десятилетий. Споры прорастают и начинают быстро размножаться, когда они попадают в окружающую среду, богатую аминокислотами и глюкозой (например, ткань, кровь).

Человек может заразиться через:

Кожный (наиболее распространенный) контакт

Кожная форма инфекции обычно развивается после контакта с зараженными животными или продуктами животного происхождения загрязненными спорами или, реже, от зараженного героина у потребителей инъекционных наркотиков. Открытые раны или повреждения кожи увеличивают чувствительность, но заражение может произойти и когда кожа не имеет повреждений. Инфекция может передаваться от человека к человеку контактным или контактно-бытовым путем.

Инфекция ЖКТ (включая ротоглоточную) может произойти после приема в пищу неправильно приготовленного мяса, содержащего вегетативные формы организма, обычно повреждение глоточной или кишечной слизистой оболочки облегчает вторжение. Проглоченные споры сибирской язвы могут вызвать повреждения от ротовой полости до слепой кишки. Выброс токсина вызывает геморрагические некротические язвы и брыжеечный лимфаденит, который может привести к кишечному кровоизлиянию, обструкции или перфорации.

Легочная форма инфекции (ингаляционное заражение), вызываемая вдыханием спор, происходит почти всегда по причине профессиональной вредности, связанной с работой с зараженными продуктами животного происхождения, и является часто смертельной.

Кишечная и легочная формы сибирской язвы не передаются от человека к человеку.

После попадания в организм споры прорастают в макрофагах, которые мигрируют к региональным лимфоузлам, где бактерии размножаются. При легочной форме инфекции споры откладываются в альвеолярных пространствах, где они поглощаются макрофагами, которые мигрируют к средостеночным лимфоузлам, обычно вызывая геморрагический медиастенит.

Бактериемия может развиться при любой форме сибирской язвы и практически всегда предшествует смертельным исходам; поражение менингеальных оболочек мозга также распространено.

Факторами вирулентности B. anthracis являются

Возможность быстрой репликации

Преобладающие токсины – токсин, вызывающий отек и токсин летальности. Клеточно-связывающий протеин, называемый защитный антиген (РА), связывается с клетками-мишенями и облегчает поступление в клетку токсина отека и летального токсина. Токсин отека вызывает массивный локальный отек. Летальный токсин вызывает массовое выделение цитокинов из макрофагов и является причиной внезапной смерти, распространенной при инфекции сибирской язвы.

Клинические проявления

У большинства пациентов с сибирской язвой инкубационный период составляет 1–6 дней, но при легочной форме этой инфекции инкубационный период может составлять более ( > ) 6 нед.

Кожная форма сибирской язвы проявляется в форме безболезненной, вызывающей зуд, красно-коричневой папулы спустя 1–10 дней после контакта с патогеном. Папула увеличивается в окружности за счет выраженного отека. Отмечаются везикуляция и отвердевание. Затем следует образование язвы в центре, с серрозно-геморрагическим эксудатом и формированием черного струпа (злокачественная пустула). Наблюдается увеличение местных лимфатических узлов, сопровождающееся недомоганием, миалгией, головной болью, лихорадкой, тошнотой и рвотой. Может потребоваться несколько недель для заживления раны и исчезновения отека.

Сибирская язва ЖКТ варьирует от бессимптомного проявления до смертельного исхода. Распространены лихорадка, тошнота, рвота, боль в животе и диарея с кровью. Может возникнуть асцит. Далее следуют некроз кишечника и с потенциально возможным смертельным исходом из-за токсического сепсиса.

Сибирская язва (ротоглоточная форма) проявляется в виде отечных поражений на миндалинах с некротическими язвами в центре, а также на задней стенке глотки или твердом небе. Отмечается набухание мягкой ткани на шее и увеличение шейных лимфоузлов. Симптомы включают хрипоту, тонзиллит, лихорадку и дисфагию. Возможна обструкция дыхательных путей.

Сибирская язва (аспирационная форма) начинается внезапно как грипп. В течение нескольких дней лихорадка увеличивается, и развивается боль в груди и тяжелое затрудненное дыхание, сопровождаемые цианозом, шоком и комой. Развивается тяжелый геморрагический некротирующий лимфаденит, который распространяется к смежным органам средостения. Наблюдается серозно-геморрагическая транссудация, отек легких и многочисленные кровоизлияния в плевре. Типичной бронхопневмонии нет. Могут развиться геморрагический менингоэнцефалит или сибирская язва ЖКТ.

