Эрадикационная терапия хеликобактер пилори клинические рекомендации

Т. Лапина, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова

Лечение при инфекции Helicobacter pylori (Hp) можно считать детально разработанным: по комбинации лекарственных средств, их дозам и продолжительности курса оно стандартизировано. В России эта терапия утверждена в соответствующих стандартах медицинской помощи и Формулярной системе. Национальные рекомендации многих европейских стран и отечественные стандарты по диагностике и лечению при Нр основаны на алгоритмах, разработанных под эгидой Европейской группы по изучению этой инфекции. Поскольку первые конференции по выработке данного консенсуса прошли в Маастрихте, рекомендации носят название Маастрихтских (конференции проходили в 1996, 2000 и 2005 гг.).

Схемы эрадикационной терапии строго регламентированы, кажется, что такое лечение не должно вызывать вопросов. Однако выполнение любого стандарта на практике не всегда сопровождается стопроцентной эффективностью. Большинство наиболее острых вопросов касаются выбора схемы лечения после неудачи первой (а иногда второй и третьей) попытки.

Решающее значение имеет, безусловно, терапия первой линии, которая должна быть нацелена на достижение эрадикации Hр у максимального числа больных. В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 1): ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день+кларитромицин – 500 мг 2 раза в день+амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день. Минимальная продолжительность тройной терапии – 7 дней, однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ: 7–17%) [12]. Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть признана приемлемой, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна. Рекомендуется одинаковая терапия первой линии для всех стран, хотя в разных странах могут быть одобрены разные дозы лекарственных средств [17].

Таблица 1. Схемы стандартной тройной терапии при Нр

1-й компонент	2-й компонент	3-й компонент
Ингибитор протонной помпы: лансопразол – 30 мг 2 раза в день или омепразол – 20 мг 2 раза в день или пантопразол – 40 мг 2 раза в день или рабепразол – 20 мг 2 раза в день или эзомепразол – 20 мг 2 раза в день	Кларитромицин – 500 мг 2 раза в день	Амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или Метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день

Четырехкомпонентная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день+висмута субсалицилат/трикалия дицитрат – 120 мг 4 раза в день+метронидазол – 500 мг 3 раза в день+тетрациклин – 500 мг 4 раза в день (табл. 2). В Маастрихтских рекомендациях II за четырехкомпонентной схемой была закреплена позиция терапии второй линии [16]. Одно из новых положений Маастрихтских рекомендаций III – возможность применения такой схемы в определенных клинических ситуациях, как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии) [17].

Таблица 2. Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии при Нр

1-й компонент	2-й компонент	3-й компонент	4-й компонент
Ингибитор протонной помпы: лансопразол – 30 мг 2 раза в день или омепразол – 20 мг 2 раза в день или пантопразол – 40 мг 2 раза в день или рабепразол – 20 мг 2 раза в день или эзомепразол – 20 мг 2 раза в день	Висмута субсалицилат/ субцитрат – 120 мг 4 раза в день	Метронидазол – 500 мг 3 раза в день	Тетрациклин – 500 мг 4 раза в день

Остановимся подробнее на проблеме резистентности Hp к антибиотикам. Согласно международным данным, резистентность Нр к амоксициллину либо равна 0, либо она менее 1%. Имеются крайне редкие сообщения о формировании резистентности из-за мутации pbp-1A-гена. Таким образом, резистентность к амоксициллину – крайне редкое явление, не имеющее клинического значения. Такую же редкость представляет собой резистентность к тетрациклину, которая во многих странах вообще не описана. Она обусловлена мутацией 3 смежных нуклеотидов в гене 16S rRNA (AGA 926–928→TTC). По экспериментальным данным, если мутация возникает лишь в 1 или 2 из этих нуклеотидов, резистентность клинически незначима; лишь тройственная мутация приводит к стабильной резистентности, которая способна оказать влияние на исходы лечения [18].

Принципиальное значение имеет чувствительность Hp к кларитромицину и метронидазолу. Количество резистентных штаммов Hp к кларитромицину, по данным мультицентрового европейского исследования, в среднем составляет 9,9% (95% ДИ: 8,3–11,7). Выявлены существенные различия этого показателя: в странах Северной Европы частота резистентности к кларитромицину низкая (4,2%; 95% ДИ: 0–10,8%); в Центральной и Восточной Европе она выше (9,3%; 95% ДИ: 0–22%) и самая высокая – на юге Европы (18%; 95% ДИ: 2,1–34,8%) (рис. 1) [13]. Риск возникновения резистентности к кларитромицину связан с частотой назначения макролидов в данной группе населения. В связи с тем что в ряде европейских стран в педиатрической практике широко назначали макролиды по поводу, например, респираторных заболеваний, частота резистентности штаммов Hp к кларитромицину у детей весьма высока, что делает проблемой выбор тактики эрадикационной терапии.

Рис. 1. Распространенность штаммов Hp, резистентных к макролидам, в европейских странах (по Glupczynski Y. и соавт., 2000)

Ответственна за резистентность к кларитромицину мутация гена 23S rDNA, которая ведет к нарушению пространственной конфигурации рибосомы. Признано, что она способствует развитию перекрестной резистентности к макролидным антибиотикам; вместе с тем не ясно, все ли макролиды, разными путями проникающие в слизистую оболочку желудка, могут приводить к селекции резистентных штаммов in vivo.

Различны и данные о влиянии резистентности к кларитромицину на исходы эрадикационной терапии. Максимальный из описанных эффектов следующий: 87,8% эрадикации Hp при наличии чувствительных штаммов, 18,3% – при наличии резистентных штаммов [18].

Количество штаммов Hp, резистентных к метронидазолу, в Европе и США колеблется от 20 до 40%. Известно, что в развивающихся странах число метронидазолрезистентных штаммов выше. Наибольшее значение для селекции резистентных штаммов имеет применение метронидазола в популяции. Механизм формирования резистентности к метронидазолу до конца не ясен: подозревают изменения гена rdxA, но точные мутации не известны [18].

Наблюдение (1996–2001) за динамикой резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол), макролидам (кларитромицин) и β-лактамам (амоксициллин) у штаммов Hp, выделенных в Москве, показало, что она отличается от таковой в Европе (рис. 2). Так, во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к метронидазолу уже в 1996 г. превысил среднеевропейский показатель (25,5%) и составил 36,1%. На протяжении 1996–1999 гг. отмечалось увеличение числа первично резистентных штаммов Hp к метронидазолу, а затем оно не выявлялось [2].

Рис. 2. Динамика резистентности (в %) к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину у штаммов Hp, выделенных от взрослых в Москве в 1996–2001 гг. (Кудрявцева Л., 2004)

В отличие от данных, полученных в Европе в 1996 г., где во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к макролидам (кларитромицин) составлял 7,6%, в Москве в то время штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику, выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов Hp, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за 1-й год наблюдения составил 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. В 2000 г. уровень резистентности Hp к кларитромицину несколько снизился: если в 1999 г. он составлял 17,1%, то в 2000 г. – 16,6%. В 2001 г. наметилась явная тенденция к снижению этого показателя (13,8%).

В 1996 г. в Москве было выделено 3 штамма Hp, резистентных к амоксициллину; в дальнейшем такие находки не повторялись, и эти данные можно считать единственными в РФ и уникальными [2].

Последние доступные данные о чувствительности Hp к антибиотикам в Москве относятся к 2005 г. : у взрослых количество резистентных к метронидазолу штаммов составило 54,8%, к кларитромицину – 19,3%; у детей – соответственно 23,8 и 28,5% (Кудрявцева Л., 2006: персональное сообщение).

Таблица 3. Частота антибиотикорезистентности Hp в разных городах России в 2001 г. (Кудрявцева Л. и соавт., 2004)

% резистентных штаммов

Резистентность штаммов Hp	Города
	Москва	Санкт-Петербург	Абакан
К метронидазолу	55,5	40	79,4
К кларитромицину	13,8	13,3	0
К амоксициллину	0	0	0

Терапия первой линии – стандартная тройная – не утратила актуальности для России. От точного соблюдения этого стандарта врачом и пациентом зависит успех эрадикации Нр. Чем выше ее показатель, тем меньше вероятность повторного лечения. Наиболее обоснованным способом повышения эффективности стандартной тройной терапии следует признать увеличение ее продолжительности до 14 дней [7, 11, 12].

Как надо планировать терапию второй линии при неудаче применения первой линии? Следует избегать назначения антибиотиков, которые пациент уже получал. Это – один из основополагающих (но не общепризнанных) постулатов, на которых строится такое планирование [7]. С точки зрения экспертов – авторов Маастрихтских рекомендаций III, наиболее правильным выбором в данной ситуации является квадротерапия с препаратом висмута [17]. К такому же выводу пришли и авторы Американских рекомендаций по диагностике и лечению Hp [7]. При анализе нескольких десятков клинических исследований с применением квадротерапии в качестве терапии второй линии средний показатель эрадикации микроорганизма составил 76% (60–100%) [15]. Данная схема доступна, относительно дешева и эффективна. К ее недостаткам относят большое число таблеток и капсул, которые приходится принимать ежедневно (до 18 штук в сутки), четырехкратный режим дозирования и сравнительно часто развивающиеся нежелательные явления [7].

В некоторых странах препараты висмута недоступны, и в качестве схем второй линии Маастрихтские рекомендации III предлагают варианты тройной терапии: ингибитор протонной помпы и амоксициллин, а в качестве антибактериального агента фигурируют тетрациклин или метронидазол [17]. В России нет систематизированного опыта использования таких схем, хотя имеются данные о весьма низкой эффективности 7-дневной тройной терапии: ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол [1].

Как терапию третьей линии Маастрихтские рекомендации III позиционируют тройную терапию с представителем рифамицинов – рифабутином – и хинолонов – левофлоксацином.

В группе больных с неудавшимся курсом стандартной тройной терапии 12-дневное лечение ингибитором протонной помпы в сочетании с амоксициллином и рифабутином (150 мг) привело к эрадикации Hp в 91% случаев, причем доказанная резистентность к метронидазолу и кларитромицину не сказалась на результате [5]. Привлекательная сторона применения рифабутина – очень малая вероятность формирования резистентности к нему Hp (описана лишь в единичных случаях). Механизм формирования резистентности (перекрестной ко всем рифамицинам) – это точечная мутация rpoB-гена [18]. Маастрихтские рекомендации III настаивают на осторожном назначении этого антибиотика, так как его широкое применение может привести к селекции резистентных штаммов Mycobacteria.

Удобной в применении и достаточно эффективной кажется тройная терапия с левофлоксацином: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (500 мг/сут). В качестве терапии второй линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат [8]. Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. В недавно опубликованном французском исследовании, в котором изучали большое число штаммов Hp, резистентность выявлена у 17,2% из них [6]. В работе итальянских авторов (с гораздо меньшим числом изученных штаммов) резистентность к левофлоксацину установлена в 30,3% случаев; показатель успешной эрадикации чувствительного к данному антибиотику микроорганизма – 75% против 33,3% при наличии резистентности [19].

В последних рекомендациях экспертов и обзорах по данной проблеме очень пристальное внимание уделяется новой схеме эрадикации Hp – последовательной терапии [7, 10, 11, 14]. Курс последовательной терапии занимает 10 дней: на первые 5 дней назначают ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут); затем в течение еще 5 дней – ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сут) и тинидазолом (1000 мг/сут). В итальянском исследовании [21] при последовательной терапии эрадикация Hp (intention-to-treat) составила 91 против 78% в группе сравнения (10-дневная стандартная тройная терапия). В группе пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к кларитромицину, этот показатель достиг 89 против 29%.

Для исключения неудачи в эрадикации Hp стандартную тройную терапию следует назначать в полном объеме по дозам и при возможности – на 14 дней. Выбор схем лечения в случае неудачи терапии первой линии достаточно широк и позволяет учесть индивидуальные особенности пациента.

Язвенная болезнь (ЯБ) двенадцатиперстной кишки (ДПК) – патология, которая широко распространена во всех странах мира и составляет 10–15 % от общего числа заболеваний органов пищеварения (Казымов И.Л., 2008; Рапопорт С.И. и соавт., 2008; Черепанин А.И. и соав., 2008; Гостищев В.К. и соавт., 2008; Шапкин Ю.Г. и соав., 2010; Демина Е.И. и соавт., 2010; Багненко С.Ф., Вербицкий В.Г., 2011; Маев И.В. и соавт., 2011; 2012; Ивашкин В.Т. и соавт., 2012; Schemmer P. et al., 2006; Gisbert J.P. et al., 2006; Cheung F.K. et al., 2009; Czymek R. et al., 2012; Zeitoun J.D. et.al., 2012; Holster I.L. et al., 2012; Czymek R. et al., 2012).

В регионах России частота случаев ЯБ ДПК варьируется от 1,5 до 21 % (Тихомирова и соавт., 2011; Маев И.В. и соавт., 2011; Байоква Э.Р. и соавт., 2012; Верткин А.Л. и соавт., 2012; Машкин А.М. и соавт., 2012). На диспансерном учете в связи с этим заболеванием находится около 3 млн больных (Гостищев В.К. и соавт., 2008; Садыков Ф.А. и соавт., 2011; Платонов С.С. и соавт., 2012), среди которых ежегодно, в том числе и вследствие неадекватного и несвоевременного лечения, умирают почти 6 тыс. человек (Чернооков А.И. и соавт., 2010).

Мультифакторность в развитии ЯБ очевидна. Особое значение в генезе язвы ДПК придается Helicobacter pylori, что в 1983 г. доказали J. Warren и B. Marshall (Warren J.R., Marshall B.J., 1983). Схемы эрадикационной терапии больных хронической язвой ДПК на протяжении нескольких десятилетий совершенствовались, что способствовало повышению качества лечения пациентов при данном заболевании. Вместе с тем необходимость изучения эффективности проводимого эрадикационного лечения продолжает иметь важное научно-практическое значение.

Цель исследования ‒ оценить эффективность антихеликобактерной терапии при лечении больных ЯБ ДПК с учетом основных этапов внедрения и совершенствования рекомендаций по эрадикации Helicobacter pylori, сформированных в виде Маастрихтских соглашений 1996, 2000, 2005 и 2010 гг.

Материалы и методы исследования

В работе проанализированы данные о 234 больных язвенной болезнью ДПК, при обследовании которых констатирована ассоциация заболевания с Helicobacter pylori. Пациенты распределены в 4 клинических группы в зависимости от сроков проводимого лечения, регламентируемого международными рекомендациями, принятыми специалистами в Маастрихте. Первую группу составили 44 человека, больных ЯБ ДПК, у которых эрадикация Helicobacter pylori осуществлялась в период с 1997 по 2000 гг. согласно рекомендациям консенсуса Маастрихт-I. Во вторую группу пациентов включены 48 человек, лечение которым проводилось в период с 2002 по 2004 гг., т.е. по условиям рекомендаций Маастрихт-II. Результаты лечения третьей группы больных (56 чел.) анализировались в период внедрения консенсуса 2005 г. (2007–2010 гг.), и в четвертую группу клинических наблюдений вошли 86 пациентов, эрадикационное лечение которым проводилось после принятия последнего (на сегодняшний день) международного соглашения Маастрихт-IV (2011–2013 гг).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты лечения больных согласно рекомендациям Маастрихт-I

Эффективность лечения пациентов согласно рекомендациям консенсуса Маастрихт-I была оценена нами по результатам проведения эрадикационной терапии у 44 больных ЯБ ДПК (32 мужчины и 12 женщин), у которых эрадикация Helicobacter pylori осуществлялась в период с 1997 по 2000 гг. Все пациенты проходили лечение в клинике факультетской хирургии Военно-медицинской академии. Средний возраст пациентов соответствовал 41,4 ± 9,1 годам. Длительность заболевания в среднем составила 8,7 лет. Только в двух наблюдениях язва ДПК ранее не была диагностирована. Все пациенты были госпитализированы в хирургический стационар в связи с обострением язвы ДПК, сопровождавшимся острым или хроническим осложнением заболевания. Язвенное кровотечение констатировано у 21 пациента, пенетрация язвенного дефекта верифицирована в 9 наблюдениях, перфорация – в 8 случаях, стеноз пилоро-дуоденальной зоны разной степени (в сочетании с другими осложнениями или без таковых) отмечен у 38 больных. В одном наблюдении язвенное кровотечение сочеталось с перфорацией и стенозом пилоро-дуоденальной зоны. Всем пациентам независимо от вида проводимого лечения (хирургического или терапевтического) проводилась антихеликобактерная терапия в течение 7 дней по одной из трех схем первой линии, регламентированной Европейским соглашением 1996 г.: ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день; метронидазол по 250 мг 4 раза в день + кларитромицин по 250 мг 2 раза в день либо амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин по 500 мг 2 раза в день, либо амоксициллин 500 мг 2 раза в день + метронидазол по 250 мг 4 раза в день.

По результатам контрольного исследования (метод быстрого уреазного теста) эффективность эрадикационного лечения составила 91 %. При негативных результатах пациентам проводилась квадротерапия второй линии.

Результаты лечения больных согласно рекомендациям Маастрихт-II

Эффективность использования схем антихеликобактерной терапии второго Маастрихтского соглашения (2000 г.) в отношении лечения больных язвой ДПК, ассоциированной с Helicobacter pylori, изучены у пациентов с ЯБ, осложненной кровотечением, госпитализированных в Ленинградскую областную клиническую больницу в период с 2002 по 2004 гг. Всего анализировались данные о 48 чел. (34 мужчин и 14 женщин). Средний возраст пациентов составил 36 ± 4,4 лет. После самопроизвольного или эндоскопического достижения гемостаза при верификации Helicobacter pylori больным назначалось противоязвенное лечение, включая эрадикационную терапию, в состав которой входил блокатор протонной помпы, кларитромицин 500 мг и амоксициллин 1000 мг дважды в день в течение 7–14 дней. Четырем больным в связи с рецидивом язвенного кровотечения было выполнено хирургическое вмешательство в объеме резекции 2/3 желудка или прошивания язвы, дополненной ваготомией с пилоропрастикой. После лечения всем пациентам проводилось контрольное исследование по диагностике хеликобактериоза. Эффективность эрадикации составила 87 %.

Результаты лечения больных согласно рекомендациям Маастрихт-III

В период действия рекомендаций третьего пересмотра (2006–2009 гг.) мы проанализировали сведения о результативности эрадикационной терапии у 56 больных (43 мужчины и 13 женщин) язвенной болезнью ДПК в возрасте от 21 до 68 лет, проходивших лечение в Выборгской городской больнице Ленинградской области. Средняя длительность заболевания составила 18,4 ± 2,8 года. У 9 больных ранее было проведено хирургическое лечение в связи с развитием острого осложнения заболевания кровотечением: в 2-х случаях выполнялось прошивание кровоточащей язвы ДПК, у 6 больных прошивание язвы дополнялось ваготомией с пилоропластикой и у 1 пациента выполнена резекция желудка. В 8 случаях в анамнезе имело место язвенное кровотечение, остановка которого осуществлялась медикаментозно либо с помощью эндоскопических технологий без последующего проведения хирургического вмешательства. Все пациенты получали антихеликобактерное лечение по схеме: блокатор протонной помпы, кларитромицин 500 мг и амоксициллин 1000 мг дважды в день в течение 10–14 дней. По истечению не менее 14 дней после окончания лечения проводилось повторное исследование на наличие Helicobacter pylori. В результате констатирована 89 % эффективность проводимой терапии.

Результаты лечения больных согласно рекомендациям Маастрихт-IV

Всем больным сразу после верификации диагноза и констатации Helicobacter pylori назначалось антихеликобактерное лечение. У 47 больных эрадикационная терапия проводилась в объеме: кларитромицина по 500 мг 2 раза в день, амоксициллина по 1000 мг 2 раза в день и ингибитора протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день. В 26 случаях использовалась четырехкомпонентная схема на основе препаратов коллоидного субцитрата висмута. В 13 случаях применялась последовательная схема противохеликобактерной терапии. У всех пациентов проведенное лечение соответствовало требованиям отечественных и Маастрихтских рекомендаций 2010 года. Длительность проводимой терапии составляла от 7 до 14 дней. Контроль ее результатов осуществлялся не ранее, чем через 2 недели после его окончания путем использования быстрого уреазного теста во время проведения контрольной фиброгастродуоденоскопии, дыхательного теста или ПЦР-диагностики Helicobacter pylori в кале.

Таким образом, в предлагаемых материалах представлена лишь выборочная информация о необходимости усовершенствования вариантов эрадикационной терапии, что предлагается как отечественными, так и зарубежными исследователями. Эти мнения не подлежат обязательному исполнению. Целесообразность внедрения предложений еще предстоит изучить на больших рандомизированных выборках пациентов.

Рецензенты:

Ю.Л. Федорченко, М.В. Мартынюк

Кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии, Дальневосточный государственный медицинский университет Минздрава РФ, Хабаровск, Россия

Цель исследования. Изучение эффективности различных схем антихеликобактерной терапии больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями (ХГДЗ) в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Материал и методы. В открытое сравнительное рандомизированное исследование были включены 138 больных ХГДЗ и СД2. Пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от вида схемы эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Результаты. Наименьшую эффективность показала классическая 10-дневная тройная терапия (ТТ) – 68,7%. Оптимизация схемы ТТ с заменой омепразола на рабепразол и с удлинением лечения до 14 дней позволила достичь 80,6%-ной эрадикации возбудителя. Добавление препаратов висмута и пробиотика к оптимизированной схеме ТТ повысило ее эффективность до 94,1%. Дополнительное назначение метронидазола и пробиотика в составе оптимизированной ТТ (усиленная сочетанная терапия) позволило достичь наилучшего результата эрадикации – 97,2%. Схемы лечения хеликобактерной инфекции, к которым были добавлены препарат висмута и/или пробиотик, оказались безопасными с позиций развития нежелательных явлений. Заключение. Для пациентов с сочетанием ХГДЗ и СД2, инфицированных H. pylori, наиболее эффективными схемами эрадикационной терапии являются усиленная оптимизированная тройная терапия (рабепразол 20 мг

2 раза в сутки, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г в сутки) и усиленная сочетанная терапия (рабепразол 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г в сутки, метронидазол 1500 мг/сут, S. boulardii 500 мг 2 раза в сутки). Эти схемы оказались наиболее эффективными с позиций достижения клинической и эндоскопической ремиссии, а также самыми безопасными с точки зрения нежелательных явлений, возникающих в процессе эрадикации H. pylori по сравнению с классическими схемами.

Внастоящее время инфекционный фактор считается одним из основных в ряду многочисленных причин, приводящих к развитию хронических воспалительных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта [1]. Этим инфекционным факторам, безусловно, служит бактерия Helicobacter pylori. Результаты эпидемиологических исследований в Российской Федерации свидетельствуют о высокой частоте инфицирования хеликобактериозом. В различных регионах России инфекция Н. pylori обнаруживается у 65–92% взрослого населения [2].

И пока в отличие от ряда западных популяций тренд к снижению распространенности Н. pylori в нашей стране не прослеживается. Клиническая значимость инфекции Н. pylori определяется ее ведущей ролью в формировании язвенной болезни, хронического гастрита, MALT-лимфомы и рака желудка [3].

К настоящему времени опубликован ряд работ, в которых отмечается, что больные сахарным диабетом 2 типа (СД2) относятся к группе риска по инфицированию Н. pylori. Это связывают с нарушением моторно-эвакуаторной и секреторной функций гастродуоденальной зоны, неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена, ослаблением иммунитета [4, 5]. Стоит отметить, что исследования степени инфицирования Н. pylori больных СД2 в отечественной и зарубежной литературе встречаются исключительно редко. В некоторых из них доказана высокая встречаемость данной инфекции среди этих пациентов, особенно страдающих хроническими гастродуоденальными заболеваниями (ХГДЗ): от 70 до 90% [6]. По данным немногочисленных исследований, частота патологических изменений желудочно-кишечного тракта у больных СД2 выше, чем в общей популяции. До 75% пациентов с СД2 при обследовании сообщали о наличии клинически значимых гастроинтестинальных симптомов [7, 8].

Основным постулатом лечения патологии, ассоциированной с инфекцией Н. pylori, служит принцип эрадикации возбудителя. В соответствии с международным консенсусом Маастрихт-V (2015), Киотским консенсусом (2015), рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по диагностике и лечению инфекции Н. pylori у взрослых (2012) регламентированы стандарты антихеликобактерной терапии (АХБТ) [3, 9]. Однако, как свидетельствуют многочисленные отечественные и зарубежные исследования, за последнее десятилетие эффективность классических схем первой и второй линий эрадикации упала [10]. Это связано с рядом проблем, главные из которых рост резистентности Н. pylori к метронидазолу и кларитромицину, побочные эффекты ингибиторов протонной помпы и антибакте-риальных препаратов [11].

Для больных СД2 с ХГДЗ вопрос об эрадикации Н. pylori не менее актуален. Работ, посвященных изучению эффективности АХБТ для больных СД2, немного, их результаты противоречивы. В некоторых исследованиях различий в эффективности эрадикационной терапии у больных СД2 и без СД2 не было обнаружено [12]. В других работах авторы отмечали, что у больных СД2 в сочетании с хроническим гастритом или язвенной болезнью степень эрадикации H. pylori при применении классической тройной 7- или 10-дневной терапии (ТТ) составила лишь 50–60% [6, 13].

Подобная неоднозначность данных об эффективности АХБТ для больных с сочетанием ХГДЗ и СД2, небольшое число исследований и послужили предпосылкой к дальнейшему изучению данной проблемы с позиции доказательной медицины.

Целью настоящего исследования стало изучение эффективности и безопасности различных современных схем АХБТ для больных ХГДЗ и СД2.

Материал и методы

ХГДЗ были диагностированы согласно имеющимся стандартам обследования с привлечением специальных методов: эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), взятие биопсии слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки с гистологическим исследованием. Инфицированность H. pylori определяли уреазным тестом и бактериоскопическим методом (в биоптатах, минимум из двух мест – тела и антрума желудка) и методом иммуноферментного анализа (ИФА) с моноклональными антителами для выявления антигенов возбудителя в кале. Причем последний метод был обязателен для контроля за эрадикацией и использовался через месяц после окончания лечения.

Исходя из задач нашего исследования, были отобраны пациенты со следующими ХГДЗ: хронический неэрозивный гастрит/гастродуоденит (ХНЭГД), хронический эрозивный гастрит/гастродуоденит (ХЭГД), язвенная болезнь. Данные заболевания были в фазе обострения.

Из обследования были исключены лица, страдавшие тяжелыми декомпенсированными заболеваниями сердца, легких, печени, поджелудочной железы, кишечника, почек, декомпенсированные по СД2, с тяжелыми осложнениями СД, принимавшие в последние 6 месяцев антибиотики по любой причине, пациенты, которым ранее проводилась неэффективная АХБТ.

Все пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от схемы АХБТ: в 1-ю вошли больные, получавшие классическую 10-дневную ТТ (омепразол 40 мг/сут, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г/сут); 2-ю группу составили пациенты, принимавшие оптимизи-рованную ТТ (ОТТ). Данная оптимизация мотивирована рекомендациями Маастрихт-V и Экспертного совета РГА (2017) [2, 9]. В схему ОТТ включены рабепразол 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г в сутки. Продолжительность лечения – 14 дней. В 3-ю группу вошли больные, которым назначалась усиленная схема ОТТ (УОТТ). Она предполагала добавление на весь срок АХБТ висмута трикалия дицитрата по 240 мг 2 раза в сутки и пробиотического препарата из бактерий Saccharomyces boulardii – 500 мг 2 раза в сутки. В 4-ю группу вошли пациенты, которым в качестве первой линии лечения назначалась квадротерапия без препарата висмута или сочетанная терапия, также рекомендованная Маастрихтом-V и РГА. По примеру схемы УОТТ мы усилили сочетанную терапию (УСТ) пробиотиком из бактерий S. boulardii, в ее состав входили рабепразол 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г/сут, метронидазол 1500 мг/сут, S. boulardii 500 мг 2 раза в сутки. Длительность лечения – 14 дней.

Помимо схем АХБТ наши пациенты получали антациды и спазмолитики, а после курса эрадикации еще в течение месяца им назначали ингибитор протонной помпы, который входил в схему эрадикационной терапии.

Для корректного сравнения результатов лечения больных ХГДЗ и СД нами проведена рандомизация всех четырех групп обследованных. Учитывались социально-демографические, клинические и другие параметры. В табл. 1 представлена сравнительная характеристика различных групп наблюдения.

Как следует из табл. 1, пациенты четырех групп наблюдения не различались по таким показателям, как средний возраст, распределение по полу, ИМТ, частота ХГДЗ, средний стаж этих заболеваний, частота сопутствующей гастроэнтерологической патологии, стаж СД2, особенности течения СД2. Таким образом, данные группы были рандомизированы в соответствии с задачами исследования, и основным различием между ними было лечение разными схемами АХБТ.

В задачи работы входило определение клинико-эндоскопической и лабораторной эффективности эрадикационных схем. Для оценки клинической эффективности использовали методику оценки гастроэнтерологических жалоб по системе GSRS (Gastrointestinal Simptom Rating Scale), разработанную I. Wiklund [14]. Русскоязычная версия опросника GSRS была создана исследователями Межнационального центра исследования качества жизни (Санкт-Петербург) [15]. Суть методики заключалась в опросе больных по 5 шкалам: DS – диарейный синдром, IS – диспептический синдром, CS – констипационный синдром, AP – синдром абдоминальных болей, RS – рефлюксный синдром. За каждый синдром можно получить от 14 до 28 баллов в зависимости от частоты симптомов. Для общей оценки жалоб баллы разных шкал суммировались. Эндоскопическая эффективность определялась исчезновением эндоскопических и гистологических признаков обострения заболевания по данным ЭГДС через месяц от окончания лечения. Лабораторной эффективностью эрадикационных схем считались отрицательные результаты ИФА на антигены Н. pylori в кале через месяц после окончания лечения.