Диагностика

Цитобактерископия мазков, окрашенных по Граму, и посев на обогащенные питательные среды

Прямой метод люминисцирующих антител (ПМЛА) и полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Данные о наличии профессионального риска и возможного контакта с инфекционным агентом очень важны.

Необходимо произвести окраску по Граму препаратов и бактериологическое исследование клинических образцов, таких как отделяемое с язв на кожных покровах и слизистых, плевральная жидкость, цереброспинальная, асцитическая жидкости, кал. Окрашивание по Граму и культуральный посев слюны при ингаляционной форме сибирской язвы неинформативны, поскольку B. anthracis быстро погибает в окружающей среде. В таких случаях могут помочь ПЦР и иммуногистохимические методы анализа (например, DFA).

Анализ мазка из носа на споры у людей, потенциально подверженных аспирационной форме сибирской язвы, делать не рекомендуется, поскольку прогноз возможности развития инфекции при наличии в мазке спор не известен.

Окрашивание по Граму и культуральный посев слюны при ингаляционной форме сибирской язвы неинформативны, поскольку B. anthracis быстро погибает в окружающей среде.

При наличии признаков поражения легких необходимо провести рентгеновское исследование (или КT). Рентген, как правило, показывает расширение средостения (из-за увеличенных геморрагических лимфатических узлов) и плевральный экссудат. Инфильтрация легких не характерна.

Люмбальная пункция необходима, если у пациентов есть менингеальные признаки или изменение психического состояния.

Ферментный иммуносорбентный анализ (ИФА) позволяет идентифицировать антитела в сыворотке, но подтверждение требует 4-кратного изменения титра антител по образцам от острой фазы до стадии выздоровления.

Прогноз

Смертность при нелеченной сибирской язве меняется в зависимости от типа инфекции:

Аспирационная и менингеальная сибирская язва: 100%

Кожная форма сибирской язвы: 10–20%

Сибирская язва ЖКТ: приблизительно 50%

Ротоглоточная форма сибирской язвы: от 12% до 50%

Лечение

При ранней диагностике и интенсивной поддерживающей терапии, в том числе искусственной вентиляции легких, введении жидкостей и вазопрессоров, смертность может быть снижена до меньших показателей, чем при ранее зарегистрированных эпидемиях (45% в США в 2001 году и 90% - при более ранних эпидемиях). В случае поздней постановки диагноза сибирской язвы и несвоевременного начала получения этиотропной терапии возможен смертельный исход.

Кожная форма сибирской язвы при отсутствии значительных отеков или системных симптомов лечится одним из следующих антибиотиков:

Ципрофлоксацин 500 мг (от 10 до 15 мг/кг детям) перорально каждые 12 часов

Левофлоксацин 500 мг перорально каждые 24 ч

Доксициклин 100 мг (2,5 мг/кг для детей) перорально, каждые 12 часов

По-прежнему может использоваться амоксициллин 500 мг каждые 8 часов, если предполагают, что инфекция была приобретена естественным путем.

При отсутствии значительных отеков, системных симптомов или риска ингаляционного воздействия кожная форма сибирской язвы лечится антибиотиками в течение 7-10 дней. Лечение продлевается до 60 дней, если в анамнезе присутствует сопутствующее аспирационное заражение.

Дети, а также беременные или кормящие женщины, которым, как правило, нельзя давать ципрофлоксацин или доксициклин, должны, тем не менее, получать один из этих препаратов; однако если они нуждаются в пролонгированном лечении и при этом их организм проявляет чувствительность к пенициллину, то они могут быть переведены на амоксициллин в дозировке 500 мг (15-30 мг/кг детям) три раза в день после 14-21 дня. Смертельные исходы наблюдаются редко, но патологические изменения будут прогрессировать вплоть до струпной фазы.

Ингаляционная и другие формы сибирской язвы, включая кожную форму со значительными отеками или системными признаками, требуют терапии 2 или 3 антибиотиками. Антибиотикотерапия должна включать ≥ 1 антибиотика с бактерицидной активностью и ≥1 ингибитора синтеза белка, блокирующего выработку микробных токсинов (например, ципрофлоксацин плюс клиндамицин).

Антибиотики с бактерицидной активностью включают:

Ципрофлоксацин 400 мг (от 10 до 15 мг/кг для детей) внутривенно каждые 12 часов

Левофлоксацин 750 мг внутривенно каждые 24 ч

Моксифлоксацин 400 мг внутривенно каждые 24 ч

Меропенем 2 г внутривенно каждые 8 часов

Имипенем 1 г внутривенно каждые 6 часов

Ванкомицин внутривенно в дозировке, поддерживающей минимальную концентрацию в сыворотке крови от 15 до 20 мкг/мл

Пенициллин G 4 миллиона единиц внутривенно каждые 4 часа (для штаммов, чувствительных к пенициллину)

Ампициллин 3 г внутривенно каждые 4 часа (для штаммов, чувствительных к пенициллину)

Антибиотики, ингибирующие синтез белка, включают:

Линезолид 600 мг внутривенно каждые 12 часов

Клиндамицин 900 мг в/в каждые 8 часов

Доксициклин в начальной дозе 200 мг в/в, затем по 100 мг каждые 12 часов

Хлорамфеникол 1 г внутривенно каждые 6-8 часов

Линезолид следует с осторожностью назначать пациентам с миелосупрессией; он не может использоваться в течение длительного промежутка времени из-за его неврологических побочных эффектов.

Хлорамфеникол хорошо проникает в ЦНС и используется для успешного лечения сибирской язвы (1).

Рифампицин, хотя и не является ингибитором синтеза белка, может быть использован в этом качестве, поскольку он оказывает синергическое действие при использовании вместе с антибиотиками первого выбора.

При подозрении на менингит вместе с другими антибиотиками следует применять меропенем, поскольку он хорошо проникает в ЦНС. Если меропенема нет в наличии, имипенем или циластатин являются равноценной заменой. Первоначальная внутривенная комбинированная терапия должна проводиться в течение ≥ 2 недель или до тех пор, пока пациенты не станут клинически стабильными. Если пациенты подвергались воздействию аэрозолей, содержащих споры, лечение должно быть продолжено до 60 дней для предотвращения рецидива из-за каких-либо непроросших спор, которые могли бы выжить в легких после первоначального проникновения.

После завершения комбинированной внутривенной терапии её необходимо переключить на пероральный прием одного антибиотика.

Для лечения менингита и тяжелого отека средостения могут быть полезны кортикостероиды, но их применение не было должным образом оценено.

Раксибакумаб и обилтоксаксимаб представляют собой моноклональные антитела, которые могут быть использованы для лечения уже имеющейся интоксикации; они также могут сочетаться с антибактериальной терапией. Оба показали эффективность на животных моделях ингаляционной сибирской язвы, особенно при применении в начале заболевания. Также доказана польза внутривенного введения иммуноглобулина сибирской язвы..

Резистентность к лекарственным препаратам теоретически возможна. Несмотря на обычную чувствительность к пенициллину, B. anthracis индуцирует бета-лактамазы, поэтому монотерапия только пенициллином или цефалоспорином в целом не рекомендуется.

Возможно, полирезистентные штаммы сибирской язвы были созданы в качестве биологического оружия, но в клинической практике с ними пока никто не сталкивался.

1. Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, et al: Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerg Infect Dis 20(2), 2014.

Профилактика

Сибиреязвенная вакцина, содержащая безклеточный фильтрат культуры B. anthracis, доступна людям, находящимся в зоне риска (например, солдаты вооруженных сил, ветеринары, технический персонал лаборатории, служащие текстильных фабрик и фабрик, обрабатывающих и импортирующих шерсть коз). Отдельная ветеринарная вакцина также доступна. Для гарантированной защиты от заражения необходима повторная вакцинация. Могут проявляться местные реакции на вакцину.

Существуют данные о том, что кожная форма сибирской язвы не дает приобретенного иммунитета, особенно если применялась ранняя эффективная антибактериальная терапия. Ингаляционная форма сибирской язвы может обеспечить иммунитет выжившим пациентам, но такие данные редки.

Читайте также: